Podsumowanie
W ciągu ostatniego stulecia prewencja i leczenie raka szyjki macicy zostały całkowicie zrewolucjonizowane, co stanowi być może jeden z największych sukcesów współczesnej medycyny, począwszy od opracowania metody badania cytologicznego wymazu szyjki macicy, przez odkrycie, że zakażenie HPV jest przyczyną niemal wszystkich przypadków raka szyjki macicy, a także wielu innych nowotworów złośliwych oraz łagodnych, a skończywszy na niedawnym wprowadzeniu profilaktycznych szczepień przeciwko HPV.
Obecnie wyzwaniem jest zapewnienie powszechności szczepień na poziomie populacyjnym. W celu zwiększenia częstości szczepień można wykorzystywać szkolne programy szczepień chłopców i dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym.59 W przyszłości stopień przestrzegania zaleceń w kwestii szczepień zostanie być może zwiększony, a koszty szczepień zmniejszone dzięki wprowadzeniu schematów podawania tylko dwóch dawek lub nawet tylko jednej dawki szczepionki. Skuteczność takich schematów szczepień jest wciąż przedmiotem badań.60 Zasadnicze znaczenie w tej kwestii będą miały przyszłe badania z zakresu zdrowia publicznego.
Dodatkowo dostęp do szczepień przeciwko HPV w krajach rozwijających się jest ograniczony przez koszty oraz konieczność przechowywania szczepionki w niskich temperaturach. Trwają wysiłki mające na celu opracowanie alternatywnych szczepionek, które mogą chronić przed większą liczbą typów wirusa, a także będą tańsze w produkcji. Godnym uwagi celem jest wreszcie opracowanie szczepionki o charakterze terapeutycznym, a nie profilaktycznym, przeznaczonej dla osób z inwazyjnymi nowotworami wywołanymi przez HPV.
Żaden z autorów nie zgłosił konfliktów interesów odnoszących się do treści niniejszego artykułu.
Contemporary OB/GYN 2016;61(3):24-41
Piśmiennistwo
1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189(1): 12-19.
2. Centers for Disease C, Prevention. Human papillomavirus-associated cancers - United States, 2004-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61: 258-261.
3. Steinau M, Unger ER, Hernandez BY, et al. Human papillomavirus prevalence in invasive anal cancers in the United States before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2013;17(4):397-403.
4. Gargano JW, Wilkinson EJ, Unger ER, et al. Prevalence of human papillomavirus types in invasive vulvar cancers and vulvar intraepithelial neoplasia 3 in the United States before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2012;16(4):471-479.
5. Alemany L, Cubilla A, Halec G, et al. Role of Human Papillomavirus in Penile Carcinomas Worldwide. Eur Urol. 2016.
6. Chenevert J, Chiosea S. Incidence of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinomas: now and 50 years ago. Hum Pathol. 2012;43(1):17-22.
7. Bruni L, Diaz M, Castellsague X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjose S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis. 2010;202(12):1789-1799.
8. Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, Markowitz LE. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis. 2014;41(11):660-664.
9. Satterwhite CL, Torrone E, Meites E, et al. Sexually transmitted infections among US women and men: prevalence and incidence estimates, 2008. Sex Transm Dis. 2013;40(3):187-193.
10. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer--burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003(31):3-13.
11. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11):1048-1056.
12. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348(6):518-527.
13. Burchell AN, Winer RL, de Sanjose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/52-61.
14. Duensing S, Munger K. Mechanisms of genomic instability in human cancer: insights from studies with human papillomavirus oncoproteins. Int J Cancer. 2004;109(2):157-162.
15. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 1998;338(7):423-428.
16. Pinto AP, Crum CP. Natural history of cervical neoplasia: defining progression and its consequence. Clin Obstet Gynecol. 2000;43(2):352-362.
17. Harro CD, Pang YY, Roden RB, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer Inst. 2001;93(4):284-292.
18. Berzofsky JA, Ahlers JD, Janik J, et al. Progress on new vaccine strategies against chronic viral infections. J Clin Invest. 2004;114(4):450-462.
