Immunoterapia podskórna
Swoista immunoterapia jest zwykle prowadzona metodą wstrzyknięć podskórnych (SCIT – subcutaneous immunotherapy) i udowodniono, że jest skuteczna. Zwykle trwa około trzech lat i polega na wstrzykiwaniu podskórnie wyciągu alergenu w dawkach wzrastających. Istnieje ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od IgE, w tym anafilaksji, dlatego też pomysł stosowania immunoterapii podskórnej w astmie atopowej zawsze budził duże kontrowersje.
W niedawno przeprowadzonej metaanalizie bazy Cochrane oceniano immunoterapię podskórną stosowaną w 88 badaniach klinicznych dotyczących astmy atopowej,10 w większości wywołanej alergią na roztocze kurzu domowego. Niestety odpowiednie zaślepienie stwierdzono tylko w 16 badaniach klinicznych i odnotowano znaczną heterogenność wyników. Jednak ogólnie zaobserwowano znaczne ograniczenie nasilenia objawów astmy, konieczności stosowania farmakoterapii i nadreaktywności oskrzeli. Nie stwierdzono stałego wpływu na czynność płuc. Szacuje się, że u 1 na 9 pacjentów przyjmujących immunoterapię wystąpią miejscowe działania niepożądane, a u 1 na 16 – reakcja ogólnoustrojowa. W Wielkiej Brytanii nie stosuje się obecnie immunoterapii podskórnej w leczeniu astmy atopowej, zaś astma przewlekła stanowi przeciwwskazanie do jej stosowania w leczeniu alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa.
Przypadek 1
Mężczyzna, lat 37, kelner w restauracji indyjskiej.
Astma trwająca przez całe życie, pogorszenie przebiegu klinicznego od czasu przybycia do Wielkiej Brytanii przed 10 laty, początek całorocznego alergicznego nieżytu nosa.
Dom: mieszkanie wynajmowane wraz z rodziną (wykładziny dywanowe, pluszowe zabawki).
Objawy są najbardziej nasilone rano, w pracy czuje się lepiej, lecz nie dobrze.
Przyjmuje preparat złożony w inhalatorze, montelukast oraz glikokortykosteroidy donosowo.
Często stosowana terapia prednizolonem, hospitalizacje.
Pacjent starał się zmniejszyć stężenie roztoczy kurzu domowego, m.in. przeprowadził się do domu bez wykładziny dywanowej.
Wyniki badań: FEV1 68% wartości należnej, podwyższone stężenie IgE swoistego dla roztoczy kurzu domowego (stopień 4), podwyższone stężenie całkowitego IgE (580 j.m./ml).
Rozpoznanie: ciężka utrzymująca się astma atopowa; rozpoczęto leczenie omalizumabem.
Wyniki leczenia: zmniejszenie częstości zaostrzeń, nie trzeba stosować stale prednizolonu, poprawa jakości życia.
Immunoterapia podjęzykowa
Podawanie podjęzykowo wyciągów z alergenów (SLIT – sublingual immunotherapy) jest nową skuteczną metodą stanowiącą alternatywę dla immunoterapii podskórnej. Immunoterapia podjęzykowa ma znacznie lepszy profil bezpieczeństwa, jest wygodniejsza, ponieważ może być stosowana samodzielnie w warunkach domowych.11 Opisano jednak przypadek anafilaksji u pacjenta leczonego wyciągami wielu alergenów.12 Przydatność tej metody jest bardzo różna;13 jest ona szczególnie skuteczna w leczeniu alergii na pyłki traw.14
Przypadek 2
Kobieta, 49 lat, w pracy układa towar na półkach w supermarkecie.
Astma od pięciu lat, krótko paliła tytoń (jako nastolatka), świszczący oddech podczas wysiłku.
Zła technika przyjmowania leków wziewnych.
Ma w domu kota, zaprzecza, aby wyzwalał on napady duszności; pacjentka nie ma zapalenia błony śluzowej nosa.
W wywiadzie brak sezonowych czy całorocznych czynników wyzwalających, wywiad rodzinny w kierunku chorób atopowych ujemny.
Przyrost masy ciała po przyjmowaniu prednizolonu w wysokich dawkach.
Pacjentka nie ma jasnego planu postępowania.
Trudności w pracy z powodu absencji chorobowej.
