Bakterie z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym

Wybór preparatu w leczeniu zakażenia bakteriami wytwarzającymi ESBL jest znacznie ograniczony ze względu na fakt, że patogeny te zazwyczaj wykazują współistniejącą oporność wobec leków przeciwbakteryjnych z innych klas.²⁴ Geny kodujące enzymy ESBL zlokalizowane są na dużych plazmidach, które mogą zawierać również geny oporności na fluorochinolony, aminoglikozydy i trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol). Zakażenia patogenami wytwarzającymi ESBL można zwykle podejrzewać u pacjentów leczonych w ostatnim czasie lekami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum działania, w szczególności cefalosporynami III generacji i chinolonami.⁶ Wśród innych czynników ryzyka tych zakażeń wymienia się: wiek >60. r.ż., obecność chorób współistniejących, niedawno przebyte hospitalizacje, w tym szczególnie leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej, oraz procedury inwazyjne, także z wszczepieniem urządzeń na stałe.

Możliwości leczenia przeciwbakteryjnego

Karbapenemy. Karbapenemy są lekami pierwszego wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje produkujące ESBL (imipenem podawany dożylnie [i.v.] w dawce od 500 mg co 6 h do 1 g co 8 h w zakażeniach o ciężkim przebiegu; meropenem i.v. w dawce 1 g co 8 h). Nie są jednak dostępne dane z randomizowanych badań klinicznych potwierdzające korzyści z zastosowania powyższych antybiotyków w takich przypadkach. Większość danych pochodzi z badań o charakterze opisu serii przypadków lub z badań retrospektywnych, w których zestawiano obserwowaną odpowiedź na leczenie oraz przebieg kliniczny choroby u pacjentów z bakteriemią leczonych karbapenem.²⁵ W międzynarodowym badaniu 85 pacjentów z bakteriemią K. pneumoniae produkującymi ESBL leczenie karbapenemem stanowiło niezależny czynnik predykcyjny niższego wskaźnika śmiertelności w porównaniu z leczeniem innymi preparatami wykazującymi aktywność wobec tego drobnoustroju w warunkach in vitro.²⁶ Zjawisko to wyjaśnia się znacznym efektem inokulum [zjawisko obniżenia skuteczności antybiotyków ze względu na zwiększoną liczbę bakterii – przyp. red.] oraz wysokimi MIC innych leków, zbliżonymi do progu wrażliwości. W nowszych badaniach wykazano, że w leczeniu bakteriemii związanej z zakażeniem patogenami wytwarzającymi ESBL skuteczny jest także ertapenem w dawce 1 g/24 h.²⁷ Dorypenem, najnowszy z karbapenemów, stosowany dożylnie w dawce 500 mg co 8 h wykazuje aktywność przeciwko patogenom produkującym ESBL porównywalną do imipenemu i meropenemu.²⁸

Tygecyklina. Jest to pierwszy antybiotyk z grupy glicylocyklin. Został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu powikłanych zakażeń skórnych, a także powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych oraz pozaszpitalnych zapaleń płuc przy prawidłowym dawkowaniu (dawka uderzeniowa – 100 mg i.v., a następnie 50 mg i.v. co 12 h). Tygecyklina wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii z rodziny Enterobacteriaceae, w tym wobec szczepów wytwarzających ESBL.²⁹ Dane kliniczne dotyczące tego antybiotyku, choć obiecujące, są wciąż skąpe. Jednym z ograniczeń szerszego zastosowania tygecykliny, pomimo jej wybitnej skuteczności przeciwbakteryjnej, jest mała penetracja tego antybiotyku do dróg moczowych, gdzie lokalizuje się duży odsetek zakażeń wywoływanych patogenami wytwarzającymi ESBL.³⁰ W niektórych przypadkach uzyskano dobry efekt leczenia, jednak uważa się, że tygecyklina nie jest odpowiednim antybiotykiem w leczeniu zakażeń układu moczowego. Dyskusyjne stało się również stosowanie tygecykliny w leczeniu pierwotnej bakteriemii z uwagi na jej szybką dystrybucję tkankową po podaniu dożylnym.³⁰ W ostatnio opublikowanym badaniu porównawczym tygecykliny i imipenemu/cylastatyny w leczeniu pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc skuteczność tygecykliny była mniejsza w podgrupie chorych z respiratorowym zapaleniem płuc.³¹ W opinii autorów niniejszego artykułu dawkę tygecykliny należy zwiększyć w terapii respiratorowego zapalenia płuc wywołanego patogenami wielolekoopornymi innymi niż szczepy Pseudomonas.