19. Ault KA, Future IISG. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet. 2007;369(9576):1861-1868.
20. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet. 2007;369(9574):1693-1702.
21. Group FIIS, Dillner J, Kjaer SK, et al. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ. 2010;341:c3493.
22. Nygard M, Saah A, Munk C, et al. Evaluation of the Long-Term Anti-Hpv 6, 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by Gardasil. Clin Vaccine Immunol. 2015.
23. Einstein MH, Levin MJ, Chatterjee A, et al. Comparative humoral and cellular immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: follow-up through Month 48 in a Phase III randomized study. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(12):3455-3465.
24. Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314.
25. Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(8):2147-2162.
26. Luxembourg A, Brown D, Bouchard C, et al. Phase II studies to select the formulation of a multivalent HPV L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(6):1313-1322.
27. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015;372(8):711-723.
28. Van Damme P, Olsson SE, Block S, et al. Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine. Pediatrics. 2015;136(1):e28-39.
29. Kreimer AR, Gonzalez P, Katki HA, et al. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women: a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2011;12(9):862-870.
30. Herrero R, Quint W, Hildesheim A, et al. Reduced prevalence of oral human papillomavirus (HPV) 4 years after bivalent HPV vaccination in a randomized clinical trial in Costa Rica. PLoS One. 2013;8(7):e68329.
31. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364(5):401-411.
32. Gertig DM, Brotherton JM, Saville M. Measuring human papillomavirus (HPV) vaccination coverage and the role of the National HPV Vaccination Program Register, Australia. Sex Health. 2011;8(2):171-178.
33. Tabrizi SN, Brotherton JM, Kaldor JM, et al. Assessment of herd immunity and cross-protection after a human papillomavirus vaccination programme in Australia: a repeat cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 2014;14(10):958-966.
34. Tabrizi SN, Brotherton JM, Kaldor JM, et al. Fall in human papillomavirus prevalence following a national vaccination program. J Infect Dis. 2012;206(11):1645-1651.
35. Ali H, Donovan B, Wand H, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. BMJ. 2013;346:f2032.
36. Brotherton JM, Fridman M, May CL, Chappell G, Saville AM, Gertig DM. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet. 2011;377(9783):2085-2092.
37. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC, Drennan K, Chappell G, Saville AM. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med. 2013;11:227.
38. Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R, et al. Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. Vaccine. 2013;32(1):26-32.
39. Soderlund-Strand A, Uhnoo I, Dillner J. Change in population prevalences of human papillomavirus after initiation of vaccination: the high-throughput HPV monitoring study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(12):2757-2764.
40. Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C, Kjaer SK. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia--nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst. 2014;106(3):djt460.
41. Markowitz LE, Hariri S, Lin C, et al. Reduction in human papillomavirus (HPV) prevalence among young women following HPV vaccine introduction in the United States, National Health and Nutrition Examination Surveys, 2003-2010. J Infect Dis. 2013;208(3):385-393.
42. Drolet M, Benard E, Boily MC, et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2015;15(5):565-580.
43. Goncalves AK, Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC. Safety, tolerability and side effects of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect Dis. 2014;18(6):651-659.
44. De Vincenzo R, Conte C, Ricci C, Scambia G, Capelli G. Long-term efficacy and safety of human papillomavirus vaccination. Int J Womens Health. 2014;6:999-1010.
45. Stokley S, Jeyarajah J, Yankey D, et al. Human papillomavirus vaccination coverage among adolescents, 2007-2013, and postlicensure vaccine safety monitoring, 2006-2014--United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63(29):620-624.
46. Centers for Disease C, Prevention. Human papillomavirus vaccination coverage among adolescent girls, 2007-2012, and postlicensure vaccine safety monitoring, 2006-2013 - United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62(29):591-595.
47. Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA. 2009;302(7): 750-757.
48. Chao C, Klein NP, Velicer CM, et al. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J Intern Med. 2012;271(2):193-203.
49. Arnheim-Dahlstrom L, Pasternak B, Svanstrom H, Sparen P, Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ. 2013;347:f5906.
50. Petrosky E, Bocchini JA, Jr., Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the advisory committee on immunization practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(11):300-304.