Wyniki badań: FEV1 88% wartości należnej, testy skórne ujemne, całkowite stężenie IgE 24 j.m./ml.
Rozpoznanie: astma nieatopowa.
Postępowanie: ćwiczenie w zakresie przyjmowania leków wziewnych, ustalenie planu postępowania, zalecenie zmniejszenia masy ciała, regularne badania kontrolne wykonywane przez wykwalifikowaną pielęgniarkę.
Wynik przyjętego postępowania: pacjentka nie wymaga podawania prednizolonu, utrata masy ciała, zdolna do pracy, nie ma objawów.
Terapia anty-IgE: omalizumab
Omalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, stosowanym jako lek dodatkowy w ciężkiej astmie atopowej. Jego działanie polega na tworzeniu kompleksów z krążącymi we krwi IgE, dzięki czemu nie dochodzi do wiązania IgE z komórkami tucznymi i granulocytami zasadochłonnymi oraz zahamowane zostają również inne szlaki, oparte na wychwytywaniu alergenu i wiązaniu z IgE. Pojedyncza dawka omalizumabu powoduje szybkie obniżenie w surowicy stężenia krążących IgE o ponad 95%.15 U pacjentów leczonych omalizumabem, u których astma miała ciężki przebieg i była niewystarczająco kontrolowana farmakologicznie (pomimo podawania dużych dawek glikokortykosteroidów wziewnych, długodziałających β2-mimetyków i często dodatkowych leków), obserwowano znaczne zmniejszenie częstości zaostrzeń astmy, ciężkich zaostrzeń i częstości wizyt na oddziałach ratunkowych.16
National Institute for Health and Clinical Exellence (NICE) rekomenduje leczenie omalizumabem w przypadku ciężkiej, utrzymującej się astmy alergicznej u pacjentów z nadwrażliwością na alergeny całoroczne, potwierdzonej wywiadem chorobowym i testami skórnymi lub oznaczaniem swoistych IgE (tab. 2, przypadek 1).
|
Tabela 2. Zalecenia NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) dotyczące kwalifikacji pacjenta do stosowania omalizumabu w przypadku ciężkiej utrzymującej się astmy alergicznej |
|
|
Wiek |
Dorośli i młodzież (≥12 lat) |
|
Całkowite stężenie IgE |
30-1500 j.m./ml |
|
Masa ciała |
20-150 kg |
|
FEV1 |
<80% wartości należnej |
|
Stan atopii |
Dodatnie testy skórne lub swoiste IgE dla całorocznych alergenów wziewnych będących (zgodnie z wywiadem chorobowym) czynnikami wywołującymi objawy |
|
Obecne leczenie |
Zoptymalizowane standardowe leczenie |
|
Częstość zaostrzeń astmy |
≥2 hospitalizacje lub jedna hospitalizacja + dwa pobyty na oddziale ratunkowym w ostatnim roku |
Kwestia, czy omalizumab będzie skuteczny u pacjentów z ujemnymi wynikami testów skórnych lub swoistych testów IgE (tj. w astmie nieatopowej; przypadek 2), wymaga dalszej oceny; obecnie trwają badania w tym kierunku.
Sugerowane strony internetowe
1. British Society for Allergy and Clinical Immunology: www. bsaci.org (dla lekarzy i innych pracowników ochrony zdrowia).
2. Allergy UK: www.allergyuk.org (dla pacjentów).
Komentarz
prof. dr hab. med. Jacek Roliński
lek. Ewelina Grywalska
Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Astma oskrzelowa jest chorobą charakteryzującą się występowaniem przewlekłego zapalenia dróg oddechowych w połączeniu z nadreaktywnością oskrzeli. Pojawienie się objawów klinicznych astmy jest uzależnione od predyspozycji genetycznych i ekspozycji na czynniki środowiskowe. Autorka artykułu szczegółowo przedstawia epidemiologię i klasyfikację choroby. W Polsce według badania epidemiologicznego PMSEAD (Polish Multicenter Study of Epidemiology of Allergic Diseases) na astmę choruje 5,4% dorosłych i 8,6% dzieci. W 2007 r. Liebhart i wsp. opublikowali metaanalizę,1 która objęła prawie 16 500 osób. W populacji dorosłych astma występowała częściej u kobiet niż u mężczyzn, natomiast wśród dzieci stosunek był odwrotny. Najniższą chorobowość stwierdzono w Białymstoku, zaś najwyższą w Krakowie (dorośli) i Gdańsku (dzieci).