Antybiotyki beta-laktamowe z inhibitorami beta-laktamaz. Klasyczne inhibitory beta-laktamaz, takie jak sulbaktam, kwas klawulanowy i tazobaktam, wykazują różną aktywność hamującą wobec enzymów ESBL (tab. 1).¹² Tazobaktam, który wydaje się mieć najsilniejsze działanie spośród trzech powyższych, wykazuje aktywność wobec niektórych enzymów TEM, SHV i CTX-M.³² W hiszpańskim badaniu obejmującym 11 ośrodków wskaźnik wyleczeń pacjentów z zapaleniem pęcherza moczowego otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym wynosił 93% w przypadku zakażeń szczepami wytwarzającymi ESBL, w stosunku do których w badaniach izolatów stwierdzono wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, i 56%, w przypadku gdy izolaty charakteryzowały się pośrednią wrażliwością lub były oporne na ten lek. Wyniki te pozwalają sądzić, że amoksycylina z kwasem klawulanowym może być skuteczna w leczeniu niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego.³³ Dostępnych jest coraz więcej danych klinicznych potwierdzających korzyści ze stosowania piperacyliny z tazobaktamem.³⁴ Połączenie to może być stosowane w leczeniu zakażeń układu moczowego³⁵ i innych zakażeń z niskim bakteryjnym inokulum,³⁶ ponieważ leki te osiągają wysokie stężenia w drogach moczowych. W grupie pacjentów z zakażeniami wywołanymi bakteriami wytwarzającymi ESBL piperacylina z tazobaktamem była skuteczna wobec wrażliwych szczepów pochodzących z dróg moczowych oraz z innych lokalizacji.³⁵ Początkowo sądzono, że należy unikać zastosowania piperacyliny z tazobaktamem w ciężkich zakażeniach, takich jak bakteriemie. Stwierdzenie to jest jednak dyskusyjne w obliczu nowych danych wskazujących, że stosowanie piperacyliny z tazobaktamem w zakażeniach szczepami wrażliwymi często wiąże się z ich pomyślnym przebiegiem.³⁷

Cefalosporyny. Na podstawie badań uważa się, że stosowanie cefalosporyn, w tym cefamycyn i cefepimu, pomimo wrażliwości drobnoustrojów na te antybiotyki w warunkach in vitro, wiąże się z gorszymi wynikami w porównaniu z zastosowaniem karbapenemów.³⁸ Z tego względu nie zaleca się cefalosporyn u pacjentów z zakażeniem patogenami wytwarzającymi ESBL lub podejrzeniem takiego zakażenia.

Aminoglikozydy, fluorochinolony i trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol). Często obserwowana współistniejąca oporność na te leki oraz możliwość rozwoju oporności w czasie leczenia zazwyczaj dyskwalifikuje je ze stosowania w terapii empirycznej. W niektórych badaniach wykazano suboptymalną odpowiedź na leczenie chinolonami w porównaniu z karbapenemami w przypadku izolatów szczepów wytwarzających ESBL o zachowanej wrażliwości na chinoliny.²⁵ W ciężkich zakażeniach aminoglikozydy, fluorochinolony i trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol) powinny być stosowane z dużą ostrożnością, nawet w przypadku udokumentowania ich aktywności in vitro. Konieczne jest także skrupulatne monitorowanie klinicznej odpowiedzi na leczenie oraz zamiana stosowanego leku na antybiotyk z grupy karbapenemów w przypadku braku poprawy.

Kolistyna. W kilku przypadkach kolistynę stosowano z dobrym efektem w leczeniu zakażeń bakteriami wytwarzającymi ESBL.^39,40 Wobec braku standardów formalnie opracowanych przez Clinical and Laboratory Standards Institute, dotyczących progów wrażliwości kolistyny wobec Enterobacteriaceae, w ostatnim czasie zaleca się badania wrażliwości dla tego antybiotyku z wykorzystaniem E-testu oraz metodą dyfuzji krążkowej.⁴¹ Zastosowanie kolistyny omówiono szczegółowo w rozdziale „Wielolekooporne szczepy P. aeruginosa”.

Fosfomycyna. Lek ten hamuje syntezę ściany bakteryjnej, z czego wynika jego bakteriobójcza aktywność przeciw drobnoustrojom Gram(+) i Gram(-).⁴² FDA zatwierdziło fosfomycynę w leczeniu niepowikłanych zakażeń układu moczowego w jednorazowej dawce doustnej 3 g. Ze względu na powstawanie wśród pałeczek Gram(-) oporności na różne leki przeciwbakteryjne fosfomycyna cieszy się nowym zainteresowaniem w kontekście jej zastosowania w zakażeniach wywoływanych przez szczepy wielolekooporne. W badaniach in vitro stwierdzono, że fosfomycyna wykazuje aktywność wobec izolatów szczepów E. coli i K. pneumoniae wytwarzających ESBL.⁴³ Wydaje się, że lek ten jest skuteczny w terapii doustnej w zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez patogeny produkujące ESBL. Wstępne wyniki badań klinicznych są obiecujące.⁴⁴ W niektórych krajach Europy dostępna jest fosfomycyna w postaci do podawania dożylnego, co może być przydatne w leczeniu zakażeń układowych.⁴⁵

