Dostęp Otwarty

Obecnie problemem jest także rozwój przewlekłej HF w związku z terapią inhibitorami kinaz tyrozynowych receptora dla czynnika wzrostowego śródbłonka (VEGFR-TKI – vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors), takimi jak: sunitynib, sorafenib, wandetanib, pazopanib, aksytynib, cedyranib, tywozanib, regorafenib, kabozantynib, brywanib i ramucyrumab. Używa się ich w zaawansowanym raku sutka, jelita grubego, nerki i jajnika. W metaanalizie 36 badań klinicznych (łącznie 10 553 pacjentów) przeprowadzonej przez Qi i wsp.13 całkowitą zachorowalność na HF w grupie leczonej VEGFR-TKI oszacowano na 3,2%, w tym 1,4% stanowiła zaawansowana HF. W porównaniu z grupą kontrolną terapia za pomocą VEGFR-TKI istotnie zwiększała ryzyko rozwoju HF. W analizie poszczególnych podgrup ryzyko rozwoju HF było zbliżone bez względu na rodzaj nowotworu i stosowane VEGFR-TKI. HF związana z leczeniem VEGFR-TKI jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem, występującym na wczesnym etapie leczenia, dlatego pacjenci otrzymujący te leki wymagają ścisłego monitorowania kardiologicznego zwłaszcza na początku terapii.

Trastuzumab, wykorzystywany w chemioterapii raka piersi u pacjentek z nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER-2 – human epidermal growth factor receptor 2), zwiększa ogólną przeżywalność i zmniejsza ryzyko nawrotu nowotworu w tej grupie chorych.14 Mechanizm kardiotoksyczności trastuzumabu polega na hamowaniu szlaku przekazu sygnału zależnego od HER-2, co skutkuje upośledzeniem wzrostu i naprawy komórek oraz skróceniem życia kardiomiocytów. Zaburzenia funkcji mięśnia sercowego po leczeniu trastuzumabem określane są jako kardiotoksyczność typu II; w większości mają one charakter odwracalny lub zmniejszają się po zakończeniu terapii.12,14

Rak gruczołu krokowego jest znaczącym problemem zdrowia publicznego oraz jedną z najczęstszych przyczyn zachorowalności i zgonów wśród mężczyzn na całym świecie. Wpływ terapii raka gruczołu krokowego z deprywacją androgenów na rozwój HF do dziś jest kwestią sporną. Udowodniono, że niskie stężenie testosteronu ma związek z HF, natomiast nie wykazano, aby upośledzony metabolizm androgenów był przyczyną HF.15

Biomarkery rozwoju niewydolności serca podczas chemioterapii

Dotychczas oceniono kilka spośród znanych markerów biochemicznych pod kątem wczesnego wykrywania uszkodzenia mięśnia sercowego podczas chemioterapii.16 Troponiny sercowe (troponina T i I) jako markery uszkodzenia kardiomiocytów są najlepiej poznanymi biomarkerami w przypadku niedokrwienia, stosowanymi w diagnostyce zawału mięśnia sercowego.

Troponina

Wzrost stężenia troponin sercowych u chorych z HF i nowotworami jest często trudny do interpretacji. Oznaczanie stężenia troponin to złoty standard w diagnostyce zawału mięśnia sercowego, ale stężenie troponin może wzrosnąć także w innych sytuacjach, np. w przebiegu ostrej i przewlekłej HF.17 Leki przyjmowane w czasie chemioterapii, prowadząc do uszkodzenia kardiomiocytów, mogą także przyczyniać się do uwolnienia troponin do krwi. W prowadzonych od ponad 20 lat licznych badaniach szukano potwierdzenia predykcyjnej roli troponin w monitorowaniu pacjentów leczonych onkologicznie. W niektórych badaniach udowodniono, że troponina ma znaczenie jako wczesny marker dalszego obniżania się EF.18 Obecnie jednak, mimo że oznaczanie stężenia troponin u pacjentów leczonych przeciwnowotworowo jest potencjalnie przydatne, brakuje wystarczających danych, aby w praktyce klinicznej rutynowo, seryjnie oznaczać te markery w tej grupie chorych.19 Trudno bowiem określić, jaki jest optymalny moment na oznaczenie stężenia troponiny podczas chemioterapii, tak by przewidzieć wystąpienie HF i jej przebieg kliniczny.20

Peptydy natriuretyczne

Oznaczanie peptydu natriuretycznego typu B (BNP – B-type natriuretic peptide) ma implikacje diagnostyczne, terapeutyczne i prognostyczne. BNP jest uznanym markerem HF.3 W pracy Suzukiego i wsp.21 u pacjentów, u których rozwinęła się HF po terapii antracyklinami, stale utrzymywało się wysokie stężenie BNP, odzwierciedlające wywołaną przez te leki dysfunkcję rozkurczową. Trudno jednak wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące wykorzystania BNP i N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) jako markerów w ocenie ryzyka HF u chorych z nowotworami i do monitorowania bezpieczeństwa terapii. Różne inne stany mogą bowiem wpływać na wzrost stężenia BNP (przeciążenie płynowe, upośledzenie filtracji kłębuszkowej, choroby płuc, zakażenie, zaostrzenie przewlekłej HF), inne są wartości progowe BNP i NT-proBNP świadczące o dysfunkcji lewej komory, wreszcie używa się różnych metod laboratoryjnych do oznaczania tych biomarkerów w poszczególnych badaniach.22

