Dostęp Otwarty

Praktyka kliniczna

Skórne reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leków hamujących działanie TNF-α

Dr hab. med. Anna Lis-Święty

Katedra i Klinika Dermatologii Śląski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: Dr hab. med. Anna Lis-Święty, Katedra i Klinika Dermatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Francuska 20/24, 40-027 Katowice

BRAKUJĄCA RYCINA Fig. 1 

Leki biologiczne stanowią coraz częściej stosowaną grupę leków w chorobach o podłożu immunologicznym, przede wszystkim w reumatologii, gastroenterologii i dermatologii. W schorzeniach takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna czy łuszczyca, celem terapii biologicznej jest regulowanie i modyfikowanie procesu zapalnego. Działanie takie mają inhibitory TNF-α, jedne z pierwszych i najczęściej zalecanych leków biologicznych: infliksymab, etanercept, adalimumab. Preparaty te zostały wprowadzone do lecznictwa kilkanaście lat temu i dane na temat bezpieczeństwa ich stosowania są najobszerniejsze. Wśród objawów niepożądanych do częściej spotykanych należą reakcje skórne. Występują one u ponad 20 proc. pacjentów leczonych anty-TNF-α. W ok. 50 proc. tych przypadków przerywa się leczenie biologiczne.

W pracy dokonano przeglądu literatury na temat skórnych reakcji niepożądanych po lekach hamujących działanie czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). Przedstawiono powikłania skórne obejmujące: reakcje w miejscu iniekcji, reakcje po wlewach dożylnych, osutki grudkowo-krostkowe (włączając łuszczycę), reakcje ziarniniakowe, choroby autoimmunologiczne skóry, zapalenie naczyń, infekcje skórne i nowotwory złośliwe skóry.

Reakcje w miejscu iniekcji

Stanowią najczęstsze działania niepożądane po stosowaniu leków biologicznych. Rumień i obrzęk w miejscu podania etanerceptu obserwuje się u 20-39 proc. pacjentów.[1] Dodatkowo w miejscach uprzednich iniekcji często stwierdzanym objawem są recall reactions.[1] Reakcje te charakteryzuje tendencja do wygasania objawów w czasie. Po podaniu adalimumabu częstość reakcji miejscowych ocenia się na 6,6-15,3 proc.[2] Rumień, świąd, ból, obrzęk pojawiają się po 1-24 godz. od iniekcji i utrzymują się 3-5 dni. Objawy zwykle stwierdza się w pierwszym i drugim miesiącu leczenia, mają łagodne nasilenie. Rzadko towarzyszy im utrata odpowiedzi na leczenie i wskazania do przerwania terapii.[3]

Reakcje po wlewach dożylnych i ogólnoustrojowe reakcje natychmiastowe

Do 2 godzin od podania infliksymabu u ok. 20 proc. chorych stwierdza się łagodnie lub średnio nasilone rekcje niepożądane, które rzadko wymagają wycofania się z dalszej terapii.[4] Najczęstsze objawy to:

  • pokrzywka,
  • świąd,
  • osutka,
  • ból głowy,
  • zaczerwienienie twarzy,
  • gorączka,
  • dreszcze,
  • nudności,
  • tachykardia,
  • duszność.


Ciężkie reakcje anafilaktyczne obserwuje się u 3,9-6,9 proc. chorych.[5] U części pacjentów z reakcjami o podłożu immunologicznym (obrzęk Quinckego, skurcz oskrzeli) możliwe jest odczulanie.[6] Wydaje się jednak, że w wielu przypadkach reakcje natychmiastowe nie są związane z mechanizmami IgE-zależnymi.[7]

Osutki grudkowo-krostkowe

Do tej grupy skórnych reakcji niepożądanych związanych z terapią antagonistami TNF-α zalicza się łuszczycę, zmiany łuszczycopodobne, wypryskowe i liszajopodobne.

