Czynnik wzrostu fibroblastów typu 21

Czynnik wzrostu fibroblastów typu 21 (FGF-21) jest białkiem wydzielniczym wytwarzanym przez wątrobę i tkankę tłuszczową. Wykazano, że FGF-21 zwiększa insulinowrażliwość, zmniejsza stężenie glukozy w osoczu, a także wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy w przedklinicznych modelach cukrzycy i otyłości. FGF-21 łączy receptory FGF ze szlakiem białka Ras/kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAP) i stymuluje wychwyt glukozy przez adipocyty.104 W niedawnym badaniu przeprowadzonym w celu ustalenia odpowiedniej dawki leku 46 otyłych chorych na cukrzycę typu 2 otrzymywało przez 28 dni analog FGF-21, LY 2405319. Stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i stężenia insuliny, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i triglicerydów o 10-20%, istotne zwiększenie stężenia cholesterolu HDL,105,106 a także wzrost osoczowego stężenia adiponektyny, która jest adipocytokiną uwrażliwiającą na działanie insuliny. Masa ciała zmniejszyła się o 1,5-1,7 kg, chociaż ten spadek nie był istotny. Chociaż dokładne mechanizmy, za których pośrednictwem FGF-21 wywiera korzystny wpływ na metabolizm glukozy i lipidów w cukrzycy typu 2, muszą dopiero zostać ustalone, wydaje się, że lek ten charakteryzuje się nowym mechanizmem działania i może okazać się skuteczny jako lek hipoglikemizujący i hipolipemizujący.

Inhibitory dehydrogenazy 11-β-hydroksysteroidów typu 1

Dehydrogenaza 11-β-hydroksysteroidów typu 1 (11-β-HSD-1) nasila przekształcenie kortyzonu (który jest nieaktywny) w kortyzol (aktywny) w wątrobie i tkance tłuszczowej bez zaburzenia osi przysadkowo-nadnerczowej (z udziałem ACTH). U genetycznie otyłych myszy z hiperglikemią inhibitory 11-β-HSD-1 wywierają korzystny wpływ na insulinowrażliwość, hiperglikemię oraz profil lipidowy osocza. W ciągu ostatniej dekady opracowano, zsyntetyzowano i zbadano w próbach klinicznych wiele inhibitorów 11-β-HSD-1.107,108 Efekt hipoglikemizujący tej klasy leków przeciwcukrzycowych jest niewielki. W 28-dniowej próbie klinicznej fazy IIb, w której oceniono INCB 13739, stwierdzono trend w kierunku zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu na czczo (o 19,5 mg/dl), a także tendencję do wzrostu zużycia glukozy zależnego od insuliny oraz zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie (w ocenie za pomocą normoglikemicznej klamry insulinowej).109 W innym badaniu nie zaobserwowano jednak poprawy insulinowrażliwości u chorych na cukrzycę typu 2 leczoną dietą, u których zastosowano karbenoksolon.110 W próbie klinicznej III fazy u 80 chorych na cukrzycę typu 2 i z zespołem metabolicznym MK-0916 spowodował niewielkie zmniejszenie stężenia HbA1C (p <0,05) bez istotnego spadku stężenia glukozy w osoczu na czczo lub po 2-godzinnym OGTT.111 W badaniach nad dwoma nowymi inhibitorami 11-β-HSD-1, RO151 i RO838, stwierdzono tendencję do zmniejszenia stężenia HbA1C bez zmian parametrów lipidowych.112

Inhibitory acylotransferazy diglicerydów

Istnieją dwa izoenzymy acylotransferazy diglicerydów, czyli transferazy diacyloglicerolacylu (DGAT). DGAT-1 katalizuje syntezę triglicerydów z diacyloglicerolu (DAG) i acylo-CoA, będącą ostatecznym etapem syntezy triglicerydów. Poprzez hamowanie DGAT-1 w przewodzie pokarmowym można zmniejszyć hiperlipidemię poposiłkową i w badaniach przedklinicznych wykazano, że wiąże się to z uwrażliwieniem na działanie insuliny, zmniejszeniem zawartości triglicerydów w wątrobie oraz redukcją masy ciała.113 W tygodniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u 62 otyłych mężczyzn AZD 7687 wywoływał zależne od dawki zmniejszenie poposiłkowych wahań stężenia triglicerydów w osoczu, co wskazuje na hamowanie aktywności DGAT-1 w jelicie.114 Podczas przyjmowania dawek, które zmniejszyły wahania stężenia triglicerydów o ≥250%, obserwowano jednak nasilone objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Obawy budzi również obserwacja, iż hamowanie aktywności DGAT-1 powoduje zwiększenie stężenia DAG i ceramidów w mięśniach, a wykazano, że te dwie pochodne kwasów tłuszczowych wywołują insulinooporność.115 Co więcej, nadmierna ekspresja DGAT w mięśniach szkieletowych zmniejszała stężenie lipotoksycznych pochodnych kwasów tłuszczowych, hamowała syntezę triglicerydów, zwiększała utlenianie kwasów tłuszczowych oraz wywierała korzystny wpływ na zależne od insuliny zużycie glukozy w mięśniach.115