51. Centers for Disease C, Prevention. Announcement: Additional Guidance Online for Providers Regarding 9-Valent HPV Vaccine Use Among Persons Who Previously Received HPV Vaccination. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(29):806.
52. Reagan-Steiner S, Yankey D, Jeyarajah J, et al. National, Regional, State, and Selected Local Area Vaccination Coverage Among Adolescents Aged 13-17 Years--United States, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(29):784-792.
53. Holman DM, Benard V, Roland KB, Watson M, Liddon N, Stokley S. Barriers to human papillomavirus vaccination among US adolescents: a systematic review of the literature. JAMA Pediatr. 2014;168(1):76-82.
54. Dorell C, Yankey D, Strasser S. Parent-reported reasons for nonreceipt of recommended adolescent vaccinations, national immunization survey: teen, 2009. Clin Pediatr (Phila). 2011;50(12):1116-1124.
55. Laz TH, Rahman M, Berenson AB. An update on human papillomavirus vaccine uptake among 11-17 year old girls in the United States: National Health Interview Survey, 2010. Vaccine. 2012;30(24):3534-3540.
56. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women. Pediatrics. 2006;118(5):2135-2145.
57. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):201-209.
58. Kharbanda EO, Stockwell MS, Fox HW, Andres R, Lara M, Rickert VI. Text message reminders to promote human papillomavirus vaccination. Vaccine. 2011;29(14):2537-2541.
59. Paul P, Fabio A. Literature review of HPV vaccine delivery strategies: considerations for school- and non-school based immunization program. Vaccine. 2014;32(3):320-326.
60. Romanowski B, Schwarz TF, Ferguson LM, et al. Immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule: results from a randomized study. Hum Vaccin. 2011;7(12):1374-1386.
Komentarz
prof. dr hab. n. med. Sławomir Majewski
W artykule autorzy skoncentrowali się na roli ginekologów-położników w implementacji szczepień przeciw genitalnym typom HPV jako metody profilaktyki pierwotnej zakażeń i chorób związanych z tymi wirusami. Przedstawili podstawowe dane epidemiologiczne, biologię i naturalną historię zakażenia HPV oraz omówili najważniejsze dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek. Zwrócili także uwagę na wciąż istniejące przeszkody utrudniające szerokie wprowadzenie szczepień. W drugiej części opracowania autorzy przedstawili podstawowe uwagi praktyczne dotyczące wykonywania szczepień przeciw HPV.
Ocenia się, że zakażenie genitalnymi typami HPV występuje przejściowo u około 50% aktywnych seksualnie osób, chociaż może pozostawać ono w fazie latentnej i nie wywoływać zmian klinicznych.1 U osób w stanie immunosupresji (np. zakażonych HIV) często wywołują one rozległe zmiany chorobowe, a ich przebieg jest z reguły cięższy, nastręczają też dużych trudności w leczeniu.2,3 Zależy to od upośledzenia funkcji układu immunologicznego, który sprawuje nadzór nad zakażeniami HPV.4,5
Zakażenia genitalnymi typami wirusów HPV wywołują różnego typu zmiany łagodne, przednowotworowe i nowotworowe na błonach śluzowych narządów płciowych i innych okolic ciała, w tym raka szyjki macicy, który jest drugim co do częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet.6 Spośród ponad 100 typów wirusa HPV około 40 zakaża preferencyjnie błony śluzowe narządów płciowych.3 Największy związek z rakiem szyjki macicy wykazują HPV16 i 18, które są odpowiedzialne za ponad 70% wszystkich przypadków tego nowotworu i większość przypadków śródnabłonkowych zmian przednowotworowych wysokiego stopnia (high-grade intraepithelial lesions) szyjki macicy, sromu, pochwy, odbytu i prącia (odpowiednio: CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, AIN 2/3 i PIN 2/3).7 Onkogenne typy HPV związane są także z patogenezą dużego odsetka tzw. raków głowy i szyi (head and neck cancer), w tym: gardła, migdałków, krtani, górnego odcinka przełyku.8 Zmiany niskiego stopnia (CIN 1) na szyjce macicy i w innych okolicach narządów płciowych są wywoływane nie tylko przez typy onkogenne HPV, ale w części przypadków (około 10-12%) mogą być związane z zakażeniem wirusami o niskim potencjale onkogennym, głównie HPV6 i 11.9 Ponadto wirusy HPV6 i 11 są odpowiedzialne za ponad 90% przypadków brodawek płciowych i brodawek w okolicy odbytu oraz dużą część zmian brodawczakowatych w jamie ustnej, gardle i krtani.3,10
W wielu krajach, w tym także w Polsce, od kilkunastu lat zauważa się stały wzrost zapadalności na choroby związane z zakażeniem genitalnymi typami HPV.11,12 Kłykciny kończyste (tzw. brodawki płciowe) stanowią jedno z najczęstszych rozpoznań ustalanych przez lekarzy zajmujących się zakaźnymi chorobami narządów moczowo-płciowych.
