Mieszana choroba tkanki łącznej

Mieszana choroba tkanki łącznej to kolejna z układowych CTD, którą cechuje wielka różnorodność objawów z grupy czterech chorób:

• tocznia rumieniowatego układowego
• twardziny układowej
• zapalenia wielomięśniowego/zapalenia skórno-mięśniowego (ZWM/ZSM)
• reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS).

Charakterystyczne jest występowanie przeciwciał przeciwjądrowych w wysokim mianie i przeciwciał przeciwko rybonukleoproteinie jądrowej bogatej w urydynę (anty-U1 RNP). Różnorodne objawy kliniczne i odchylenia w badaniach dodatkowych ujęte zostały w kryteriach diagnostycznych (wg Alarcon-Segovii i wg Kasukawy)¹. Należą do nich wymienione wcześniej przeciwciała anty-U1 RNP, objaw Raynauda, obrzęk palców lub rąk i objawy tzw. mieszane, a więc podobne do występujących w TRU (zapalenie wielostawowe, limfadenopatia, rumień na twarzy, zapalenie osierdzia lub opłucnej, leukopenia lub małopłytkowość), TU (sklerodaktylia [ryc. 3], zanik czerwieni wargowej [ryc. 4], włóknienie płuc, osłabienie perystaltyki przełyku) i ZWM/ZSM (miopatia, wzrost stężenia CK w surowicy, cechy uszkodzenia miogennego w elektromiografii). Tętnicze nadciśnienie płucne to jedno z najpoważniejszych powikłań MCTD i wiodąca przyczyna zgonu w tej populacji chorych. Patofizjologia TNP jest tu podobna jak w innych układowych chorobach tkanki łącznej i wynika ze zmian proliferacyjnych zwężających światło tętniczek oraz małych i średnich tętnic płucnych. Nadciśnienie płucne może wynikać też ze współistniejącej (u 60% chorych) choroby śródmiąższowej płuc, z tendencją do ich włóknienia. Tętnicze nadciśnienie płucne jest spotykane częściej u chorych z objawem Raynauda i nieprawidłową kapilaroskopią wału paznokciowego, podobnie jak w TU i TRU⁷.

Rycina 3. Stwardnienie skóry na palcach dłoni (sklerodaktylia) w przebiegu twardziny układowej

Rycina 4. Liczne teleangiektazje i zanik czerwieni wargowej u chorej na mieszaną chorobę tkanki łącznej

Uważa się, że TNP w przebiegu mieszanej choroby tkanki łącznej ma szybszy przebieg i gorsze rokowanie z krótszym przeżyciem niż tętnicze nadciśnienie płucne rozwijające się u chorych na TRU czy TU. Jest niewiele danych dotyczących skutecznej terapii TNP w MCTD. Zaleca się wczesne wdrożenie agresywnej terapii immunosupresyjnej (cyklofosfamid dożylnie i glikokortykosteroidy), a także tradycyjną terapię naczyniorozszerzającą.

Pierwotny zespół Sjӧgrena

Pierwotny zespół Sjӧgrena jest powoli postępującą, zapalną chorobą autoimmunologiczną, cechującą się limfocytarnymi naciekami gruczołów egzokrynnych, głównie łzowych i ślinowych przyusznych. Skutkiem rozwijającego się w nich zapalenia jest uszkodzenie prowadzące do wystąpienia objawów suchości oczu i jamy ustnej. Cechy zajęcia wielonarządowego występują u większości chorych, obejmując zapalenie stawów przypominające RZS, objawy łagodnej miopatii, objaw Raynauda, rzadziej zajęcie nerek, płuc lub układu nerwowego. Samo nadciśnienie płucne wydaje się stosunkowo rzadkie w przebiegu zespołu Sjӧgrena⁷. Launay i wsp. na podstawie wyników swojego badania stwierdzili, że 80% chorych z pierwotnym zespołem Sjӧgrena i nadciśnieniem płucnym potwierdzonym w cewnikowaniu prawej komory serca cechowało ciężkie TNP w klasie III/IV wg NYHA. Wykazano korelację między obecnością objawu Raynauda, wysokich mian przeciwciał przeciwjądrowych, szczególnie anty-Ro/SSA, przeciwciał anty-RNP, czynnika reumatoidalnego czy hipergammaglobulinemii a rozwojem nadciśnienia płucnego.