Leki przeciwzapalne

W cukrzycy typu 2 tkanka tłuszczowa jest w stanie przewlekłego zapalenia,116 a zasadniczą rolę w tym procesie zapalnym odgrywa hipoksja w tej tkance.117 Oprócz hipoksji w tkance tłuszczowej do przewlekłego zapalenia w otyłości przyczyniają się również metabolity wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy, w tym DAG, ceramidy oraz wolne rodniki tlenowe, które bezpośrednio aktywują kinazy sygnałowe (kinaza białkowa C, kinaza domeny N-końcowej białka c-Jun [JNK] i kinaza receptora insuliny), pobudzają receptory błonowe (TLR4, CD36) odgrywające rolę w zapaleniu, a także indukują stres w retikulum endoplazmatycznym.118,119 Hamowanie tych szlaków zapalnych jest więc postulowaną strategią poprawy insulinowrażliwości, zmniejszania stężenia glukozy w osoczu oraz prewencji lub spowalniania rozwoju miażdżycy u chorych na cukrzycę typu 2. Spośród różnych leków przeciwzapalnych najlepiej zbadane zostały salicylany w dużych dawkach.

Szlak inhibitora podjednostki β kinazy czynnika jądrowego κB (IKKβ) i czynnika jądrowego κB (NF-κB) jest silnym szlakiem zapalenia aktywowanym przez wolne kwasy tłuszczowe, metabolity lipotoksyczne, wolne rodniki tlenowe oraz stres w retikulum endoplazmatycznym. IKKβ wywołuje aktywację NF-κB poprzez fosforylację inhibitora κβα (Iκβα), co prowadzi do odłączenia tego ostatniego od NF-κB w cytozolu. NF-κB jest czynnikiem transkrypcyjnym, który następnie przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie aktywuje geny kontrolujące syntezę czynnika martwicy nowotworów typu α oraz innych kinaz serynowych, które hamują przekazywanie sygnału insuliny i wywołują insulinooporność.119-121 Salicylany w dużych dawkach hamują aktywność IKKβ,122 zmniejszają insulinooporność w mięśniach i ograniczają wytwarzanie glukozy w wątrobie w modelach cukrzycy u gryzoni.123,124

W dużej randomizowanej próbie klinicznej sponsorowanej przez National Institutes of Health (NIH), w której uczestniczyło 286 chorych na cukrzycę typu 2, salsalan (w dawce 3,5-4 g dziennie) spowodował zmniejszenie stężenia HbA1C o 0,33 (p <0,01 w porównaniu z początkiem obserwacji oraz placebo).125 Mimo że te wyniki są obiecujące, zmniejszenie stężenia HbA1C było niewystarczające, aby uzasadniać kontynuację badania. Należy jednak podkreślić, że w cukrzycy i otyłości dochodzi do aktywacji wielu szlaków zapalenia i zahamowanie jednego z nich może nie być wystarczające do uzyskania klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia HbA1C (o ≥0,5%). W celu wywołania większego spadku stężenia HbA1C konieczne może być więc jednoczesne hamowanie szlaku IKKβ/NF-κB oraz kinazy MAP, JNK, TLR4 lub innych szlaków.119

Antagoniści receptora glukagonu

Dobrze wiadomo, że w cukrzycy typu 2 stężenie glukagonu w osoczu jest zwiększone, a wątroba jest nadwrażliwa na działanie glukagonu.28,29 Wykazano również, że zmniejszenie stężenia glukagonu w osoczu za pomocą somatostatyny powoduje normalizację zwiększonej szybkości podstawowego wytwarzania glukozy w wątrobie oraz stężenia glukozy w osoczu na czczo u chorych na cukrzycę typu 2 i z hiperglikemią, utrzymując zarazem podstawowe stężenie insuliny w osoczu.27 Hamowanie wydzielania glukagonu i spowodowane tym zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie jest jednym z głównych mechanizmów, za pośrednictwem których zarówno inhibitory DPP-4, jak i agoniści receptora GLP-1 poprawiają kontrolę glikemii w cukrzycy typu 2. Doprowadziło to do opracowania antagonistów receptora glukagonu, leków które w modelach cukrzycy u zwierząt skutecznie zmniejszały zwiększoną szybkość podstawowego wytwarzania glukozy w wątrobie oraz stężenie glukozy w osoczu na czczo.126