Celem szczepień profilaktycznych jest pobudzenie wytwarzania neutralizujących przeciwciał przeciwko natywnym, konformacyjnym epitopom białka kapsydowego L1 HPV. W tym celu niezbędne jest zastosowanie jako immunogenu białek wirusa, które mają zachowaną trójwymiarową strukturę, taką jak białka prawdziwego wirusa.13 Cel ten został osiągnięty dzięki wprowadzeniu genu kodującego białko kapsydowe L1 HPV do wektorów (przenośników), takich jak plazmidy lub rekombinowane bakulowirusy, a następnie wywołaniu ekspresji białka L1, odpowiednio w komórkach drożdży lub w hodowanych in vitro komórkach owadów. W komórkach tych dochodzi do produkcji dużych ilości białka L1 HPV. Białko to z kolei ulega samoorganizacji (self assembly) do cząsteczek wirusopodobnych (VLP – virus-like particles).13 Cząsteczki wirusopodobne mają zachowane wszystkie epitopy konformacyjne charakterystyczne dla prawdziwego wirusa. Nie zawierają one jednak wirusowego DNA, dzięki czemu są bezpieczne dla osoby szczepionej, ponieważ nie mogą wywoływać żadnych zmian chorobowych charakterystycznych dla zakażenia HPV.
Autorzy pracy zwracają uwagę, że wybór szczepionki pozostawia się decyzji lekarzy i pacjentów, a kobietom można podawać każdą z trzech komercyjnie dostępnych szczepionek. Pierwsza szczepionka przeciw genitalnym typom HPV została wprowadzona w 2006 roku. Obecnie stosowane są trzy wielowalentne szczepionki: 2vHPV (HPV16, 18), 4vHPV (HPV6, 11, 16, 18) oraz 9vHPV (HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Szczepionki są rekomendowane do rutynowych szczepień w wieku 11-12 lat, a także u osób dorosłych (uprzednio nieszczepionych). Szczepionki 4vHPV i 9vHPV stosowane są u kobiet i mężczyzn, a szczepionka 2vHPV tylko u kobiet. Badania w okresie po rejestracji 2vHPV i 4vHPV potwierdziły ich bardzo dużą skuteczność w zapobieganiu zmianom przednowotworowym i nowotworowym szyjki macicy oraz okolic zewnętrznych narządów płciowych. Szczepionki 4vHPV i 9vHPV mają szerszy zakres działania profilaktycznego, ponieważ zawierają 2 komponenty (HPV6, 11) odpowiadające wirusom wywołującym brodawki płciowe, część zmian dysplastycznych szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych oraz większość przypadków tzw. nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych. Badania populacyjne przeprowadzone w Australii wykazały, że już po 2 latach stosowania szczepionki 4vHPV częstość występowania brodawek płciowych w tym kraju zmniejszyła się o około 50-60%, a po 4 latach o około 90%. Zarówno szczepionka 2vHPV, jak i 4vHPV wykazują skuteczność przynajmniej przez 10 lat (tyle trwają najdłuższe obserwacje). Szczepionki charakteryzują się bardzo dużym bezpieczeństwem; dotychczas nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia chorób demielinizacyjnych u zaszczepionych osób. W większości krajów rozwiniętych stworzono populacyjne programy szczepień dla dziewcząt (w niektórych krajach także dla chłopców), a koszty szczepień są refundowane.
