Dostęp Otwarty

 U pacjentów z hiperglikemią w szpitalu nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych, ponieważ dostępnych jest niewiele danych na temat ich bezpieczeństwa i skuteczności w warunkach szpitalnych. Do głównych ograniczeń stosowania leków doustnych w szpitalu należą ich charakterystyki działań niepożądanych oraz powolny początek działania, który nie pozwala na szybkie uzyskanie kontroli glikemii lub modyfikowanie dawkowania umożliwiające zaspokojenie zmieniających się potrzeb pacjentów z ostrymi chorobami.5,6 W tabeli przedstawiono zalety i wady dostępnych leków przeciwcukrzycowych w porównaniu ze stosowaniem insuliny w celu szpitalnego leczenia hiperglikemii poza warunkami intensywnej opieki.

Leczenie metforminą

Metformina jest najczęściej przepisywanym lekiem hipoglikemizującym w ambulatoryjnym leczeniu cukrzycy typu 2.56 Mimo braku randomizowanych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności tego leku w szpitalach metformina jest również powszechnie stosowana w warunkach szpitalnych57,58 i oszacowano, że w Stanach Zjednoczonych nawet jedna czwarta hospitalizowanych chorych na cukrzycę typu 2 jest leczona metforminą, również w przypadku występowania przeciwwskazań do stosowania tego leku.59 Metformina wywiera działanie przeciwcukrzycowe przez hamowanie nadmiernego wytwarzania glukozy w wątrobie dzięki zmniejszeniu neoglukogenezy.61 Ponieważ metformina nie pobudza endogennego wydzielania insuliny, nie wywołuje hipoglikemii, kiedy stosuje się ją w monoterapii.62 U około 25% pacjentów przyjmujących metforminę występuje dyskomfort żołądkowo-jelitowy w postaci bólu brzucha, wzdęcia i biegunki.63

Istnieją doniesienia na temat zwiększania ryzyka kwasicy mleczanowej przez metforminę. Szacowana częstość występowania kwasicy mleczanowej u pacjentów otrzymujących metforminę wynosi 2-5 przypadków na 100 000 pacjentolat i jest zbliżona do częstości obserwowanej wśród chorych na cukrzycę, którzy nie przyjmują metforminy.64,65 W przeglądzie systematycznym bazy Cochrane z 2010 roku nie stwierdzono wzrostu liczby przypadków kwasicy mleczanowej u ambulatoryjnych pacjentów uczestniczących w 347 próbach klinicznych, w których metforminę stosowano łącznie przez 70 490 pacjentolat.58 Chorzy na cukrzycę są jednak narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, jeżeli nie przestrzega się zasad bezpieczeństwa stosowania tego leku i kontynuuje jego podawanie mimo przeciwwskazań.66 Upośledzona czynność nerek, niewyrównana niewydolność serca, hipoksemia, alkoholizm, marskość wątroby, ekspozycja na środek kontrastowy, posocznica oraz wstrząs wiążą się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej i są bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania metforminy.58,67 Znaczenie przestrzegania zaleceń dotyczących bezpieczeństwa leczenia metforminą zilustrowali Pasquel i wsp.,66 którzy ostatnio przedstawili serię przypadków kwasicy mleczanowej wywołanej przez metforminę, kiedy lek ten stosowano w szpitalu mimo występowania przeciwwskazań.

Leki zwiększające wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika i glinidy)

Pochodne sulfonylomocznika zajmują drugie miejsce wśród leków przeciwcukrzycowych pod względem częstości przepisywania chorym na cukrzycę typu 2. Leki z tej grupy działają przeciwcukrzycowo przez stymulowanie endogennego wytwarzania insuliny.67 Insulinotropowe działanie tych leków następuje przez wiązanie ze strukturą receptoropodobną na powierzchni komórek β wysp trzustki i zamykanie kanałów potasowych zależnych od ATP, które znajdują się w błonie tych komórek.68,69 Powoduje to depolaryzację komórki, napływ wapnia i w rezultacie pobudzenie wydzielania insuliny.70 W warunkach ambulatoryjnych wykazano, że pochodne sulfonylomocznika skutecznie poprawiają kontrolę glikemii, zmniejszając stężenie hemoglobiny A1C (HbA1C) o 1-2 punkty procentowe, a także ograniczają występowanie powikłań mikronaczyniowych.71,72 Pochodne sulfonylomocznika zwiększają jednak ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, osób z upośledzoną czynnością nerek lub w przypadku zmniejszonej doustnej podaży pokarmów.70 Wyrażano również obawy, że pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać niedokrwienie serca i mózgu73,74 przez hamowanie kanałów potasowych zależnych od ATP, powodując depolaryzację błon komórkowych i wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia.75

