Interpretacja wyniku testów NAA powinna być połączona z analizą preparatu bezpośredniego plwociny.72 Dodatni wynik testu NAA oraz dodatni wynik badania preparatu bezpośredniego plwociny silnie wskazują na rozpoznanie gruźlicy.84-86 Jeżeli wyniki testu NAA oraz preparatu bezpośredniego plwociny są rozbieżne, lekarz prowadzący powinien podjąć decyzję odnośnie wdrożenia leczenia przeciwgruźliczego przed uzyskaniem wyników posiewu.72 Jeśli kliniczne podejrzenie gruźlicy jest duże, dodatni wynik testu NAA u pacjenta z ujemnym badaniem preparatu bezpośredniego w 50-80% przypadków może ułatwić wczesne rozpoznanie gruźlicy.87,88 Dodatni wynik testu NAA można uzyskać podczas leczenia, nawet gdy wynik hodowli jest już ujemny, lub po jego zakończeniu,89 w związku z tym nie należy go stosować w celu oceny zakaźności pacjenta lub skuteczności zastosowanej terapii.

Posiew

Wynik posiewu nadal jest najistotniejszym kryterium laboratoryjnym potwierdzającym rozpoznanie gruźlicy. Do celów mikrobiologicznej identyfikacji M. tuberculosis wykorzystuje się trzy rodzaje podłoży: jajowe (Löwensteina-Jensena), agarowe (Middlebrook 7H10 lub 7H11) i płynne (Middlebrook 7H12 oraz inne komercyjnie dostępne podłoża bulionowe). Prątki nieco łatwiej rosną na podłożach jajowych, zaś szybciej na agarowych. Z kolei wzrost prątków na podłożach płynnych jest nieco szybszy niż na podłożach stałych i umożliwia ich identyfikację już po 1-3 tygodniach.90 Opracowanie zautomatyzowanych systemów hodowli prątków z wykorzystaniem podłoży płynnych, takich jak BACTEC 460TB i BACTEC MGIT960, VersaTREK Myco oraz BacT/Alert 3D, które są szybsze i dokładniejsze niż podłoża stałe, istotnie ułatwiło diagnostykę gruźlicy w ostatniej dekadzie.

Nowe technologie

Wiele nowych testów diagnostycznych, m.in. test molekularny służący do oceny lekooporności, może znaleźć zastosowanie w szybkiej diagnostyce gruźlicy i wyborze najodpowiedniejszego schematu leczenia.91,92 Są to w pełni zautomatyzowane testy opracowane w celu oceny oporności na ryfampicynę i izoniazyd. Ze względu na znaczne skomplikowanie procesu technologicznego metody tego typu dostępne są tylko w laboratoriach referencyjnych.93

Pozostałe zagadnienia

Przed rozpoczęciem leczenia latentnego zakażenia prątkiem gruźlicy u pacjentów z wywiadem w kierunku choroby wątroby (np. wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, alkoholowego zapalenia wątroby lub marskości wątroby), nadużywających alkoholu, z czynnikami ryzyka rozwoju przewlekłych chorób wątroby, zakażonych HIV, kobiet w ciąży oraz tych, które urodziły w ciągu ostatnich 3 miesięcy, należy oznaczyć wyjściową aktywność AspAT (aminotransferazy asparaginianowej), AlAT (aminotransferazy alaninowej) oraz stężenie bilirubiny w surowicy.76 Wszystkim pacjentom z rozpoznaniem latentnego zakażenia prątkiem gruźlicy należy zaproponować badanie w kierunku zakażenia HIV oraz związane z tym poradnictwo.

Również pacjenci z rozpoznaniem aktywnej gruźlicy powinni zostać poddani badaniu na obecność zakażenia HIV oraz otrzymać na ten temat informacje. Badania serologiczne w celu wykluczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i C należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak stosowanie leków drogą dożylną, poród w krajach poza miejscem stałego zamieszkania oraz zakażenie HIV. Badanie lekowrażliwości na izoniazyd, ryfampicynę, etambutol i pirazynamid powinno zostać przeprowadzone na próbce, której wynik w wyjściowym badaniu był dodatni, zaś na leki terapii II rzutu – na próbkach uzyskanych od pacjentów, którzy już wcześniej byli leczeni z powodu gruźlicy, chorych z cechami oporności na leki terapii I rzutu, osób mających kontakt z pacjentami z gruźlicą oporną na leczenie oraz od tych chorych, u których wyniki posiewu plwociny po ≥3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia nadal są dodatnie. U wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie przeciwgruźlicze należy wykonać wyjściowe oznaczenie liczby płytek krwi, aktywności AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny i kreatyniny.68

Leczenie

Latentne zakażenie prątkiem gruźlicy

Leczenie LTBI jest wskazane u pacjentów zaliczonych do grupy względnie dużego ryzyka rozwoju aktywnej postaci gruźlicy (tab. 2). Należy je rozpocząć po wykluczeniu aktywnego zakażenia na podstawie wyników badania klinicznego i radiologicznego. Przeoczenie aktywnej gruźlicy może być przyczyną wdrożenia nieodpowiedniej terapii i rozwoju oporności prątków na leki. U większości chorych zaleca się podawanie izoniazydu przez 9 miesięcy (tab. 4).76,94

