W przypadku braku poprawy stanu klinicznego i dalszego utrzymywania się zagrażających życiu objawów hiponatremii szybkość podawania chlorku sodu może być zwiększona. Przyjmuje się, że uzupełnianie niedoborów sodu należy przerwać w momencie ustąpienia ciężkich objawów lub osiągnięcia stężenia sodu w surowicy ok. 125 mmol/l. U pacjentów przewodnionych należy kontynuować ograniczenie przyjmowanych płynów do ok. 500-800 ml dziennie.

Formuła zaproponowana przez Adrogue’a i Madiasa pozwala przewidzieć wielkość wzrostu natremii po zastosowaniu wlewu różnych roztworów chlorku sodu (tab. 2, 3).

Przewlekła hiponatremia

W przypadku przewlekłej hiponatremii przebiegającej z objawami neurologicznymi postępowanie jest podobne jak w stanach ostrych, jedynie szybkość wyrównywania stężenia sodu powinna być zmniejszona do 0,5-1,0 mmol/l w ciągu godziny i nie przekraczać 25 mmol/l w ciągu pierwszych 48 godzin leczenia. Górną granicą stężenia sodu, do której dążymy, podając dożylnie chlorek sodu, jest wspomniana już wcześniej granica bezpieczeństwa 125 mmol/l [15].

Przewlekła hiponatremia bezobjawowa, najczęściej spotykana u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, wymaga przede wszystkim ograniczenia ilości przyjmowanych przez pacjenta płynów. Nie powinna ona przekraczać litra w ciągu doby. Postępowanie to, wymagające bardzo dużej subordynacji pacjenta, powoduje z reguły bardzo powolny wzrost natremii o 1-2 mmol/l w ciągu doby [14]. Pacjentom z cechami przewodnienia w celu zwiększenia klirensu wolnej wody podaje się równocześnie diuretyki pętlowe. Należy jednak pamiętać, że mogą one nasilać istniejącą hiponatremię. Ich stosowanie często sprzyja dalszej stymulacji neurohormonalnej, zaburzeniom wieloelektrolitowym i pogorszeniu funkcji nerek.

Stosowanie hipertonicznych roztworów soli w przewlekłej hiponatremii bezobjawowej budzi wiele kontrowersji. Obawy niesie zarówno możliwość zbyt szybkiego wzrostu natremii i idących za tym powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego, jak i nagły wzrost objętości wewnątrznaczyniowej wywołany podażą roztworu hipertonicznego, który może zaostrzyć objawy istniejącej niewydolności serca. Z drugiej strony ograniczenie podaży płynów i leczenie diuretykami często pozostają nieskuteczne.

Wśród wielu badań poświęconych opracowaniu optymalnej metody wyrównywania hiponatremii u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca warto przedstawić badanie przeprowadzone przez Licata i wsp. U pacjentów z nawracającymi objawami ciężkiej niewydolności serca stosowano duże dawki furosemidu (500-1000 mg i.v.) wraz z niewielką objętością (150 ml) hipertonicznego roztworu chlorku sodu. Postępowanie takie wiązało się ze wzrostem natremii, a także z większą diurezą niż podczas stosowania wyłącznie furosemidu w dużej dawce. W 30-miesięcznej obserwacji u pacjentów, u których stosowano takie leczenie, obserwowano mniej ponownych hospitalizacji z powodu nasilenia objawów niewydolności serca oraz mniej zgonów [16].

Waptany

Omówione metody leczenia przewlekłej hiponatremii hiperwolemicznej, występującej najczęściej w niewydolności serca, mogą być nieskuteczne i źle tolerowane. Dlatego od lat poszukuje się leków ingerujących w patomechanizm rozwoju tej dyselektrolitemii. Doskonałym punktem uchwytu wydaje się być wazopresyna.

Ze względu na nie do końca jasny mechanizm zwiększonego wydzielania wazopresyny w niewydolności serca nie potrafimy obecnie wpływać na wielkość jej wydzielania. Możliwe jest jednak ograniczenie jej działania przez blokadę receptorów dla wazopresyny.

Znane są co najmniej 3 rodzaje receptorów dla wazopresyny. Receptory V1a zlokalizowane są w mięśniówce ścian naczyń krwionośnych, kardiomiocytach i na płytkach krwi. Wazopresyna, działając przez te receptory, wywołuje skurcz naczyń, agregację płytek krwi, zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego (efekt inotropowy) oraz w odległym efekcie – przerost i niekorzystny remodeling serca [17]. Receptory V2 znajdują się głównie w cewkach zbiorczych nerek i odpowiadają za wpływ antydiuretyczny wazopresyny. Receptory V3 wykryto natomiast w przysadce, a ich działanie związane jest z wydzielaniem adrenokortykotropiny [18].