Mimo istotnego postępu w dziedzinie wiedzy na temat astmy choroba ta często jest nierozpoznawana, a tym samym źle leczona – jako np. zapalenie oskrzeli. Na stronie internetowej: http://www.ginasthma.org przedstawiono szczegółowo problemy związane z diagnostyką i postępowaniem terapeutycznym.
W komentowanej pracy autorka definiuje pojęcie atopii i odróżnia je od alergii. Zjawiska te bywają mylone, nawet przez doświadczonych lekarzy, co pociąga za sobą niewłaściwe postępowanie kliniczne. Astma atopowa jest dominującą postacią choroby, szczególnie wśród dzieci. Mimo ciągle postępujących prac nad optymalizacją terapii schorzenie to pozostaje nieuleczalne i w wielu przypadkach trudne do kontroli, dlatego też niezwykle istotne jest poszukiwanie kolejnych mechanizmów patogenetycznych warunkujących jego rozwój i heterogenny przebieg, w tym częstotliwość występowania zaostrzeń.
Zaostrzenie astmy oskrzelowej oznacza epizod postępującego skrócenia oddechu, okresowo występującą duszność typu wydechowego, napad kaszlu, świszczący oddech, uczucie ściskania w klatce piersiowej lub kombinację tych objawów. Zawsze przy rozpoznaniu zaostrzenia należy wykluczyć inne przyczyny zaburzeń oddychania oraz określić stopień jego ciężkości na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, pulsoksymetrii, określenia PEF lub FEV1. Do najczęstszych przyczyn zaostrzenia astmy należą zakażenia układu oddechowego (ich profilaktyka jest niezwykle ważna), narażenie na alergeny, stres, zanieczyszczenie środowiska przez czynniki drażniące drogi oddechowe, współistniejące schorzenia, stosowane leki, w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne, oraz wysiłek fizyczny. Ponieważ trudno przewidzieć, który z czynników stanowi zagrożenie dla pacjenta, warto przyjrzeć się komórkowym i molekularnym mechanizmom mogącym leżeć u podłoża zaostrzeń choroby, które nie zostały dokładnie omówione w komentowanej pracy.
W patogenezie astmy atopowej biorą udział komórki tuczne, zawierające ziarnistości wypełnione m.in. histaminą i tryptazą, oraz immunoglobuliny klasy E, a czynnikiem wyzwalającym jest kontakt z alergenem. Po etapie reakcji natychmiastowej prawie u połowy chorych występuje faza późna indukowana działaniem limfocytów Th2, wydzielających czynniki chemotaktyczne dla komórek zapalnych, głównie eozynofilów.
Doniesienia ostatnich lat potwierdzają jednoznacznie, że obecność interleukiny 9 (IL-9) związana jest z nadreaktywnością oskrzeli (nawet bez obecności alergenu), remodelingiem dróg oddechowych oraz akumulacją komórek tucznych. IL-9 jest silnym chemoatraktantem dla mastocytów, powodując jednocześnie rekrutację niedojrzałych form tych komórek ze szpiku kostnego i stymulację ich różnicowania. Polimorfizm genów znajdujących się na długim ramieniu chromosomu 5 (5q31-35), odpowiedzialnych za kodowanie m.in. IL-9, związany jest z rozwojem atopii i stanowi jeden z ważniejszych czynników warunkujących predyspozycje genetyczne do wystąpienia chorób alergicznych. Przytoczone powyżej wyniki badań dowodzą, że ekspresja IL-9 jest wyraźnie wzmożona podczas alergicznego procesu zapalnego toczącego się w obrębie drzewa oskrzelowego, jednak precyzyjne określenie roli omawianej interleukiny w patogenezie astmy oskrzelowej wymaga dalszych badań. Nie zostało bowiem wyjaśnione, czy źródłem IL-9 są limfocyty Th2 wytwarzające równocześnie IL-4, IL-5 i IL-13, czy też wyspecjalizowane w produkcji IL-9 komórki Th9. Wykazanie zwiększonego odsetka tej subpopulacji limfocytów w dolnych drogach oddechowych osób z objawami astmy ostatecznie rozstrzygnęłoby kwestię pochodzenia IL-9.