Inne choroby reumatyczne

Nadciśnienie płucne jest rzadkim powikłaniem w innych chorobach reumatycznych, takich jak miopatie zapalne, reumatoidalne zapalenie stawów czy zapalenia naczyń⁷. Choroby zapalne mięśni to grupa schorzeń, która łączy idiopatyczne, przewlekłe zapalenie mięśni z objawami skórnymi lub przebiega bez nich. U 30-40% chorych dochodzi do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc. W jej przebiegu, wtórnie do hipoksemii, może rozwijać się nadciśnienie płucne. Może ono wynikać również z niewydolności serca czy niewydolności oddechowej spowodowanej dysfunkcją mięśni oddechowych. Dokładna częstość występowania NP w przebiegu RZS nie jest znana. Podobnie w przebiegu zapalnych chorób naczyń wydaje się ono rzadkie.

Terapia nadciśnienia płucnego związanego z chorobami tkanki łącznej

Zasady terapii swoistego TNP w przebiegu choroby układowej tkanki łącznej nie różnią się istotnie od leczenia innych postaci TNP. Przyjmuje się jednak, że leczenie jest bardziej złożone niż w przypadku idiopatycznego tętniczego nadciśnienia płucnego⁸. W terapii znajdują zastosowanie trzy podstawowe grupy leków działających na główne mechanizmy patofizjologiczne: inhibitory fosfodiesterazy typu 5, antagoniści receptora endotelinowego, prostanoidy oraz riocyguat. U chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu mieszanej choroby tkanki łącznej i tocznia rumieniowatego układowego znaczący wpływ na poprawę rokowania ma wdrożenie do terapii równolegle skojarzonego leczenia choroby podstawowej, tj. cyklofosfamidu, mykofenolanu mofetylu, glikokortykosteroidów⁷. W przypadku tej grupy chorych zaobserwowano obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej pod wpływem stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Należy pamiętać, że w tętniczym nadciśnieniu płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej rokowanie jest gorsze w porównaniu z rokowaniem pacjentów z idiopatycznym TNP. U chorych z twardziną układową w wyborze terapii TNP należy wziąć pod uwagę także występowanie obwodowej mikroangiopatii, a więc istniejącego/przebytego owrzodzenia palców. Sama twardzina układowa nie jest przeciwwskazaniem do przeszczepienia płuc, podejście wielodyscyplinarne z oceną zajęcia narządowego jest tu jednak konieczne.

Podsumowanie

1. Ponad 70% przypadków nadciśnienia płucnego związanego z chorobami tkanki łącznej występuje u chorych na twardzinę układową, zwłaszcza postać ograniczoną.
2. Nadciśnienie płucne jest przyczyną 30% zgonów wśród chorych na twardzinę układową, co sprawia, że jest ono wiodącym czynnikiem śmiertelności. TNP i choroba śródmiąższowa płuc razem odpowiadają za 70% zgonów w tej grupie pacjentów.
3. TNP występuje również w mieszanej chorobie tkanki łącznej i toczniu rumieniowatym układowym. W innych schorzeniach, takich jak zespół Sjögrena, zapalne choroby mięśni czy reumatoidalne zapalenie stawów ujawnia się znacznie rzadziej.
4. Etiologia nadciśnienia płucnego w przebiegu chorób tkanki łącznej jest wieloczynnikowa (zmiany histopatologiczne analogiczne do obserwowanych w idiopatycznym TNP, zajęcie drobnych naczyń żylnych jak w chorobie zarostowej żył płucnych, choroba śródmiąższowa płuc, dysfunkcja rozkurczowa mięśnia sercowego, zmiany zakrzepowo-zatorowe w zespole antyfosfolipidowym).
5. Do głównych czynników rozwoju nadciśnienia płucnego w twardzinie układowej zalicza się: zaawansowany wiek chorego, okres po menopauzie u kobiet, znaczny stopień zajęcia skóry, ciężką waskulopatię obwodową, włóknienie płuc, mikrostomię, refluks żołądkowo-przełykowy i dysfagię.
6. Dla pacjentów z twardziną układową opracowano algorytm DETECT pomocny w diagnostyce TNP dostępny online (https://detect-pah.com/pah-risk-calculator/calculator-step-1).
7. W reumatologicznych rekomendacjach dotyczących leczenia twardziny układowej podkreśla się, że leczenie należy prowadzić według rekomendacji opracowanych przez europejskie towarzystwa kardiologiczne i pulmonologiczne.