5. Który z poniższych leków najlepiej dołączyć do dotychczasowej terapii, biorąc pod uwagę pogarszający się stan kliniczny chorego?
a. Rytuksymab
b. Romiplostym
c. Kwas aminokapronowy
d. Aktywowany czynnik VIIa
e. Należy kontynuować antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania
U pacjenta pojawiły się narastające objawy TTP, w tym związane z małopłytkowością krwawienie z przewodu pokarmowego, jak również objawy neurologiczne i sercowo-naczyniowe najprawdopodobniej spowodowane zakrzepicą małych naczyń. Do metod terapii o nie zawsze udowodnionej skuteczności, które można dołączyć do terapii opornej na leczenie TTP lub przy nawrocie jej objawów, zalicza się: plazmaferezę wykonywaną dwa razy dziennie, plazmaferezę z zastosowaniem osocza ubogiego w krioprecypitat w celu zmniejszenia stężenia multimerów vWF, glikokortykosteroidy, rytuksymab, cyklosporynę oraz dożylne wlewy immunoglobulin.9,10 Romiplostym – aktywator ludzkiego receptora trombopoetyny, który zwiększa liczbę płytek krwi, jest zarejestrowany przez FDA w USA do czasowego leczenia przewlekłej opornej ITP, ale nie ma rejestracji w leczeniu TTP. Kwas aminokapronowy jest związkiem, który łącząc się z plazminogenem, uniemożliwia jego przemianę do plazminy, co skutkuje zahamowaniem fibrynolizy. Jego zastosowanie nie przynosi korzyści w TTP, ale jest użyteczny jako dodatkowy element terapii w różnych zaburzeniach krzepnięcia, takich jak przewlekła oporna ITP, objawowa choroba von Willebranda, choroby wątroby, zabiegi kardiochirurgiczne oraz przedwczesne odklejenie łożyska. Aktywowany czynnik VIIa (a właściwie rekombinowany analog aktywowanego czynnika VII) wiąże się z powierzchnią aktywowanych płytek krwi w sposób niezależny od czynnika tkankowego, czego rezultatem jest aktywacja czynnika X bez udziału czynników VIII i IX. Obecnie jest on zarejestrowany przez FDA do leczenia chorych z hemofilią A i B z obecnością inhibitorów odpowiednich czynników krzepnięcia, nabytej hemofilii oraz wrodzonego niedoboru czynnika VII, ale nie ma rejestracji w terapii TTP. Podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania jest uzasadnione w początkowym empirycznym leczeniu u chorych gorączkujących będących w ciężkim stanie klinicznym; jednakże stan opisywanego pacjenta pomimo stosowania antybiotykoterapii nie poprawił się; nie stwierdzono również obecności potencjalnego ogniska infekcji.
Pomimo prowadzenia plazmaferez z zastosowaniem osocza ubogiego w krioprecypitat, podawania glikokortykosteroidów i rytuksymabu obserwowano pogłębianie się encefalopatii – po 10 dniach pacjent wymagał przekazania na oddział intensywnej terapii. Efektem DIC było uporczywe krwawienie z przewodu pokarmowego. Przetoczono wiele jednostek świeżo mrożonego osocza oraz podawano krioprecypitat w celu korekcji koagulopatii. W 12. dniu leczenia u pacjenta wystąpiła bradykardia, a następnie zatrzymanie krążenia w mechanizmie aktywności elektrycznej bez tętna. Akcja resuscytacyjna prowadzona przez ponad 30 minut była nieskuteczna. W badaniu sekcyjnym wykazano zakrzepicę oraz krwotoczne zmiany wielonarządowe spowodowane DIC wtórnym do TTP.