Kluczową rolę w pierwotnej profilaktyce zmian wywoływanych przez genitalne typy HPV za pomocą stosowania szczepionek przeciw tym wirusom u dzieci i młodzieży i prowadzenia odpowiedniej edukacji społeczeństwa powinni pełnić lekarze rodzinni. W szczepienia dziewcząt i chłopców powinni być przede wszystkim zaangażowani lekarze rodzinni i pediatrzy, zaś szczepienia młodych kobiet powinny być dokonywane przede wszystkim przez lekarzy ginekologów. Ważną rolę we wdrażaniu szczepień w populacji aktywnej seksualnie odgrywać powinni także lekarze innych specjalności, w tym zwłaszcza dermatolodzy, urolodzy i lekarze rodzinni. Za niezbędne uważa się prowadzenie ustawicznej rzetelnej edukacji społecznej w zakresie profilaktyki raka szyjki macicy oraz innych zmian wywoływanych przez HPV. W tym aspekcie przesłanie powinno zawierać m.in. następujące informacje:
Zachęcam Czytelników do zapoznania się także z dwiema nowymi i rozszerzonymi pracami poglądowymi dotyczącymi różnych aspektów klinicznych stosowania szczepionek przeciw genitalnym typom HPV14, 15 oraz z najnowszymi rekomendacjami Centers for Disease Control and Prevention z 2015 roku, w których przedstawiono całościowo różne formy prewencji, diagnostyki zakażeń HPV i poradnictwa w tym zakresie.16
Piśmiennictwo
1. Steben M, Duarte-Franco E. Human papillomavirus infection: epidemiology and pathophysiology. Gynecol Oncol. 2007;107:S2-S5.
2. Chin-Hong P, Palefsky JM. Human papillomavirus anogenital disease in HIV-infected individuals. Dermatol Ther. 2005;18:67-76.
3. Majewski S, Jablonska S. Human papillomavirus-associated tumors of the skin and mucosa. J Am Acad Dermatol. 1997;36:659-85.
4. Majewski S, Jablonska S. Immunology of HPV infection and HPV-associated tumors. Int J Dermatol. 1998;37:81-95.
5. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006; 24:S1-S22.
6. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Cancer incidence mortality and prevalence. IARC Cancer Base. 2004;5:124-56.
7. Monk BJ, Tewari KS. The spectrum and clinical sequelae of human papillomavirus infection. Gynecol Oncol. 2007;107:S6-S13.
8. Syrjanen S. Human papillomaviruses in head and neck carcinomas. N Engl J Med. 2007;356:1993-5.
9. Lacey JN, Lowndes CM, Shah KV. Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease Vaccine. 2006; 24:S35-S41.
10. Wiatrak BJ, Wiatrak DW, Broker TR, et al. Recurrent respiratory papillomatosis: a longitudinal study comparing severity associated with human papilloma viral types 6 and 11 and other risk factors in a large pediatric population. Laryngoscope. 2004;114(suppl. 104):1-23.
11. Kjaer SK, Tran TN, Saren P, et al. The burden of genital warts: a study of nearly 70.000 women from the gereral female population in the 4 nordic countries. J Infect Dis. 2007;196:1447-54.
12. Majewski S, Walczak L, Melzynska D, et al. Retrospective epidemiological studies on prevalence of HPV infection and HPV-induced genital lesions in Polish population in 1995-2005. 23th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop. September 1-7, 2006, Prague, Czech Republic. Abstract Book 2006, p. 290.
13. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine. 2006;24:S106-S113.
14. Handler NS, Handler MZ, Majewski S, Schwartz RA. Human papillomavirus vaccine trials and tribulations: Vaccine efficacy. J Am Acad Dermatol. 2015;73:759-67.
15. Handler MZ, Handler NS, Majewski S, Schwartz RA. Human papillomavirus vaccine trials and tribulations: Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2015;73:743-56.
16. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted disease treatment guidelines 2015. MMWR. 2015;64:84-94.