BRAKUJĄCA RYCINA Fig. 2 

Łuszczyca plackowata i łuszczycowe zapalenia stawów są z powodzeniem leczone inhibitorami TNF-α. W literaturze opisano jednak ponad 200 przypadków paradoksalnego wystąpienia lub zaostrzenia łuszczycowych zmian skórnych po stosowaniu tej grupy leków (ryc. 1a, 1b). Obecnie częstość ujawnienia się lub zaostrzenia łuszczycy po inhibitorach TNF-α szacuje się na ok. 1,5-5 proc. przypadków leczenia tą grupą leków.[8] W ponad 70 proc. przypadków powikłanie to obserwuje się u pacjentów reumatologicznych, w tym rzadko u chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów.[9] Ok. 20 proc. stanowią pacjenci z chorobami zapalnymi jelit, głównie dorośli, rzadko dzieci.[10,11] Łuszczycę sprowokowaną przez inhibitory TNF-α częściej obserwuje się u kobiet (65 proc. przypadków).[12] Schorzenie ujawnia się w różnym wieku, średni wiek pacjentów w jednym z badań wynosił 44,9 lat.[12] Dominuje łuszczyca krostkowa, zwykle dłoni i stóp, która stanowi 53 proc. wszystkich przypadków. Rzadziej występuje łuszczyca plackowata (20 proc.), łuszczyca drobnogrudkowa (12 proc.) lub więcej niż jeden typ łuszczycy (15 proc.).[12] Większość pacjentów z łuszczycą wywołaną przez antagonistów TNF-α, których opisano w literaturze, była leczona infliksymabem (59 proc.), w dalszej kolejności jako przyczynę podawano terapię adalimumabem (22 proc.) i etanerceptem (19 proc.).[12-14] Indywidualna analiza obejmująca występowanie tego powikłania wśród pacjentów leczonych poszczególnymi lekami wskazuje jednak, że łuszczycę najczęściej prowokowało leczenie adalimumabem, najrzadziej zaś terapia infliksymabem.[15] Odnotowano różny okres ujawnienia się objawów, średnio ok. 9,5 miesiąca od rozpoczęcia terapii.[12] U 85 proc. chorych nie stwierdzono w wywiadzie wcześniej rozpoznanej łuszczycy, była to pierwsza manifestacja kliniczna tego schorzenia.[16] Czynniki predysponujące do ujawnienia się łuszczycy po terapii inhibitorami anty-TNF-α pozostają nieznane, prawdopodobnie odgrywa rolę podłoże genetyczne. Uważa się, że patogeneza może być m.in. związana ze zwiększoną i niekontrolowaną produkcją interferonu-α przez plazmocytoidalne komórki dendrytyczne.[17]

Postępowanie diagnostyczne powinno obejmować poza badaniem klinicznym (ocena przez dermatologa) także potwierdzenie rozpoznania za pomocą badania histopatologicznego. Należy zawsze wykluczyć współistniejące infekcje bakteryjne i wirusowe jako dodatkowe czynniki prowokujące. Podczas terapii często obserwuje się dobrą reakcję na konwencjonalne leczenie bez konieczności wycofania się z terapii biologicznej.[18] Doniesienia literaturowe potwierdzają, że 66 proc. chorych może kontynuować leczenie anty-TNF-α.[18] U prawie 25 proc. pacjentów obserwowano całkowite ustąpienie zmian mimo kontynuacji terapii anty-TNF-α, a u chorych z zapalnymi chorobami jelit nawet w 34 proc. przypadków.[19] Przerwanie leczenia jest natomiast konieczne w przypadkach:

  • łuszczycy o ciężkim przebiegu,
  • erytrodermii,
  • zmian skórnych istotnie wpływających na jakość życia,
  • braku akceptacji powikłania ze strony pacjenta.


Odstawienie terapii biologicznej zwykle skutkuje ustąpieniem zmian łuszczycowych.[20] Tylko u ok. 4 proc. pacjentów nie uzyskano pełnej remisji łuszczycy po wycofaniu się z terapii biologicznej.[20] Zdaniem praktyków po ustąpieniu zmian skórnych można rozważać ponowne wdrożenie terapii biologicznej.[21]

Zmiany łuszczycopodobne to najczęściej osutki krostkowe, które zwykle ograniczają się do dłoni i stop, okolic zgięciowych, przyjmując formę ALEP (ang. acute localized exanthematous pustulosis).[22] W lokalizacji dotyczącej zgięć stawowych badanie histopatologiczne wykazało, że krosty naskórkowe były utworzone z eozynofilów.[22] Opisy przypadków obejmują również uogólnione wysiewy wykwitów krostkowych typu AGEP (ang. acute generalized exanthematous pustulosis).[22]

BRAKUJĄCA RYCINA Fig. 3 

Zmiany wypryskowe stanowią ok. 45 proc. reakcji skórnych po inhibitorach TNF-α (ryc. 2).[23,24] Szacuje się, że osutki te występują u ok. 20 proc. pacjentów z chorobami zapalnymi jelit.[23,25] Częstość ujawniania się po poszczególnych lekach wydaje się podobna: ok. 4,5-10,1 proc. tego typu powikłań obserwowano po adalimumabie, ok. 8 proc. po infliksymabie.[23-25] Pojedyncze przypadki z piśmiennictwa wskazują także na możliwość ujawnienia się lub zaostrzenia atopowego zapalenia skóry po lekach hamujących działanie TNF-α.[26]

Liszaj płaski i osutki liszajowate u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α to zmiany dotyczące skóry lub błon śluzowych jamy ustnej.[27] Zmiany skórne mogą mieć charakter plamisto-grudkowy lub łuszczycopodobny, jednakże z obrazem histopatologicznym typu liszaja płaskiego.[28] Na uwagę zasługuje także kilka przypadków liszaja płaskiego przymieszkowego, które obserwowano po stosowaniu infliksymabu i etanerceptu.[28]