Inne leki. Wśród innych leków przeciwbakteryjnych o wykazanej skuteczności in vitro przeciwko bakteriom wytwarzającym ESBL wymienia się antybiotyki beta-laktamowe – temocylinę⁴⁶ i piwmecylinam,⁴⁷ leki z grupy karbapenemów – biapenem,⁴⁸ faropenem⁴⁹ i tomopenem,⁵⁰ oraz nitrofurantoinę stosowaną w leczeniu zakażenia układu moczowego.⁵¹ Konieczne jest jednak uzyskanie większej liczby danych potwierdzających skuteczność powyższych leków w warunkach praktyki klinicznej.

Bakterie z rodziny Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy

W przypadku zakażenia bakteriami z rodziny Enterobacteriaceae opornymi na karbapenemy podstawą odpowiedniego leczenia jest zidentyfikowanie ekspresji karbapenemaz. Zakażenie szczepem opornym na karbapenemy należy podejrzewać w przypadku zwiększonego MIC dla karbapenemów. W takiej sytuacji stosowanie karpabenemów jest wykluczone, nawet gdy wartości MIC nie osiągają progu oporności. Podobnie jak w przypadku bakterii produkujących ESBL szczepy wytwarzające karbapenemazy mogą wykazywać współistniejącą oporność wobec aminoglikozydów i fluorochinolonów.⁵²

Możliwości antybiotykoterapii

Tygecyklina. W warunkach in vitro wyizolowane szczepy mogą wykazywać wrażliwość wobec tygecykliny,⁵³ dane kliniczne dotyczące zastosowania tego antybiotyku w zakażeniach szczepami opornymi na karbapenemy są jednak ograniczone. Hirsch i Tam⁵⁴ w opublikowanej niedawno pracy poglądowej zgromadzili dane z 15 publikacji dotyczących leczenia 55 chorych z zakażeniami bakteriami wytwarzającymi karbapenemazy typu KPC. Korzystny efekt po zastosowaniu tygecykliny obserwowano u 5 z 7 pacjentów. Tygecyklina stanowi jeden z leków I rzutu w zakażeniach szczepami produkującymi karbapenemazy, należy jednak zauważyć, że pojawiły się doniesienia o braku jej skuteczności klinicznej. Przykładem może być krótka praca Anthony’ego i wsp.,⁵⁵ którzy u pacjentów z zakażeniem wielolekoopornym bakteriami Gram(-) – zarówno szczepami produkującymi ESBL, jak i KPC – leczonych tygecykliną, obserwowali niekorzystny przebieg kliniczny i mikrobiologiczny zakażenia. Ponadto, jak zauważono wyżej, stosowanie tygecykliny w pierwotnych bakteriemiach oraz zakażeniach układu moczowego ma ograniczone znaczenie.

Kolistyna. We wstępnych badaniach kolistyna wykazywała aktywność przeciwko bakteriom z rodziny Enterobacteriaceae produkującym karbapenemazy,⁵⁶ nowsze dane wskazują jednak, że rośnie oporność wobec tego leku, opisywano również epidemie zakażeń szczepami opornymi na kolistynę.⁵⁷ Hirsch i Tam w pracy przeglądowej wykazali, że stosowanie polimyksyn w monoterapii (n=7) wiązało się z niskim odsetkiem odpowiedzi na leczenie, a terapia skojarzona (n=11) pozwalała na osiągnięcie lepszych rezultatów.

Fosfomycyna. Oceniano aktywność fosfomycyny w stosunku do 68 izolatów K. pneumoniae produkujących KPC; 23 z nich były niewrażliwe na tygecyklinę lub kolistynę.⁵⁸ Dla całej grupy odsetek wrażliwości wynosił 93%, dla grupy niewrażliwej na tygecyklinę lub kolastynę – 87%, zaś dla podgrupy o wybitnej oporności na tygecyklinę lub kolastynę – 83% (5 z 6 izolatów). Konieczne jest skorelowanie powyższych wyników otrzymanych w warunkach in vitro z danymi klinicznymi.

Ryfampicyna. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ryfampicyna wykazuje synergistyczną aktywność w terapii kombinowanej wobec E. coli i K. pneumoniae wytwarzających karbapenemazy.⁵⁹ Konieczne jest uzyskanie dodatkowych danych klinicznych.

Leki w fazie badań

Wśród opracowywanych obecnie leków wymienia się inhibitory beta-laktamaz z aktywnością przeciwko karbapenemazom, takie jak: MK-7655, NXL104, sulfony 6-alkylidenepenamu i kilka pochodnych bis-indoli.^60-63