Omówienie
Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) charakteryzuje się występowaniem pięciu następujących objawów: mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, gorączki, trombocytopenii, zaburzeń neurologicznych (udar mózgu, zaburzenia świadomości, drgawki) oraz objawów nerkowych (niewydolność nerek, wałeczki, hematuria, białkomocz). Obecność wszystkich tych elementów jest rzadka zwłaszcza w początkowym okresie choroby, a leczenie plazmaferezą może być wdrożone tylko w razie współistnienia mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej z trombocytopenią po wykluczeniu innych możliwych przyczyn.11 W kilku badaniach podkreśla się kluczowe znaczenie wczesnego rozpoczęcia leczenia TTP, która powinna być traktowana jako stan nagły. Przy braku szybkiego postawienia rozpoznania i rozpoczęcia odpowiedniego leczenia istnieje ryzyko poważnych powikłań krwotocznych i zakrzepowych. Nieleczona TTP niesie 90% ryzyko zgonu w obserwacji 3-miesięcznej. Z drugiej strony odpowiednie leczenie z zastosowaniem plazmaferezy i metod wspomagających skutkuje obniżeniem umieralności do 12-14%. Plazmafereza powinna być rozpoczęta natychmiast po postawieniu rozpoznania, a leczenie wspomagające dołączone w razie braku odpowiedzi lub nawrotowości objawów.9,10 Indukcja remisji występuje zwykle po 7-16 zabiegach.
Poszukiwanie etiologii TTP jest pomocne w zapobieganiu nawrotom choroby. Do leków, których przyjmowanie wiązano z występowaniem TTP, zalicza się m.in.: chininę, klopidogrel, tyklopidynę oraz różne chemoterapeutyki.11 Ciąża, zabiegi kardiochirurgiczne, zakażenie HIV i inne zakażenia oraz choroby nowotworowe mogą również mieć związek z występowaniem TTP, ale wykracza to poza zakres tego artykułu.11
Duże białko osocza, jakim jest vWF, bierze udział w adhezji płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego. ADAMTS-13 jest metaloproteinazą, która rozkłada ogromne kompleksy vWF i ogranicza spontaniczne tworzenie się bogatej w płytki skrzepliny.12 Zmniejszona w wyniku uwarunkowanego genetycznie niedoboru lub obecności nabytych autoprzeciwciał aktywność ADAMTS-13 predysponuje do rozwoju TTP. Oba te mechanizmy skutkują powstawaniem i kumulacją ogromnych kompleksów vWF, które przylegają do komórek śródbłonka i wiążą płytki krwi poprzez glikoproteinowy receptor 1b, co w konsekwencji prowadzi do zakrzepicy drobnych naczyń i rozwoju TTP.12,13 Jeśli dane kliniczne wskazują na TTP, plazmafereza powinna być rozpoczęta jeszcze przed uzyskaniem oznaczenia aktywności ADAMTS-13. W ośrodkach, w których zabiegi plazmaferezy nie są łatwo dostępne, jako tymczasową alternatywę można stosować przetaczanie świeżo mrożonego osocza, jeżeli pozwala na to stan nawodnienia pacjenta. Opisywany przypadek ma na celu zwrócenie uwagi na typowe powikłania i potencjalnie niekorzystne rokowanie u chorych z TTP.