Odradza się stosowanie pochodnych sulfonylomocznika w warunkach szpitalnych ze względu na potencjalne ryzyko hipoglikemii wtórne do długiego czasu działania tych leków oraz zmiennej dostępności posiłków w warunkach szpitalnych.5,6 W zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym hospitalizowanych, którzy otrzymywali pochodną sulfonylomocznika w ramach leczenia szpitalnego, hipoglikemię stwierdzono u 130 (19%) spośród 692 pacjentów.76 Częstość występowania hipoglikemii była największa w przypadku stosowania glibenklamidu (22%), a następnie glimepirydu (19%) i glipizydu (16%), zwłaszcza wśród pacjentów w wieku >65 lat i z GFR <30 ml/min.76

Opisano również istotne interakcje lekowe związane ze stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów szpitalnych. Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u chorych otrzymujących antybiotyki z grupy fluorochinolonów wiąże się ze wzrostem ryzyka hipoglikemii.77 Również leki hamujące izoformę 2C9 cytochromu P450 (CYP2C9) w wątrobie, w tym metronidazol, flukonazol, amiodaron, mikonazol, trimetroprim z sulfametoksazolem, kwas walproinowy oraz gemfibrozyl, mogą nasilać działanie pochodnych sulfonylomocznika, zwiększając w ten sposób ryzyko hipoglikemii.78

Do glinidów dostępnych w Stanach Zjednoczonych należą repaglinid i nateglinid. Leki te również zwiększają wytwarzanie insuliny przez komórki β, ale różnią się od pochodnych sulfonylomocznika powinowactwem do receptorów, miejscami wiązania oraz szybkością wchłaniania i eliminacji.79 Różnice te są przyczyną szybszego początku i krótszego czasu działania, co powoduje, że zaletą tych leków jest lepsza poposiłkowa odpowiedź insuliny.80 W retrospektywnym przeglądzie dotyczącym stosowania repaglinidu i nateglinidu u hospitalizowanych stwierdzono, że częstość występowania hipoglikemii wynosiła 7%, była zatem podobna do obserwowanej w przypadku insulinoterapii w warunkach szpitalnych.81 Te leki nie są jednak zalecane w warunkach szpitalnych ze względu na potencjalne ryzyko hipoglikemii oraz brak randomizowanych prób klinicznych, w których oceniono by ich bezpieczeństwo i skuteczność w szpitalnym leczeniu hiperglikemii.

Tiazolidynediony

Jedynym tiazolidynedionem powszechnie dostępnym w praktyce klinicznej w Stanach Zjednoczonych jest pioglitazon. Jest on lekiem uwrażliwiającym tkanki na działanie insuliny, który wywiera działanie hipoglikemizujące przez aktywację receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR-γ).82 Tiazolidynediony bardzo skutecznie poprawiają kontrolę glikemii, zmniejszając stężenie HbA1C przeciętnie o 1-2 punkty procentowe.83 Czas potrzebny na uzyskanie maksymalnego efektu hipoglikemizującego może jednak wynosić nawet 12 tygodni, co sprawia, że pioglitazon jest mniej atrakcyjnym lekiem, jeżeli chodzi o leczenie cukrzycy i hiperglikemii w szpitalu.5 Ponadto stosowanie tiazolidynedionów wiąże się z retencją płynów, która prowadzi do obrzęków – zwłaszcza jeżeli tiazolidynedion stosuje się razem z insuliną – a także do nasilenia niewydolności serca u niektórych osób.32,84 Tiazolidynediony są przeciwwskazane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, niestabilnością hemodynamiczną oraz cechami dysfunkcji wątroby.67

