Na podstawie metaanalizy wyników 11 badań randomizowanych¹³, obejmującej 940 dorosłych chorych, wykazano, że ß-adrenolityki są bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu kardiotoksyczności indukowanej antracyklinami. W porównaniu z osobami otrzymującymi placebo stosowanie ß-adrenolityków zmniejszało ryzyko rozwoju HF i wiązało się z lepszą funkcją skurczową LV. Również u tych osób rzadziej stwierdzano wzrost stężenia troponin. Warto podkreślić, że w 8 badaniach stosowano karwedilol (najczęściej w dawce 12,5 mg na dobę) ze względu na jego właściwości antyoksydacyjne. Biorąc pod uwagę inne ß-adrenolityki, wskazywano także na korzyści ze stosowania nebiwololu lub bisoprololu.

Interesujące są wyniki wieloośrodkowego badania ICOS-ONE¹⁴, w którym w grupie 273 chorych zakwalifikowanych do leczenia antracyklinami (76% z rakiem piersi) porównano dwie strategie zapobiegania kardiotoksyczności przez podawanie enalaprylu. Najczęściej stosowano epirubicynę i doksorubicynę, w łącznej dawce (mediana) odpowiednio 360 i 240 mg/m². Pacjenci byli randomizowani do włączenia enalaprylu już w czasie pierwszego cyklu chemioterapii lub dopiero w przypadku stwierdzenia wzrostu stężenia troponin podczas leczenia. Enalapryl stosowano początkowo w dawce 2 × 2,5 mg, którą zwiększano co 2 tygodnie, docelowo do 2 × 10 mg. W obu grupach średnia LVEF nie zmieniła się w rocznej obserwacji, a kardiotoksyczność (obniżenie LVEF o >10% i <50%) odnotowano jedynie u 3 chorych w obu grupach. Wyniki tego badania wskazują na skuteczność enalaprylu w zapobieganiu LVD po antracyklinach, choć nadal otwarte pozostaje pytanie o wybór optymalnej strategii, zwłaszcza w grupie osób obarczonych małym ryzykiem kardiotoksyczności.

Obecnie prowadzone są dwa interesujące badania dotyczące postępowania w przypadku stwierdzenia wczesnej kardiotoksyczności w postaci obniżenia wartości GLS. Badanie NCT02177175⁹ jest prowadzone z udziałem pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi. Jeżeli w badaniu echokardiograficznym po zakończeniu leczenia antracykliną wynik GLS wyniesie <19% lub nastąpi jego obniżenie o >11% w porównaniu z badaniem wyjściowym, chore będą randomizowane do włączenia karwedilolu lub placebo na czas dalszego leczenia onkologicznego (docelowo w dawce 2 × 25 mg, obserwacja roczna). Natomiast w badaniu SUCCOUR⁴ oceniany jest ramipryl w połączeniu z karwedilolem w wyselekcjonowanej grupie chorych obarczonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności po antracyklinach, która jest oceniana na podstawie zmian LVEF oraz obniżenia GLS o >12% w kontrolnych badaniach echokardiograficznych (obserwacja 3-letnia).

Wymienione wyżej i inne obecnie prowadzone badania na ten temat (PROACT, Cardiac CARE) pozwolą lepiej określić rolę ACEI/ARB i ß-adrenolityków w zapobieganiu kardiotoksyczności.

Antagoniści aldosteronu

W randomizowanym badaniu w grupie 83 kobiet z rakiem piersi zakwalifikowanych do chemioterapii z antracykliną stosowano spironolakton (25 mg/24 h) vs placebo¹⁵. Lek włączano tydzień przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego. Po 3 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały placebo, stwierdzono istotne obniżenie LVEF (67,7 ± 6,3% vs 53,6 ± 6,8%, p <0,001) oraz pogorszenie funkcji rozkurczowej LV. Natomiast u chorych leczonych spironolaktonem nie odnotowano istotnych zmian LVEF, funkcja rozkurczowa LV pozostała niezmieniona i nie stwierdzono wzrostu stężenia cTnI ani NT-proBNP. W badaniu wykazano, że spironolakton może wywoływać efekt ochronny u chorych leczonych antracyklinami. Należy jednak zachować ostrożność u kobiet z rakiem piersi i ekspresją receptorów estrogenowych, ponieważ spironolakton powoduje wzrost stężenia estradiolu. W razie wskazań do podawania leków z tej grupy należy zastosować eplerenon.

