Mechanizmy zaprogramowanej otyłości
Wyniki badań laboratoryjnych na zwierzętach ujawniły liczne możliwe mechanizmy metabolicznego programowania za pośrednictwem składników odżywczych i sygnałów hormonalnych oraz szlaków epigenetycznych.12-14 Stężenie hormonów zmienia się w odpowiedzi na warunki wewnątrzmaciczne w celu zapewnienia przeżycia in utero oraz po urodzeniu, predysponując tym samym w wieku dorosłym do zmian w procesach fizjologicznych, a ostatecznie do rozwoju choroby. Liczne badania wykazały, że niedobory żywieniowe lub suplementacja mogą istotnie zmieniać odziedziczony fenotyp u myszy przez epigenetyczny proces, który zmienia metylację DNA i/lub upakowanie chromatyny (np. acetylację histonów, metylację). Geny kluczowe dla wzrastania i rozwoju, które mogą być regulowane epigenetycznie, obejmują receptory dla glikokortykosteroidów, peptydy regulujące apetyt/uczucie sytości, leptynę oraz transportery glukozy.
Badania przeprowadzone w naszym i w innych laboratoriach potwierdzają, że dzieci z małą masą urodzeniową jedzą więcej w następstwie zwiększonego apetytu oraz zmniejszonego uczucia sytości. W ośrodkach apetytu w mózgu (tzn. w jądrze łukowatym) stwierdza się zaburzone generowanie sygnałów w odpowiedzi na leptynę oraz zmniejszoną liczbę neuronów sytości. Powodując zwiększenie ilości przyjmowanego pożywienia, tkanka tłuszczowa u osoby z małą masą urodzeniową jest zaprogramowana na zwiększoną proliferację oraz magazynowanie tłuszczów.15 Dodatkowe zmiany w różnych narządach, w tym w nerkach (zaburzona nefrogeneza), płucach (ograniczony rozwój pęcherzyków płucnych), łożysku (nasilona apoptoza) oraz łożysku naczyniowym (zmniejszone tworzenie naczyń) prawdopodobnie przyczyniają się do powstania fenotypu zespołu metabolicznego w wieku dorosłym.
Badania prowadzone na całym świecie zgłębiają mechanizmy i biomarkery zaprogramowanej otyłości oraz poszukują nowych metod zapobiegania jej i leczenia. Otyłość to nie tylko utrata samokontroli, ale wyraźne zaprogramowanie jednostki na zwiększony apetyt i magazynowanie tłuszczu.
Otyłość u matki
Wyniki badań u ludzi wskazują, że dodatkowo poza małą masą urodzeniową otyłość matki w okresie ciąży zwiększa u jej dziecka ryzyko otyłości w dzieciństwie i w wieku dorosłym.16 Zwiększenie o 25-36% wartości wskaźnika masy ciała (BMI) u matek w ciągu ostatniej dekady przełożyło się na 25% zwiększenie liczby dzieci z dużą masą urodzeniową, u których stwierdza się zwiększenie masy tkanki tłuszczowej oraz zwiększone ryzyko otyłości w wieku dorosłym i cukrzycy w późniejszym okresie życia. Co ważne, skoro częstość występowania otyłości wśród ciężarnych wciąż się zwiększa, coraz większa liczba dzieci narażona jest w trakcie rozwoju na „otyłe środowisko wewnątrzmaciczne”. To zwiastuje samonapędzający się mechanizm wzrostu częstości otyłości. Wyniki badań na zwierzętach potwierdzają istnienie efektu programowania w wieku rozwojowym w odpowiedzi na wewnątrzmaciczny nadmiar składników odżywczych.
Wyniki badań epidemiologicznych potwierdzają zatem, że związek między masą urodzeniową a otyłością w wieku dorosłym, nadciśnieniem tętniczym i/lub insulinoopornością odzwierciedla krzywa w kształcie litery U. Prawdopodobnie to co najważniejsze – związek między wzrastaniem płodu a otyłością w późniejszym okresie i zespołem metabolicznym – stanowi raczej kontinuum niż odpowiedź progową. Istnieje zatem pewnie optymalna masa urodzeniowa (swoista dla każdej matki), przy której potencjał programowania otyłości jest minimalny.