Prawidłowe odpowiedzi: 1. d, 2. c, 3. b, 4. e, 5. a
Komentarz
prof. dr hab. med. Michał Myśliwiec
Klinika Nefrologii i Transplantologii, Uniwersytet Medyczny, Białystok
W kierowanej przeze mnie klinice zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP – thrombotic thrombocytopenic purpura) zdarza się rzadko; znacznie częściej mamy do czynienia z chorymi z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS – hemolytic-uremic syndrome), zwłaszcza jako powikłaniem występującym po inhibitorach kalcyneuryny (cyklosporyna A lub takrolimus) stosowanych ogólnie. Obie jednostki chorobowe należą do grupy zespołów mikroangiopatii zakrzepowej i są klinicznie podobne, aczkolwiek TTP przebiega najczęściej z objawami neurologicznymi (rzadziej skórnymi) i gorączką. W niejasnych przypadkach można użyć określenia TTP/HUS.1 Końcowym szlakiem patogenetycznym obu chorób jest obecność multimerów czynnika von Willebranda (vWF – von Willebrand factor), który wiąże i aktywuje płytki krwi. Powstałe agregaty płytek blokują dopływ krwi do wielu narządów, głównie nerek i mózgu. HUS wywołany jest uszkodzeniem śródbłonka, m.in. wskutek aktywacji dopełniacza. Może być spowodowany wrodzonymi lub nabytymi defektami czynnika H, który jest inhibitorem dopełniacza. Istotą TTP jest niedobór metaloproteazy ADAMTS 13 (a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin-type 1 motif, member 13), rozkładającej wielkocząsteczkowe multimery vWF. Rzadko przyczyną TTP jest defekt genetyczny (np. występujący rodzinnie); najczęściej chorobę wywołują nabyte autoprzeciwciała hamujące ADAMTS 13. Nawrót TTP może poprzedzać wzrost miana przeciwciał anty-ADAMTS 13.2
Podstawową metodą leczenia obu zespołów chorobowych jest odstawienie podejrzanego o ich wywoływanie leku i jak najwcześniejsze zastosowanie codziennych plazmaferez (PE), aż do normalizacji liczby płytek krwi. Usunięte osocze należy uzupełniać osoczem świeżo mrożonym (FFP – fresh-frozen plasma) lub nadsączem po wytrąceniu krioprecypitatu. Wyjątkami, których nie leczy się plazmaferezami, są: biegunkowa postać HUS u dzieci (leczy się ją objawowo) oraz HUS po chemioterapii i transplantacji szpiku. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych lub oporności na leczenie plazmaferezami nabytej TTP wskazane są glikokortykosteroidy (np. prednizon 1 mg/kg mc.), które hamują powstawanie przeciwciał anty-ADAMTS 13. Podobne działanie ma rytuksymab – monoklonalne przeciwciało anty-CD20, które wybiórczo hamuje limfocyty B, ale jest to lek mało poznany i bardzo drogi. Coraz więcej jest danych, że powinno się go stosować, szczególnie w przypadkach poważnych objawów neurologicznych lub w TTP opornej na leczenie plazmaferezami i glikokortykosteroidami. To samo dotyczy ekulizumabu - przeciwciała przeciwko składowej C-5 dopełniacza, który prawdopodobnie będzie lekiem z wyboru w niedoborach czynników hamujących aktywację układu dopełniacza, np. czynnika H w HUS.
Najczęstszym błędem w TTP jest zbyt późne rozpoczęcie leczenia plazmaferezami, które należy traktować jako ratujące życie (zmniejszają śmiertelność z 90 do <20%). Do ich rozpoczęcia wystarcza rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, czyli obecność dwóch objawów: małopłytkowości i obecności >1% schistocytów w rozmazie krwi. Dopiero w przypadku nawrotu mikroangiopatii zakrzepowej należy dążyć do ustalenia jej istoty, wykonując badania genetyczne (zwłaszcza polimorfizm czynnika H) oraz oznaczenie aktywności ADAMTS 13 (w przypadku jej zmniejszenia <10% normy powinno się także zbadać miano przeciwciał anty-ADAMTS 13).
Coraz więcej jest prac o skuteczności rytuksymabu w TTP. W czerwcu 2011 r. opublikowano wyniki badania klinicznego II fazy, obejmującego leczenie rytuksymabem 40 pacjentów z TTP.3 Zastosowano u nich od początku (do 3. dnia od przyjęcia), oprócz plazmaferez i podawania glikokortykosteroidów systemowo, 4 dawki rytuksymabu po 375 mg/m2 w odstępach tygodniowych. W porównaniu z historyczną grupą kontrolną, nieleczoną rytuksymabem, grupa leczona wymagała mniejszej liczby zabiegów plazmaferezy (14 v. 21), o 7 dni krócej przebywała w szpitalu, a nawrót choroby wystąpił u 10% (średnio w 27. miesiącu) w porównaniu z 57% (średnio po 18 miesiącach) w grupie kontrolnej. Lek nie wywoływał poważnych działań niepożądanych, nie zwiększał też częstości infekcji.
