Środki pomocnicze pozwalające na identyfikację różnych postaci zespołów nawracającej gorączki

W rozpoznawaniu różnych postaci PFS może być pomocnych wiele objawów klinicznych:

  • Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) zwykle występuje u pacjentów, którzy wywodzą się z krajów basenu Morza Śródziemnego, i objawia się wysypką rumieniowatą zlokalizowaną przeważnie na kończynach dolnych w przeciwieństwie do innych PFS, w których obserwuje się bardziej uogólnione zajęcie skóry.
  • Zespół zwiększonego stężenia IgD (HIDS) pojawia się prawie zawsze w dzieciństwie. Objawami przemawiającymi za jego rozpoznaniem są wymioty i biegunka, którym towarzyszy limfadenopatia, a szczepienia są czynnikiem wyzwalającym napady.
  • U pacjentów z TRAPS może występować charakterystyczny obrzęk w okolicy oczodołowej, jak również bóle mięśni, stawów, głowy, brzucha i bóle w klatce piersiowej.
  • Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno (FCAS), zespół Muckle’a-Wellsa (MWS) i noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa (NOMID)/przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt (CINCA) mają wiele wspólnych cech, lecz także pewne charakterystyczne objawy kliniczne. Wymienione jednostki chorobowe stanowią właściwie kontinuum zespołów nawracającej gorączki związanych z kriopiryną, czyli CAPS: FACS mają łagodny przebieg, CINCA/NOMID ciężki, zaś MWS pośredni.
    – Prawie u wszystkich pacjentów z CAPS w jakimś okresie wystąpi pokrzywkopodobna wysypka skórna oraz neurologiczno-mięśniowo-szkieletowe objawy o różnorodnym nasileniu.
    – W przypadku FACS wystąpienie objawów zwykle jest poprzedzone ekspozycją na zimno, a poza skórnymi zmianami wysypkowymi może również pojawić się zapalenie spojówek, gorączka i bóle stawów.
    – U pacjentów z MWS stwierdza się wymienione wyżej objawy, a także wiele cięższych, jak zapalenie stawów i głuchota czuciowo-nerwowa, które zwykle pojawiają się samoistnie.
    – Pacjenci z CINCA/NOMID należą do grupy najciężej chorych i zazwyczaj występują u nich charakterystyczne powikłania przedstawione w tabeli 2.

Amyloidoza AA [postać amyloidozy związanej z występowaniem surowiczego amyloidu A (SAA – serum amyloid A)] jest częstym ciężkim powikłaniem spotykanym u pewnego odsetka pacjentów z PFS. W niektórych zespołach nawracającej gorączki amyloidoza występuje częściej niż w innych (tab. 2). Zapobieganie temu powikłaniu wymaga wczesnego rozpoznania i rygorystycznej kontroli ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Do wczesnego wykrywania amyloidozy można wykorzystać scyntygrafię z podaniem surowiczego amyloidu P (SAP [serum amyloid P]), zaś stężenie SAA może posłużyć jako parametr prognostyczny rozwoju amyloidozy tkankowej (stężenie <10 mg/l wiąże się ze znamiennie niższym ryzykiem), jak również do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Tam, gdzie nie można wykonać oznaczeń stężenia SAA, za substytut może posłużyć oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein).

Badania i diagnostyka różnicowa

Brak dokładnych danych na temat zapadalności na zespół nawracającej gorączki w Wielkiej Brytanii nie jest znana, lecz uważa się, że poza jednym wyjątkiem – rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, występującej z dużą częstością w pewnych grupach imigrantów – zachorowania zdarzają się bardzo rzadko. Dlatego też rozpoznanie zespołu nawracającej gorączki w dużym stopniu zależy od doświadczenia lekarza oraz podejrzeń na podstawie obrazu klinicznego, a – o ile to możliwe – w celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badania genetyczne.

Żadne z rutynowych badań laboratoryjnych nie jest szczególnie pomocne w diagnostyce różnicowej różnych typów zespołu nawracającej gorączki. Często w okresie występowania objawów stwierdza się podwyższone wartości wskaźników stanu zapalnego (OB, CRP, ocena ilościowa neutrofilów w morfologii), lecz markery te nie są swoiste dla tych stanów. Ich podwyższone wartości można również zaobserwować między okresami zaostrzeń u bezobjawowych pacjentów, co może wskazywać na subkliniczne utrzymywanie się stanu zapalnego. Jest to ważny czynnik ryzyka rozwoju układowej amyloidozy.

W zespole zwiększonego stężenia IgD (HIDS) pomiar stężenia IgD w surowicy ma ograniczoną wartość diagnostyczną z powodu małej czułości i swoistości tego badania.18 Badanie stężenia kwasu mewalonowego w moczu może być bardziej przydatne, ponieważ podczas napadów gorączki obserwuje się zwiększone stężenie tego związku.