Początkowo skupiano się na następstwach programowania w wieku ciążowym na występowanie zespołu metabolicznego. Obecnie stwierdzono, że środowisko wewnątrzmaciczne może wpływać na liczne choroby u dzieci i dorosłych, w tym na zaburzenia psychologiczne i behawioralne, autyzm, zaburzenia poznawcze, chorobę Alzheimera, astmę w wieku dziecięcym, zaburzenia autoimmunologiczne, osteoporozę i inne. Z potencjalnymi perinatalnymi czynnikami ryzyka, w tym małą masą urodzeniową, szczególnie związane jest istotne zwiększenie częstości występowania autyzmu.18 Ponadto dzieci z autyzmem są zagrożone nadwagą i otyłością.19 W patofizjologii autyzmu istotną rolę mogą odgrywać epigenetyczna dysregulacja metylacji DNA oraz modyfikacja histonów.20-22
Rasowe nierówności zdrowotne a programowanie w życiu płodowym
W Stanach Zjednoczonych wskaźniki chorobowości matek i płodów oraz niepomyślnych wyników położniczych wśród Afroamerykanów są 2-4 razy większe niż wśród białych. Różnice rasowe dotyczące śmiertelności okołoporodowej wśród Afroamerykanek wiązano z występowaniem m.in. nadciśnienia tętniczego i otyłości.1 Rzeczywiście, nadciśnienie tętnicze i choroby serca są głównymi czynnikami związanymi ze śmiertelnością matek. Ponadto powikłania ciąży, takie jak wcześniactwo i stan przedrzucawkowy, istotnie wpływają na ryzyko udaru czy zawału serca. Rasowe i etniczne zróżnicowanie wyników perinatalnych i występowania chorób wśród dorosłych, takich jak otyłość, nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, mają nie tylko związek z jakością opieki medycznej i statusem socjoekonomicznym.
Nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i otyłość są chorobami pokoleniowymi, ale niekoniecznie genetycznymi wśród Afroamerykanów. Badania sprzed kilkudziesięciu lat wskazują na częstsze występowanie małej masy urodzeniowej i wcześniactwa wśród dzieci Afroamerykanek. Czy różnice rasowe dotyczące występowania nadciśnienia tętniczego i otyłości w wieku dorosłym, a zatem również w czasie ciąży, są związane z dziedziczeniem, czy z pokoleniowym programowaniem genetycznym w życiu płodowym, którego nie można przezwyciężyć bez osiągnięcia należnej masy urodzeniowej?
Badania epidemiologiczne potwierdzają związek między małą masą urodzeniową a otyłością w wieku dorosłym, występowaniem nadciśnienia tętniczego i/lub insulinooporności. Założenie programowania w życiu płodowym i „oszczędny fenotyp” mający wpływ na apetyt, ilość przyjmowanego pokarmu, styl życia, można teraz powiązać z występowaniem chorób u nastolatków i dorosłych oraz powikłań ciąży.
Zniwelowanie rasowych nierówności zdrowotnych nie jest proste dla nadchodzących pokoleń, zwłaszcza jeśli trzeba przezwyciężyć wewnątrzmaciczne programowanie i wpływy środowiskowe występujące w okresie niemowlęcym, dorastania i w wieku dorosłym.
Korzyści zdrowotne związane z odległymi zaletami karmienia piersią zarówno dla matki, jak i dziecka są dobrze potwierdzone. Czas karmienia piersią jest odwrotnie proporcjonalny i liniowo związany z ryzykiem otyłości u niemowlęcia. Ryzyko nadwagi lub otyłości jest o 4% mniejsze wraz z każdym miesiącem karmienia piersią.2 Dodatkowe odległe korzyści zdrowotne w wieku dorosłym związane z karmieniem piersią obejmują mniejsze wartości ciśnienia tętniczego krwi, mniejsze ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, zespołu metabolicznego i cukrzycy, które również są odwrotnie związane z czasem karmienia piersią.
W Stanach Zjednoczonych wśród kobiet rasy czarnej nie-Latynosek stwierdza się rzadsze rozpoczynanie karmienia piersią w szpitalu, karmienie piersią w 6 miesiącu i karmienie wyłącznie piersią w 6 miesiącu w porównaniu z białymi, Latynoskami i Azjatkami. Karmienie piersią powinno być uważane za pierwsze ubezpieczenie zdrowotne dziecka oraz ubezpieczenie na życie i może zniwelować niektóre skutki małej masy urodzeniowej związanej z wcześniactwem lub niedostatecznym wzrastaniem w życiu płodowym. Dodatkowe korzyści karmienia piersią niemowląt przez Afroamerykanki, zwłaszcza niemowląt z małą masą urodzeniową, mogłyby wpłynąć na pokoleniowe nierówności zdrowotne zarówno w obserwacji krótko-, jak i długoterminowej.