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) są nową klasą doustnych leków przeciwcukrzycowych, które zwiększają wydalanie glukozy z moczem przez zmniejszanie zwrotnego wchłaniania glukozy w cewkach krętych I rzędu.85 Dwoma lekami z tej grupy, które zostały zarejestrowane przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia cukrzycy typu 2, są kanagliflozyna i dapagliflozyna.86,87 Oba te leki zmniejszają stężenie HbA1C o około 0,6-0,8 punktu procentowego z małym ryzykiem hipoglikemii.88 Stosowanie inhibitorów SGLT-2 wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego i dróg rodnych w porównaniu z placebo (iloraz szans odpowiednio 1,42 i 5,06).88 Ponadto ze względu na działanie glukozuryczne donoszono o występowaniu odwodnienia i nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego.89 Te potencjalne działania niepożądane inhibitorów SGLT-2 powodują, że ich stosowanie w leczeniu szpitalnym jest mniej atrakcyjne.

Inhibitory α-glukozydazy

Akarboza i miglitol, leki należące do grupy inhibitorów α-glukozydazy, zmniejszają stężenie glukozy we krwi przez opóźnianie trawienia węglowodanów w jelicie i w ten sposób spowolnianie wchłaniania cukrów prostych. Chociaż inhibitory α-glukozydazy mogą istotnie zmniejszać poposiłkowe wahania glikemii z małym ryzykiem hipoglikemii, zwiększona ilość węglowodanów docierających do okrężnicy często powoduje zwiększone wytwarzanie gazów jelitowych i wywołuje objawy ze strony przewodu pokarmowego.90 Nie zaleca się stosowania tych leków w warunkach szpitalnych ze względu na ich niewielki efekt hipoglikemizujący, ponieważ w większości doniesień stwierdzano zmniejszenie stężenia HbA1C o około 0,5 punktu procentowego oraz minimalne zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo.83 Inhibitory α-glukozydazy są przeciwwskazane u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego, takimi jak zapalne choroby jelit, podniedrożność, a także pacjentów z ciężkimi chorobami nerek lub wątroby. Ponadto często obserwuje się nietolerancję tych leków, stwierdzaną u 25-45% pacjentów.83

Leki inkretynowe

W Stanach Zjednoczonych dostępne są dwie różne klasy leków działających za pośrednictwem układu inkretyn: agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1 (GLP-1), czyli eksenatyd i liraglutyd, oraz inhibitory dipeptydylopeptydazy typu 4 (DPP-4) – sytagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna i linagliptyna.67 Korzyści i potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem leków inkretynowych u pacjentów szpitalnych omówiono gdzie indziej.7,8,91,92 Mimo że leki z obu tych grup są dobrze tolerowane, doustne podawanie inhibitorów DPP-4 (w przeciwieństwie do wstrzykiwanych agonistów receptora GLP-1) może być preferowane u pacjentów, którzy mogą przyjmować leki doustne. Skuteczność i bezpieczeństwo leków inkretynowych u hospitalizowanych nie zostały w pełni określone. Potencjalne korzyści metaboliczne i sercowo-naczyniowe, a także małe ryzyko hipoglikemii powodują jednak, że leki te są atrakcyjnym rozwiązaniem w szpitalnym leczeniu cukrzycy.

Stwierdzono, że wlew natywnego GLP-1 w warunkach szpitalnych skutecznie poprawia odpowiedź glikemii po posiłkach lub żywieniu dojelitowym, podobnie jak w przypadku podawania insuliny, a także zmniejsza zapotrzebowanie na egzogenną insulinę.93-97 Wykazano, że podawanie eksenatydu w okresie okołooperacyjnym wywierało korzystny wpływ na stężenie glukozy we krwi u chorych na cukrzycę poddawanych operacjom z zakresu chirurgii ogólnej.98 Ponadto eksenatyd skutecznie zmniejszał stężenie glukozy we krwi, kiedy podawano go we wlewie dożylnym przez 48 godzin u chorych na cukrzycę przyjętych na oddział intensywnej opieki kardiologicznej.99 Stwierdzono również, że wlew natywnego GLP-1 poprawiał czynność lewej komory i stan czynnościowy serca u pacjentów z ciężką niewydolnością serca.100 Występowanie tych korzystnych efektów zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez niej przemawia za działaniem GLP-1 na serce niezależnie od kontroli glikemii. Leczenie agonistami receptora GLP-1 wiąże się jednak często z objawami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego i zmniejszeniem spożycia pokarmów, co mogłoby być niepożądane u większości hospitalizowanych. Występuje ponadto zwiększone ryzyko hipoglikemii, kiedy leki te stosuje się razem z insuliną.