De la Rubia i wsp.4 przedstawili wyniki leczenia rytuksymabem 24 dorosłych pacjentów z TTP opornym na leczenie lub nawrotem choroby. U wszystkich, którzy przeżyli (88% przypadków), uzyskano pełną remisję choroby średnio w ciągu 21 dni. Po 30 miesiącach 18 pacjentów było w remisji (u trzech nawrót choroby wystąpił po 7-29 miesiącach). Lek był dobrze tolerowany i bezpieczny. Podobnie dobre były wyniki leczenia u odpowiednio 12 i 13 pacjentów z oporną lub nawrotową TTP.5,6
Rytuksymab jest usuwany w czasie plazmaferezy (zmniejszenie stężenia we krwi o ok. 65%), więc powinno się go podawać po zabiegu PE.7 Niewielkie stężenie rytuksymabu utrzymuje się we krwi nawet do 12 miesięcy (średnio 5 mies.). Liczba limfocytów B wraca do normy po 7 miesiącach (3-24 mies.).
W opisanym przypadku pacjent zmarł z powodu rozwinięcia się zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation) w przebiegu TTP. Istotą DIC jest aktywacja osoczowego układu krzepnięcia, z tworzeniem zakrzepów w małych naczyniach tętniczych i żylnych, ze zużyciem płytek krwi i osoczowych czynników krzepnięcia, czego skutkiem jest skaza krwotoczna. Przejście TTP w DIC zdarza się bardzo rzadko. Częściej te dwie choroby należy różnicować, gdyż leczenie plazmaferezami może nasilać skazę krwotoczną w DIC. Zasadnicze znaczenie ma prawidłowy lub bardzo nieznacznie wydłużony czas protrombinowy u chorych z TTP, podczas gdy w DIC jest on wyraźnie wydłużony, podobnie jak APTT.8
Czytelnik powinien zapamiętać, że u pacjenta z nagłą gorączką, objawami neurologicznymi (rzadziej skórnymi), małopłytkowością i obecnością fragmentów erytrocytów w rozmazie krwi (schistocytów) należy rozpoznać TTP. Odstawienie podejrzanego leku oraz niezwłocznie rozpoczęte plazmaferezy zmniejszają śmiertelność o ponad 80%. W przypadkach opornych lub bardzo ciężkich stosuje się glikokortykosteroidy podawane systemowo. Coraz więcej danych przemawia za skutecznością rytuksymabu. Badania aktywności ADAMTS 13 powinno się wykonywać w przypadku nawrotu choroby.
Piśmiennictwo:
1. Myśliwiec M. Mikroangiopatie zakrzepowe. Nefrol Dial Pol 2006;10:82-87.
2. McDonald V, Liesner R, Grainger J, et al. Acquired, noncongenital thrombotic thrombocytopenic purpura in children and adolescents: a clinical management and the use of ADAMTS 13 assays. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21:245-50.
3. Scully M, McDonald V, Cavenagh J, et al. A phase II study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2011;Jun 2.
4. De la Rubia J, Moscardo F, Gomez MJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in adult patients with idiopathic relapsing or refractory thrombotic thrombocytopenic purpura: results of a Spanish multicentre study. Transfus Apher Sci 2010;43:299-303.
5. Chemnits JM, Uenner J, Hallek M, et al. Long-term follow-up of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura treated with rituximab. Ann Hematol 2010;10:1029-33.
6. Ling HT, Field JJ, Blinder MA. Sustained response with rituximab in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: a report of 13 cases and review of the literature. Am J Hematol 2009;84:418-421.
7. McDonald V, Manns K, Mackie IJ, et al. Rituximab pharmacokinetics during management of acute idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemostas 2010;8:1201-1208.
8. Park YA, Waldrum MR, Marquez MB. Platelet count and prothrombin time help distinguish thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome from disseminated intravascular coagulation in adults. Am J Pathol 2010;133:460-465.