Haywood I. Brown, MD
Dr Brown, Roy T. Parker Professor and Chair, Division of Maternal Fetal Medicine, Duke University School of Medicine, Durham. Jest również członkiem komitetu redakcyjnego Contemporary OB/GYN.
Piśmiennictwo
1. Callaghan WM. Overview of maternal mortality in the United States. Semin Perinatol. 2012;36(1):2-6.
2. Harder T, Bergmann R, Kallischnigg G, Plagemann A. Duration of breastfeeding and risk of overweight: a metaanalysis. Am J Epidemiol. 2005;162(5):397-403
Szkodliwe czynniki środowiskowe wpływające na układ endokrynny
Wyniki licznych badań wskazują, że zanieczyszczenia i czynniki środowiskowe wpływające na zaburzenie czynności układu endokrynnego mogą mieć podobny szkodliwy wpływ na programowanie u potomstwa.23 W lipcu 2012 roku FDA wystosowała oświadczenie, że butelki do picia dla niemowląt i kubeczki nie mogą zawierać bisfenolu A (BPA), często występującego składnika plastiku, który działa silnie estrogennie i potencjalnie może mieć wpływ na programowanie. Warto zauważyć, że BPA zawierają setki plastikowych przedmiotów, od plastikowych butelek po płyty CD.
Chociaż ekspozycja na BPA może mieć potencjalnie niekorzystny wpływ na niemowlęta i małe dzieci, narażenie w czasie ciąży może mieć podstępny wpływ na rozwój płodu, który ujawni się dopiero w wieku dorosłym. Badania na zwierzętach wykazały, że wewnątrzmaciczna lub w wieku noworodkowym ekspozycja na BPA jest związana z większą masą ciała, większym ryzykiem zachorowania na raka piersi lub raka gruczołu krokowego oraz zaburzeniem funkcji rozrodczych.24-26 Proadipogenne działanie BPA jest dobrze udowodnione, w tym swoisty wpływ na proliferację adipocytów, różnicowanie i funkcję lipogenną.23
Dodatkowo, poza wpływem adipogennym, wykazano, że matczyna ekspozycja na BPA przyspiesza neurogenezę i migrację neuronów u myszy, co powoduje tworzenie się nieprawidłowej sieci neuronów.27,28 Istnieją przekonujące dowody, że skutki epigenetyczne wywołane przez BPA mogą być międzypokoleniowe. BPA wywołuje hipometylację DNA u myszy, a suplementacja u matki (donory grupy metylenowej, takie jak kwas foliowy i fitoestrogen genisteina) niweluje wywołane przez BPA skutki hipometylacji DNA.24
Następstwa kliniczne, metody leczenia i wnioski
Znajdujemy się w przełomowym momencie zmian w opiece prenatalnej zmierzających do osiągnięcia optymalizacji stanu zdrowia płodu i noworodka, co ma zapobiec lub zmniejszyć częstość występowania chorób pojawiających się w wieku dorosłym. Do tej pory dylematem pozostają podstawowe decyzje. Jakie jest optymalne odżywianie i optymalny przyrost masy ciała dla ciężarnych z niedowagą lub nadwagą? Czy korzystne jest przedwczesne urodzenie dziecka zbyt małego w stosunku do wieku ciążowego, co pozwoli uniknąć przedłużonego przebywania w niekorzystnym środowisku wewnątrzmacicznym? Czy w czasie ciąży powinniśmy unikać używania plastikowych pojemników zawierających BPA? Jakie jest odległe ryzyko/korzyści podawania glikokortykosteroidów matce w odniesieniu do programowania w trakcie rozwoju chorób wieku dorosłego? Jaka jest najskuteczniejsza strategia żywienia noworodka z małą masą urodzeniową?
Istniejące dowody potwierdzają, że ograniczenie szybkiego przyrostu masy ciała u noworodka może być korzystne. Również karmienie piersią może zmniejszać częstość występowania otyłości w dzieciństwie, podobnie jak masę ciała u karmiącej matki.29,30 Bez wątpienia nie ma pojedynczego mechanizmu lub ustalonego okna rozwojowego, które wpływa na rozwój każdego narządu lub układu. W związku z tym ostateczne leczenie płodów i noworodków musi być zindywidualizowane, a nie uniwersalne.