Zablokowanie działania wazopresyny na poziomie receptorów V1a powinno wywołać rozkurcz naczyń, zmniejszyć opór naczyniowy, obniżyć średnie ciśnienie tętnicze i w rezultacie zwiększyć rzut serca, powinno także zmniejszyć niekorzystny wpływ na przerost serca, co istotne, nie wywołując jednocześnie aktywacji układu adrenergicznego i RAA. Blokada receptora V2 powinna stymulować wydalanie wolnej wody bez utraty elektrolitów (tzw. akwarezę), prowadząc do zmniejszenia zastoju i zwiększenia stężenia sodu w surowicy.

Znamy już związki będące niepeptydowymi antagonistami receptorów wazopresynowych. Są to tzw. waptany, leki, nad którymi od 20 lat prowadzone są badania kliniczne.

Tolwaptan

Tolwaptan jest doustnym, niepeptydowym, selektywnym antagonistą receptora V2. W kilku badaniach klinicznych wykazano jego skuteczność w leczeniu chorych z hiponatremią i niewydolnością serca.

W dwóch badaniach randomizowanych, SALT-1 i SALT-2, u łącznie 448 pacjentów z hiponatremią izo- i hiperwolemiczną (u ok. 30% chorych w przebiegu niewydolności serca) porównano tolwaptan (podawany doustnie we wzrastających dawkach) z placebo. W grupie otrzymującej tolwaptan obserwowano istotny wzrost stężenia sodu w surowicy, zarówno po 4 (133,9 vs 129,7 oraz 135,3 vs 129,6 mmol/l, p <0,001), jak i 30 dniach terapii (135,7 vs 131,0 oraz 135,9 vs 131,5 mmol/l, p <0,001) [19].

W innym badaniu prospektywnym, z podwójnie zaślepioną próbą, przeprowadzonym z udziałem 254 chorych z niewydolnością serca wykazano, że tolwaptan w każdej z zastosowanych dawek (30, 45, 60 mg) dołączony do standardowej terapii istotnie zmniejszał masę ciała, zwiększał stężenie sodu w surowicy i zwiększał objętość wydalanego moczu w porównaniu z placebo. Stężenie sodu istotnie bardziej wzrastało u pacjentów z hiponatremią w porównaniu z chorymi z prawidłowym stężeniem sodu [20].

W kolejnym wieloośrodkowym badaniu EVEREST, które objęło ponad 4000 chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF <40%) i z objawami niewydolności serca odpowiadającymi klasie III lub IV wg NYHA, hospitalizowanych z powodu dekompensacji przewlekłej niewydolności serca stwierdzono, że dodanie tolwaptanu do standardowej terapii wiązało się z istotnym zmniejszeniem masy ciała w ciągu 7 dni. Co istotne, w podgrupie pacjentów z hiponatremią (<134 mmol/l) wykazano istotne zwiększenie natremii (5,49 vs 1,85 mmol/l, p <0,001) już po 7 dniach stosowania waptanu. Efekt ten utrzymywał się przez 40 tygodni obserwacji. Niestety, w obserwacji długoterminowej nie wykazano istotnej poprawy przeżycia ani zmniejszenia liczby hospitalizacji u chorych przyjmujących tolwaptan [21].

Tolwaptan został w 2008 r. zarejestrowany przez amerykańską FDA (Food and Drug Administration) w leczeniu hiponatremii w przebiegu zespołu SIADH, zastoinowej niewydolności serca i marskości wątroby, a w roku 2009 przez EMA (European Medicines Agency) dla pacjentów z SIADH.

Satawaptan

Satawaptan jest doustnym antagonistą receptora V2. Jego skuteczność oceniono w randomizowanym badaniu, do którego włączono 118 pacjentów z hiponatremią (wśród nich 90 chorych z niewydolnością serca). Satawaptan w dawce 50 mg istotnie częściej w porównaniu z placebo zwiększał natremię. U pacjentów z niewydolnością serca skuteczna była także dawka 25 mg. Lek był również skuteczny w długoterminowym utrzymaniu prawidłowego stężenia sodu w surowicy [22].