Inne

W badaniach naukowych opisywano wzrost osoczowego stężenia endoteliny 1 (ET-1) oraz podwyższenie tkankowego stężenia ET-1 w niewydolnych sercach pacjentów i zwierząt doświadczalnych, sugerując, że serce jest jednym z głównych źródeł wzrostu osoczowej ET-1 w HF. Wykazano także, że stężenie osoczowej ET-1 stopniowo rośnie u pacjentek z rakiem piersi leczonych doksorubicyną, u których doszło do rozwoju HF.23

Schwartz i wsp.24 badali znaczenie ludzkiej rezystyny (adipokina biorąca udział w rozwoju oporności na insulinę) jako biomarkera kardiotoksyczności indukowanej leczeniem antracyklinami. Rezystyna wydzielana jest w odpowiedzi na stymulację wywołaną zapaleniem, a jej źródłem w organizmie ludzkim są monocyty i makrofagi. Badacze wykazali najpierw na modelu mysim, a następnie w grupie kobiet leczonych antracyklinami, że doksorubicyna prowadziła do istotnego podwyższenia stężenia rezystyny we krwi po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. To podwyższone stężenie utrzymywało się nawet do 6 miesięcy u tych kobiet, u których doszło do uszkodzenia mięśnia sercowego po leczeniu antracyklinami, i korelowało w tej grupie z obniżeniem EF.

Niewydolność serca a niebakteryjne zakrzepowe zapalenie wsierdzia w przebiegu choroby nowotworowej

Osobną kwestią jest niebakteryjne zakrzepowe zapalenie wsierdzia (NBTE – non-bacterial thrombotic endocarditis) stwierdzane w trakcie autopsji w ok. 1% przypadków pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową.25 NBTE charakteryzuje się obecnością jałowych wegetacji składających się z agregatów fibryny i płytek na zastawkach serca. Występowanie tych wegetacji nie ma związku z bakteriemią ani uszkodzeniem zajętych zastawek. Choroba potencjalnie zagraża życiu z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych, które są podstawowym objawem klinicznym NBTE.26

NBTE może doprowadzić do zwężenia ujścia zastawkowego i ostrej HF, chociaż zdarza się to niezwykle rzadko. Taniyama i wsp. opisali przypadek pacjenta z gruczolakorakiem płuca, u którego doszło do ostrej HF na skutek ostrej stenozy aortalnej spowodowanej zakrzepem niezawierającym bakterii ani tkanek guza.25

Profilaktyka i ocena ryzyka rozwoju niewydolności serca u chorych leczonych onkologicznie

W ramach monitorowania pacjentów leczonych chemioterapią i radioterapią należy wykonywać seryjne pomiary LVEF za pomocą angiokardiografii radioizotopowej lub echokardiografii.27 Zalecaną obecnie metodą oceny LVEF – jako najdokładniejszą – jest echokardiografia trójwymiarowa.28 Charakteryzuje się ona największą powtarzalnością pomiarów LVEF. Najczęściej jednak do oceny EF i innych parametrów funkcji lewej komory używa się echokardiografii przezklatkowej dwuwymiarowej (2D) – ze względu na jej szeroką dostępność. Badanie to umożliwia ocenę parametrów przydatnych w przewidywaniu rozwoju HF, takich jak wczesna dysfunkcja rozkurczowa, prędkości przepływów tkankowych w miokardium (metoda Dopplera) i odkształcenie miokardium.12 Użyteczne są również nowe techniki echokardiograficzne: trójwymiarowa analiza odkształcania miokardium (strain myocardium) i echokardiografia obciążeniowa.16

Dużą rolę w ocenie kardiotoksycznego wpływu leków onkologicznych na miokardium odgrywa obok LVEF wartość globalnego podłużnego odkształcenia miokardium (GLS – global longitudinal strain). Dyskretne odcinkowe zaburzenia kurczliwości już 2 godz. po podaniu antracyklin można zarejestrować za pomocą metody strain.29 Ich wystąpienie wyprzedza późniejszy spadek LVEF zarówno w przypadku stosowania antracyklin,30 jak i trastuzumabu.31

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, u każdego pacjenta z planowaną terapią lekami kardiotoksycznymi przed włączeniem leczenia, a także okresowo podczas leczenia, należy oceniać LVEF stosując metodę zapewniającą wystarczającą jakość obrazowania, najlepiej tę samą przez cały okres obserwacji.

U pacjentów poddanych leczeniu antracyklinami, należy ocenić czynność serca przed leczeniem, a także ponownie na zakończenie leczenia. W przypadku schematów leczenia obejmujących większe dawki antracyklin oraz u pacjentów z dużym początkowym ryzykiem proponuje się wcześniejszą ocenę czynności serca po podaniu łącznej dawki 240 mg/m2 doksorubicyny. U chorych przyjmujących trastuzumab ocena echokardiograficzna powinna być powtarzana co 3 miesiące, a w przypadku stwierdzenia klinicznie istotnej dysfunkcji serca po 3 tygodniach od początkowego stwierdzenia spadku LVEF. Nadzór co 2-3 miesiące dotyczy także chorych leczonych TKI (sunitynib, sorafenib).10,32