Co w takim razie doradzimy naszej ciężarnej Mary Jane? Z pewnością powinniśmy ją poinformować, że chociaż dowody są ograniczone, ekstremalne odżywianie się matki może mieć odległe niekorzystne działanie na jej dzieci. Należy jej zatem poradzić, aby utrzymała prawidłowy przyrost masy ciała i optymalnie urodziła dziecko z prawidłową masą ciała. Zaleca się suplementację folianów (które zmniejszają częstość występowania wad wrodzonych przez mechanizmy epigenetyczne). Potencjalne czynniki modulujące rozwój (dym tytoniowy, alkohol, zanieczyszczenia środowiska), jeśli to możliwe, należy zminimalizować. Ostatecznie decyzje dotyczące postępowania w okresie prenatalnym wymagają dodatkowych badań nad mechanizmami programowania rozwojowego oraz następstwami lub korzyściami wynikającymi ze zmienionego postępowania w okresie prenatalnym. Obecnie powinniśmy się opowiadać za normalizacją masy ciała matki w okresie przedkoncepcyjnym oraz wyrównaniem jej diety w czasie ciąży. Lekarze sprawujący opiekę prenatalną będą mieli do spełnienia coraz większą rolę w poprawie stanu zdrowia pacjentów w wieku dorosłym.
Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 5, May 2013, p. 34. Fetal programming and adult obesity.
Komentarz
Prof. dr hab.n. med. Ewa Wender-Ożegowska
Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych UM w Poznaniu
Autorzy poruszają bardzo ciekawy temat, jakim jest zmiana ciężkości zagadnień z jakimi boryka się opieka perinatalna na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci. Wraz z istotnym zmniejszeniem śmiertelności matek oraz spadkiem chorobowości i umieralności noworodków, zmieniły się cele opieki prenatalnej. Coraz większy nacisk kładzie się ostatnio na rozpoznawanie, zapobieganie i leczenie wad wrodzonych, a także na leczenie niepłodności. Opieka prenatalna skupia się również na odległych następstwach stanu zdrowia płodu w celu zapobiegania chorobom wieku dziecięcego i w wieku dorosłym, a badania ostatnich lat dowodzą niezbicie, że zarówno środowisko matczyne, jak i w konsekwencji płodowe, mają nie tylko wpływ na stan okołoporodowy potomstwa, ale i na jego dalsze życie.
Epigenetyka stała się więc bardzo aktualną nauką, zajmującą się właśnie problemami programowania, czyli trwałymi zmianami w strukturze lub funkcji tkanek powstałymi w wyniku oddziaływania środowiska wewnątrzmacicznego w życiu płodowym. Można śmiało powiedzieć, że epigenetyka opisuje inne czynniki niż sekwencja DNA, które mogą wpływać na rozwój organizmu, ale także na rozwój niektórych chorób czy zaburzeń rozwojowych, o czym wspominają autorzy artykułu.
Ważnym aspektem tego artykułu jest uwaga, że z jednej strony aż połowa wszystkich podziałów komórkowych następuje od poczęcia do porodu, czyli że wewnątrzmaciczny okres życia każdego człowieka jest kluczowym dla jego dalszego rozwoju, a z drugiej strony, że niekorzystne warunki środowiskowe mogą wpływać modyfikująco na ekspresję genów i być następstwem zmian epigenetycznych, zmieniając tym samym ekspresję białek regulatorowych i funkcję narządów, mimo że zaprogramowany genotyp płodu się nie zmienia.
Autorzy w swoim artykule zwracają także uwagę na leki, które stosowane przez ciężarne, mają potencjalnie niekorzystny wpływ na rozwój dziecka indukując powstawanie wad rozwojowych czy zaburzenia wzrastania płodu. Wiele kobiet będących już w ciąży stara się nie stosować leków, lub bardzo je ograniczać. Niestety, wielokrotnie w sytuacji ciąż nieplanowanych czy zaburzeń miesiączkowania zarówno pacjentka, jak i lekarz stają przed dylematem, co zrobić, jeśli w pierwszych tygodniach ciąży stosowane były niezalecane preparaty. Na ogół możemy uspokoić ciężarną, że szczególnie jednorazowo zażyty preparat nie powinien mieć negatywnego wpływu na rozwój płodu, w przeciwieństwie niestety do terapii ciągłej uznanymi teratogenami, takimi chociażby, jak wymienione przez autorów. Dlatego ważne jest, aby każdy lekarz zapisując leki pacjentce w wieku rozrodczym informował ją o konieczności zapobiegania ciąży w przypadku pewnych terapii np. nadciśnienia tętniczego (inhibitory konwertazy angiotensyny, ACEI, antagoniści receptora angiotensyny, ARB) czy zaburzeń lipidowych (statyny), bowiem w wielu retrospektywnych badaniach klinicznych wykazano ich działanie teratogenne. Badania ostatnich lat wykazały co prawda, że niekorzystny wpływ tych pierwszych na rozwój płodu zaznacza się szczególnie w drugim trymetrze ciąży, jednak leki te należą do kategorii D. Wykazano, że 48% płodów narażonych w drugim trymestrze na działanie ACEI, a 87% na ARB wykazywało uszkodzenia nerek, oligohydramnion, zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrastania, zaburzenia oddychania po urodzeniu, hipoplazję płuc, uszkodzenia kończyn, przetrwały przewód tętniczy aż do obumarć wewnątrzmacicznych włącznie.1 Ten zestaw objawów nazwano płodowym zespołem blokady układu renina-angiotensyna. Dlatego te leki zaraz po zajściu w ciążę należy odstawić.