Inne rutynowe badania powinny być ukierunkowane na wykluczenie utajonych ognisk zakażenia, nowotworów i chorób autoimmunologicznych, które występują zdecydowanie częściej niż zespół nawracającej gorączki i zwykle uwzględnia się je w diagnostyce różnicowej PFS.

Ważnymi jednostkami chorobowymi, które mogą naśladować PFS, są zespół nawracającej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła oraz limfadenopatii szyjnej (PFAPA – periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenopathy), który jednak nie ma ewidentnego podłoża genetycznego, oraz zespół Schnitzlera, który z kolei wiąże się z inną patologią. Zespół PFAPA jest zwykle samoograniczającą się chorobą wieku dziecięcego, choć ostatnio opisano jego występowanie również u dorosłych.19 Zespół Schnitzlera jest bardzo rzadką chorobą występującą u dorosłych, która charakteryzuje się obecnością monoklonalnej makroglobulinemii IgM bez towarzyszących cech choroby limfoproliferacyjnej. U pacjentów występuje przewlekła pokrzywka, gorączka, bóle kości, limfadenopatia i hiperostoza.20

Proponowano różne algorytmy ułatwiające rozpoznawanie PFS. Mogą one pomóc uczulić lekarzy na występowanie zespołu nawracającej gorączki, ale pacjenci powinni być kierowani do lekarzy, którzy specjalizują się w tych chorobach, w celu przeprowadzenia dalszych badań i ustalenia ostatecznego rozpoznania.

Leczenie (tab. 3)

Tabela 3. Metody leczenia zespołów nawracającej gorączki

Opcje terapeutyczne

Zespół nawracającej gorączki

Leczenie z wyboru

Terapie opcjonalne

FMF

Kolchicyna

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie w przypadku przedłużających się bólów mięśniowych, w niektórych przypadkach skuteczna jest anakinra

HIDS

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie, inhibitor IL-1 (anakinra) w czasie napadów

Pojedyncze doniesienia na temat leczenia inhibitorami TNF (etanercept), statyny nie są skuteczne

TRAPS

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, podawane w sposób przerywany w przypadku rzadko występujących napadów gorączki, inhibitor TNF (etanercept) lub anakinra

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, długodziałające leki biologiczne – inhibitory IL-1
– rylonacept lub kanakinumab,
inhibitor IL-6 – tocylizumab

CAPS:

FCAS

MWS

CINCA/NOMID

Któryś z wybiórczych inhibitorów
IL-1 – anakinra, rylonacept lub kanakinumab

Rzadko prawdziwe niepowodzenie stosowania leków I rzutu

NAPS12

Leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy stosowane ogólnie, anakinra

Nieznane

CAPS – (cryopyrin associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z kriopiryną; CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) – przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt; FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome) – zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno; FMF (familial Mediterranean fever) – rodzinna gorączka śródziemnomorska; HIDS (hyperimmunoglobulinaemia D with period fever syndrome) – zespół zwiększonego stężenia IgD; MWS (Muckle-Wells syndrome) – zespół Muckle’a-Wellsa; NAPS12 (NLRP12-associated periodic syndrome) – zespół nawracającej gorączki spowodowany występowaniem genu NLRP12; NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) – noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa; TRAPS (tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z receptorem TNF

U większości pacjentów z zespołem nawracającej gorączki pewne korzyści przynosi stosowanie glikokortykosteroidów ugólnoustrojowo, ale leki te nie są w pełni skuteczne, a profil działań niepożądanych tych preparatów wyklucza ich długotrwałe stosowanie. Kolchicyna działa szybko i jest wyjątkowo skuteczna w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, lecz nie znajduje zastosowania w leczeniu innych postaci PFS. Fakt ten może być pomocny w różnicowaniu tych chorób.

Leki biologiczne jak etanercept, który blokuje działanie TNF, mogą być skuteczne w leczeniu TRAPS. Należy jednak unikać infliksymabu, gdyż może on paradoksalnie powodować zagrażające życiu uaktywnienie się TRAPS.21 Blokowanie działania IL-1 za pomocą któregoś z wielu dostępnych leków biologicznych nie tylko spowodowało zmianę leczenia CAPS, ale potwierdziło immunopatogenetyczne podłoże choroby. Poza CAPS wybiórcze blokowanie czynności IL-1 jest coraz powszechniej stosowane w leczeniu zespołu zwiększonego stężenia IgD (HIDS) i TRAPS.22

Podziękowania

Autorzy dziękują P.W. za zgodę na wykorzystanie informacji medycznych przedstawionych w artykule.

Do góry