Inną nową, szczegółowo opisaną dopiero w latach 2005-2006 populacją limfocytów są Th17, wykazujące w warunkach in vitro zdolność aktywacji komórek nabłonka oskrzeli do produkcji chemokin, należących do rodziny CXCL (C-X-C motif ligand), oraz mucyn (MUC5AC, MUC5B), a także zdolność indukcji ekspresji defensyny i CCL20 (C-C motif ligand 20) w komórkach epitelialnych dróg oddechowych. Na modelu zwierzęcym wykazano, że limfocyty Th17 nasilają proces zapalny i we współdziałaniu z Th2 zwiększają reaktywność oskrzeli. Ponadto ekspozycja na alergeny wziewne powoduje wzrost odsetka limfocytów Th17, a u myszy pozbawionych genu kodującego IL-17F obserwuje się śladowy napływ neutrofilów do dróg oddechowych. Badania na zwierzętach znalazły odzwierciedlenie w poczynionych u pacjentów obserwacjach, w których zwiększona ekspresja IL-17A i IL-17F w błonie podśluzowej ściany oskrzeli korelowała z ciężkością astmy. Ponadto dowiedziono, że zwiększona reaktywność oskrzeli w teście z metacholiną dodatnio koreluje ze stężeniem IL-17A w plwocinie. Nadekspresja genów dla IL-17F w drogach oddechowych związana jest z miejscową neutrofilią, indukcją cytokin, nadmierną reaktywnością oskrzeli i wzmożonym wydzielaniem śluzu. Wydaje się zatem, że IL-17F odgrywa ważną rolę w alergicznym procesie zapalnym toczącym się w drogach oddechowych, co w przyszłości może zostać wykorzystane przy opracowywaniu terapii celowanej w leczeniu astmy.
W 2010 r. wśród limfocytów krwi obwodowej chorych na astmę oskrzelową odkryto kolejną subpopulację komórek, którą ze względu na profil wydzielanych cytokin nazwano Th17/Th2. Klasyczne, alergenowo swoiste limfocyty Th2, reagujące z antygenem w obrębie drzewa oskrzelowego, mogą również, dzięki zdolności do produkcji IL-4, powodować przemianę limfocytów Th17, wyspecjalizowanych w zwalczaniu patogenów, w Th17/Th2. Zjawisko to może stanowić wytłumaczenie występowania zaostrzeń astmy pod wpływem czynników zakaźnych.
Przytoczone przez nas wyniki badań nad różnymi cytokinami i komórkami, które mogą być czynnikiem predykcyjnym lub celem terapii, dają nadzieję, że w niedalekiej przyszłości immunoterapia ukierunkowana na konkretną cytokinę lub populację komórek doprowadzi do poprawy komfortu życia chorych.
Piśmiennictwo:
1. Liebhart J, Małolepszy J, Wojtyniak B, et al. Prevalence and Risk Factors for Asthma in Poland: Results From the PMSEAD Study. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;6:367-374.
2. Ciprandi G, De Amici M, Castellazzi AM, et al. Serum IL-9 Levels Depend on Allergen Exposure: Preliminary Study. Int Arch Allergy Immunol 2011;154(3):246-8.
3. Chang HC, Sehra S, Goswami R, et al. The transcription factor PU.1 is required for the development of IL-9-producing T cells and allergic inflammation. Nat Immunol 2010;11:527-534.
4. Durrant DM, Metzger DW. Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol Invest 2010;39(4-5):526-49.
5. Alcorn JF, Crowe CR, Kolls JK. TH17 cells in asthma and COPD. Annu Rev Physiol 2010;72:495-516.
6. Cosmi L, Maggi L, Santarlasci V, et al. Identification of a novel subset of human circulating memory CD4(+) T cells that produce both IL-17A and IL-4. J Allergy Clin Immunol 2010;125:222-230.
7. Wang YH, Voo KS, Liu B, et al. A novel subset of CD4(+) T(H)2 memory/effector cells that produce inflammatory IL-17 cytokine and promote the exacerbation of chronic allergic asthma. J Exp Med 2010;207:2479-2491.
8. Lajoie S, Lewkowich IP, Suzuki Y, et al. Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of experimental allergic asthma. Nat Immunol 2010;11:928-935.
9. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol 2005;6:1123-1132.