Wracając jednak do głównego problemu komentowanego artykułu, czyli programowania otyłości, to oczywiście wiadomym od wielu lat, obserwowanym w wielu rodzinach, jest fakt, że otyła babcia oznaczy wielokrotnie otyła córka i otyły wnuk.
Niestety, wiele kobiet nie chce zaakceptować, znanego obecnie faktu, że nadmierne głodzenie w okresie ciąży wpływa niekorzystnie na przyszły rozwój dziecka, o czym piszą autorzy artykułu.
Musimy pamiętać, a właściwie zwracać uwagę pacjentkom, że ciąża to okres, w którym zachodzi szereg procesów odpowiedzialnych za życie poza środowiskiem matczynym. Okazuje się, że jednym z narządów, bardzo wrażliwym na stan odżywienia ciężarnej, jest trzustka płodu, odpowiedzialna za gospodarkę węglowodanową już podczas ciąży. Badania na zwierzętach dowiodły, że dieta ciężarnej ma wpływ na wielkość komórek β trzustki, na wytwarzanie insuliny i pozostałych hormonów trzustkowych oraz na insulinowrażliwość. Tak więc, jak piszą autorzy komentowanego artykułu, w warunkach niedożywienia płód rzeczywiście adaptuje się do tej sytuacji zgodnie z teorią Barkera, indukując powstanie „oszczędzającego fenotypu”, ale w przyszłości, niestety, powoduje to zaburzoną funkcję komórek β jego trzustki i rozwój cukrzycy typu 2, otyłości, jak również nadciśnienia oraz choroby wieńcowej.2
Wykazano, że zaburzenia odżywiania (szczególnie niedobory białka) ciężarnej mają największy wpływ na wzrastanie płodu, począwszy od drugiego trymestru, ponieważ w pierwszym trymestrze wzrastanie płodu i łożyska są regulowane przez insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), którego działanie jest niezależne od podaży pokarmów.3 W drugim i trzecim trymestrze na wzrastanie płodu wpływa IGF-1, którego aktywność zależy od stanu odżywienia ciężarnej, jak również leptyna, odpowiedzialna za uczucie sytości i głodu u ciężarnej, a zaburzenia jej wytwarzania też wiązane są z zaburzeniami wzrastania płodu.4,5
Mając na uwadze szereg doniesień naukowych ostatnich lat, należy jednak zgodzić się z autorami, że musimy zwracać uwagę pacjentkom, najlepiej już w okresie planowania ciąży, na odpowiednie odżywianie, ale również w miarę możliwości na normalizację masy ciała przed zajściem w ciążę, aby zmniejszyć nieco grożącą nam epidemię otyłości.
Piśmiennictwo
1. Bullo M, Tschumi A, Bucher BS, et al. Pregnancy outcome following exposure to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Antagonists. Hypertension. 2012;60:444.
2. Sánchez-Muniz FJ, Gesteiro E, Espárrago Rodilla M, et al. Maternal nutrition during pregnancy conditions the fetal pancreas development, hormonal status and diabetes mellitus and metabolic syndrome biomarkers at birth. Nutr Hosp. 2013;2:250.
3. Gicquel C, LeBouc Y. Hormonal regulation of fetal growth. Horm Res. 2006; 65:28.
4. Gluckman PD, Hanson MA. Maternal constraint of fetal growth and its consequences. Semin Fetal Neonatal Med. 2004;9:419.
5. Gluckman PD, Harding JE. The physiology and pathophysiology of intrauterine growth retardation. Horm Res. 1997;48:S11.