Zsyntetyzowano kilka doustnie podawanych substancji będących antagonistami receptora glukagonu. Główne obawy w odniesieniu do tej klasy leków dotyczą wywoływanego przez nie rozrostu komórek α trzustki i przewlekle zwiększonego stężenia glukagonu w osoczu. Opracowano jednak również takie leki z grupy antagonistów receptora glukagonu, których działanie prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi bez wywoływania znacznego rozrostu komórek α i powoduje jedynie umiarkowany wzrost stężenia glukagonu w osoczu.127 W badaniach II fazy wykazano, że zarówno MK-0893, jak i MK-3577 znacznie zmniejszały stężenie HbA1C,128 ale badania nad tymi substancjami przerwano z powodu obserwowanego również wzrostu stężenia cholesterolu LDL. W 24-tygodniowym badaniu podawanie LY 2409021 w dawce 20 mg na dobę spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1C o 0,92%, ale wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych, mimo że niewielki, może ograniczać kliniczną przydatność tego leku.129

Aktywatory glukokinazy

Glukokinaza jest enzymem fosforylującym wolną glukozę po jej wniknięciu do komórki. Ze względu na dużą wartość stałej Michaelisa (Km) enzym ten może szybko reagować na wzrost stężenia glukozy w osoczu. W komórkach β swoista glukokinaza jest enzymem limitującym szybkość metabolizmu glukozy, a więc również wydzielania insuliny, natomiast w wątrobie inna glukokinaza reaguje na wzrost stężenia glukozy w otoczeniu zwiększeniem syntezy glikogenu i zahamowaniem wytwarzania glukozy w wątrobie. Kliniczne znaczenie glukokinazy ilustrują mutacje inaktywujące ten enzym, które są odpowiedzialne za cukrzycę MODY (maturity-onset diabetes of the young) typu 2. Te unikatowe właściwości glukokinazy oraz jej ważna rola w regulacji wydzielania insuliny i wytwarzania glukozy w wątrobie skłoniły do poszukiwań aktywatorów tego enzymu w komórkach β i/lub hepatocytach.130

Złożono ponad 100 wniosków patentowych dotyczących aktywatorów glukokinazy, ale dotychczasowe wyniki są rozczarowujące. Początkowo uzyskano zachęcające wyniki stosowania aktywatorów glukokinazy badanych przez firmy Roche i Merck, ale z czasem ich skuteczność zanikała, co spowodowało przerwanie programów badań klinicznych. Podobne zmniejszanie się skuteczności zaobserwowano w przypadku AZD1656 w 6-miesięcznej próbie klinicznej, a także w przypadku AMG 151 (uprzednio Bio Array-403). Nowy wątrobowo swoisty aktywator (TTP 399), który nie interferuje z wiązaniem się glukokinazy z jej białkiem regulatorowym, okazał się obiecujący w 6-tygodniowym badaniu fazy IIb u chorych na cukrzycę typu 2, zmniejszając stężenie HbA1C o 0,92% w porównaniu z początkiem obserwacji oraz o 0,53% w porównaniu z placebo.131 Okres leczenia był jednak krótki i oczekiwane są wyniki dłużej trwających badań.

Mimo tych w znacznym stopniu negatywnych wyników przewiduje się, że prace nad nowymi aktywatorami glukokinazy będą trwały ze względu na kluczową rolę tego enzymu w regulacji homeostazy glukozy. W dwóch niedawnych badaniach132-134 u chorych na cukrzycę typu 2, w których oceniano wątrobowo swoiste aktywatory glukokinazy GKM-001 i PF-04991532, wykazano ich skuteczność hipoglikemizującą, ale badania te były krótkie (14 dni) i obejmowały małą liczbę badanych.

Inhibitory fruktozo-1,6-bisfosfatazy

Fruktozo-1,6-bisfosfataza jest enzymem o dwukierunkowym działaniu, który katalizuje przekształcanie fruktozo-1,6-bisfosforanu w fruktozo-6-fosforan oraz z powrotem w fruktozo-1,6-bisfosforan i odgrywa zasadniczą rolę w regulacji glikolizy (wytwarzanie fruktozo-6-fosforanu) i glukoneogenezy (wytwarzanie fruktozo-1,6-bisfosforanu). Kiedy seryna w pozycji 32 tego dwufunkcjonalnego białka zostanie ufosforylowana, ujemny ładunek powoduje zmianę konformacji enzymu sprzyjającą aktywności fruktozo-1,6-bisfosfatazy, natomiast w przeciwnym razie przeważa aktywność fosfofruktokinazy 2.135 U chorych na cukrzycę typu 2 szybkość podstawowego wytwarzania glukozy w wątrobie jest zwiększona z powodu zwiększenia tempa glukoneogenezy.

W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 hamowanie aktywności fruktozo-1,6-bisfosfatazy skutecznie zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie z różnych substratów wykorzystywanych do glukoneogenezy, nie wywołując przy tym hipoglikemii.136,137 Wstępne wyniki stosowania MB07803 w 14-dniowym badaniu u 42 chorych na cukrzycę typu 2 wskazują na niewielkie zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo.138 Obawy o bezpieczeństwo w związku z możliwością występowania hipoglikemii i kwasicy mleczanowej mogą ograniczać kliniczną przydatność inhibitorów fruktozo-1,6-bisfosfatazy oraz innych leków hamujących glukoneogenezę w hepatocytach.

Do góry