W niedawno opublikowanym randomizowanym wstępnym badaniu oceniono bezpieczeństwo i skuteczność inhibitora DPP-4, sytagliptyny, w szpitalnym leczeniu cukrzycy typu 2.101 W tej próbie klinicznej pacjenci leczeni dietą, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub małą dawką insuliny (≤0,4 j./kg/24 h) byli losowo przypisywani do podawania samej sytagliptyny, sytagliptyny w połączeniu z małą dawką glarginy lub leczenia insuliną podstawową i bolusami w połączeniu z uzupełniającymi dawkami insuliny lispro. Kontrola glikemii poprawiła się podobnie we wszystkich grupach. Należy zauważyć, że pacjenci z glikemią przy przyjęciu <180 mg/dl, którzy byli leczeni sytagliptyną i korygującymi dawkami szybko działającej insuliny, odpowiedzieli na leczenie równie dobrze jak pacjenci leczeni insuliną podstawową i bolusami. Natomiast wśród pacjentów z glikemią przy przyjęciu >180 mg/dl, którzy byli leczeni tylko sytagliptyną, średnie dzienne stężenie glukozy we krwi (182,7±30 mg/dl) było większe niż wśród pacjentów leczonych insuliną podstawową i bolusami (168,1±31 mg/dl) lub sytagliptyną i glarginą (161,8±31 mg/dl) (p=0,08).

Poprawa kontroli glikemii w połączeniu ze zmniejszeniem jej wahań może być kolejną zaletą stosowania leków inkretynowych w warunkach szpitalnych. Uzyskano wiele dowodów łączących dużą zmienność glikemii z niekorzystnymi wynikami leczenia u pacjentów w krytycznie ciężkim stanie,102-104 a także wydłużeniem czasu pobytu w szpitalu oraz zwiększeniem umieralności wśród hospitalizowanych niebędących w krytycznie ciężkim stanie.105 Wiadomo, że leki inkretynowe zmniejszają wahania stężenia glukozy we krwi i inne wskaźniki zmienności glikemii,99,106 ale potencjalne korzyści związane z wpływem tych leków na zmienność glikemii w warunkach szpitalnych muszą dopiero zostać wykazane.

Donoszono, że stosowanie leków inkretynowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, w tym śmiertelnego i nieprowadzącego do zgonu krwotocznego lub martwiczego zapalenia trzustki.107-111 Chociaż doniesienia o takich zdarzeniach są niezwykle rzadkie, należy zachowywać ostrożność u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki, bólu brzucha lub niedrożności porażennej. Ponadto u pacjentów szpitalnych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, którzy otrzymują leki z grupy agonistów receptora GLP-1, obserwuje się wzrost częstości rytmu serca o 2-5 uderzeń na minutę.100,112 Mimo że w próbach klinicznych nie stwierdzono związku między niepożądanymi incydentami sercowo-naczyniowymi a stosowaniem agonistów receptora GLP-1113 ani inhibitorów DPP-4,114 potrzebne są długoterminowe badania. W dwóch prospektywnych próbach klinicznych, w których oceniano sercowo-naczyniowe wyniki leczenia u pacjentów ambulatoryjnych, stwierdzono ostatnio, że wśród chorych leczonych alogliptyną lub saksagliptyną ryzyko incydentów niedokrwiennych nie było zwiększone,115,116 chociaż leczenie saksagliptyną wiązało się ze zwiększoną częstością hospitalizacji z powodu niewydolności serca.115,116