Statyny

Potencjalne działanie kardioprotekcyjne statyn może wynikać z ich działania plejotropowego, a zwłaszcza antyoksydacyjnego. W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym¹⁶ w grupie 67 pacjentek z rakiem piersi leczonych antracyklinami nieprzerwane stosowanie statyny znamiennie zmniejszało ryzyko HF i śmiertelność sercową.

W badaniu prospektywnym u pacjentów wcześniej leczonych statyną stwierdzono mniejsze obniżenie LVEF po 6 miesiącach od zakończenia chemioterapii z antracykliną w porównaniu z osobami nieotrzymującymi statyn¹⁷.

W innym randomizowanym badaniu¹⁸ pacjenci z nowotworami hematologicznymi i bez choroby serca (40 osób) byli randomizowani do grupy przyjmującej 40 mg atorwastatyny lub do grupy z placebo jeszcze przed chemioterapią z antracyklinami. Lek włączano niezależnie od stężenia cholesterolu i stosowano przez 6 miesięcy. W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano istotną redukcję stężenia białka C-reaktywnego, a LVEF się nie zmieniła (61 ± 8% vs 63 ± 9%, p = 0,14). Natomiast w grupie, która otrzymywała placebo, stwierdzono znamienne obniżenie LVEF (63 ± 7% vs 55 ± 10%, p <0,0001).

Przedstawione wyniki są bardzo interesujące, jednak liczba doniesień na ten temat jest niewielka, podobnie jak liczebność badanych populacji. Rola statyn u pacjentów z chorobą nowotworową wymaga na pewno dalszych badań.

Zapobieganie kardiotoksyczności wywoływanej przez antagonistów receptora HER2

U 20-25% kobiet w komórkach raka piersi stwierdza się nadekspresję receptora HER2. U tych pacjentek w leczeniu często stosuje się trastuzumab (rzadziej pertuzumab), humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2. Trastuzumab zwiększa ryzyko wystąpienia LVD i HF, zwłaszcza u osób wcześniej leczonych antracyklinami, a także u chorych w starszym wieku, z obniżoną LVEF lub nadciśnieniem tętniczym². W przeciwieństwie do antracyklin kardiotoksyczność trastuzumabu ujawnia się typowo podczas leczenia, natomiast obniżenie LVEF jest w większości przypadków odwracalne po jego odstawieniu i włączeniu ACEI i/lub ß-adrenolityku².

W randomizowanym badaniu obejmującym chorych, u których oceniano przyjmowanie peryndoprylu lub bisoprololu¹⁹, stwierdzono, że zmiana LVEF po 17 cyklach trastuzumabu była wprawdzie najmniejsza w grupie otrzymującej bisoprolol (-1 ± 5%) w porównaniu z peryndoprylem (-3 ± 4%) lub placebo (-5 ± 5%), ale generalnie efekt kardioprotekcyjny tych leków był niewielki. Natomiast w dużym badaniu, które objęło 468 kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem²⁰, wykazano korzyści ze stosowania lizynoprylu lub karwedilolu u chorych wcześniej leczonych antracyklinami. W porównaniu z placebo lizynopryl lub karwedilol zmniejszał o połowę ryzyko kardiotoksyczności (spadek LVEF) po trastuzumabie. Ponadto u pacjentek otrzymujących te leki również rzadziej zachodziła konieczność przerywania leczenia trastuzumabem.

Zapobieganie kardiotoksyczności innych metod leczenia przeciwnowotworowego

Uwagę zwraca fakt, że niewiele jest badań dotyczących ograniczania ryzyka wystąpienia LVD i HF u chorych leczonych innymi lekami przeciwnowotworowym niż antracykliny czy trastuzumab.

Leki hamujące szlak sygnałowy VEGF, takie jak bewacyzumab, sorafenib i sunitynib, przez zmniejszanie syntezy tlenku azotu i prostacykliny w śródbłonku naczyń mogą wywoływać niedokrwienie, a także rozwój HA. Przed ich zastosowaniem konieczna jest wnikliwa ocena występowania czynników zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Zwłaszcza w czasie pierwszych miesięcy konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego, a w leczeniu HA – stosowanie w pierwszej kolejności ACEI lub antagonistów kanału wapniowego².

U chorych stosujących terapię anty-VEGF (zwłaszcza sunitynib, sorafenib lub bewacyzumab) oprócz monitorowania objawów CAD zalecana jest kontrola echokardiograficzna przed leczeniem, po miesiącu oraz potem co 3 miesiące w czasie ich stosowania dla oceny funkcji skurczowej LV⁵.

Również pacjenci ze szpiczakiem mnogim leczeni inhibitorami proteasomu (karfilzomib, bortezomib) po 6 miesiącach leczenia powinni być kierowani na kontrolne badanie echokardiograficzne³.