Tabela 4. Schematy leczenia latentnego zakażenia gruźlicą

Lek

Dawka dla dorosłych (maksymalna)

Schemat dawkowania i czas leczenia

Zalecany sposób leczenia

Izoniazyd

5 mg/kg (300 mg)

Codziennie przez 9 miesięcy

Alternatywny schemat leczenia

Izoniazyd

15 mg/kg (900 mg)

Dwa razy w tygodniu przez 9 miesięcy

Izoniazyd

5 mg/kg (300 mg)

Codziennie przez 6 miesięcy

Izoniazyd

15 mg/kg (900 mg)

Dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy

Ryfampicyna

10 mg/kg (600 mg)

Codziennie przez 4 miesiące

Według MMWR Recomm Rep.76

Stosowanie suplementacji pirydoksyny (25 mg/24 h) u leczonych izoniazydem jest wskazane w grupie pacjentów ze zwiększonym ryzykiem neuropatii, w tym u chorych z występującymi wcześniej objawami neuropatii obwodowej, niedożywionych, z cukrzycą, zakażeniem HIV, niewydolnością nerek, alkoholizmem, chorobami tarczycy oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Leczenie przerywane (tj. podawanie leków dwa razy w tygodniu) należy prowadzić jedynie w schemacie terapii bezpośrednio nadzorowanej (DOT). Ze względu na duży odsetek hospitalizacji oraz zgonów związanych z uszkodzeniem wątroby przy takiej terapii stosowanie ryfampicyny w skojarzeniu z pirazynamidem nie jest zalecane w leczeniu LTBI.94

Aktywna gruźlica

Pacjenci z aktywną postacią gruźlicy powinni być leczeni z zastosowaniem schematu wielolekowego. Celem takiego postępowania jest eliminacja bakterii, redukcja ryzyka transmisji zakażenia i ograniczenie rozwoju lekooporności. Terapia bezpośrednio nadzorowana (DOT), polegająca na bezpośredniej obserwacji pacjenta w trakcie przyjmowania leków przeciwprątkowych, to zalecany sposób postępowania u wszystkich pacjentów leczonych z powodu gruźlicy [w przypadku DOT pracownik opieki zdrowia lub inna przeszkolona osoba, z wyjątkiem członków rodziny, dostarcza pacjentowi przepisane przez lekarza leki i za każdym razem nadzoruje ich przyjęcie – przyp. red.]. Aby terapia gruźlicy była skuteczna, konieczne jest zastosowanie schematu opieki zdrowotnej ukierunkowanej na chorego oraz bliska współpraca pomiędzy pracownikami opieki zdrowotnej i stosowanie się do zasad miejscowych programów.

Leki stosowane w terapii gruźlicy podzielono na leki I i II rzutu (tab. 5).

Tabela 5. Dawkowanie oraz działania niepożądane leków przeciwgruźliczych

Lek

Dawka dla dorosłych (maksymalna dobowa)

Istotne działania niepożądane

Stosowanie w okresie ciąży

Uwagi

Leki I rzutu

Izoniazyd

5 mg/kg (300 mg)

Zapalenie wątroby (ryzyko zwiększa się wraz z wiekiem), neuropatia obwodowa, wysypka

Lek bezpieczny dla płodu, zwiększone ryzyko działania hepatotoksycznego w okresie poporodowym

U kobiet w ciąży oraz pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju neuropatii lek powinien być stosowany jednocześnie z pirydoksyną

Ryfampicyna

10 mg/kg (600 mg)

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby, świąd skóry, pomarańczowe zabarwienie płynów ustrojowych

Lek bezpieczny

Aktywuje wątrobowe enzymy mikrosomalne, przez co zmniejsza skuteczność wielu leków; u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne należy rozważyć zastosowanie dodatkowej metody antykoncepcji; wchodzi w istotne interakcje z lekami antyretrowirusowymi

Ryfapentyna

10 mg/kg (600 mg) faza kontynuacji

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby, świąd skóry, pomarańczowe zabarwienie płynów ustrojowych

Zbyt mało danych

Może być stosowany w schemacie podawania jeden raz w tygodniu; nie jest zalecany do stosowania u chorych zakażonych HIV; aktywuje wątrobowe enzymy mikrosomalne, przez co zmniejsza skuteczność wielu stosowanych jednocześnie leków

Ryfabutynaa

5 mg/kg (300 mg)

Neutropenia, zapalenie błony naczyniowej oka, poliartralgia, wysypka skórna, uszkodzenie wątroby, pomarańczowe zabarwienie płynów ustrojowych

Dane bardzo ograniczone, należy stosować z ostrożnością

Wchodzi w interakcje z inhibitorami proteaz i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy

Etambutol

40-55 kg: 14,5-20,0
mg/kg (800 mg)

56-75 kg: 16,0-21,4
mg/kg (1200 mg)

76-90 kg: 17,8-21,1
mg/kg (1600 mg)

Zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia obwodowa

Lek bezpieczny

Może wpływać na ostrość wzroku i rozróżnianie barw – te parametry należy monitorować

Pirazynamid

40-55 kg: 18,2-25,0
mg/kg (1000 mg)

56-75 kg: 20,0-26,8
mg/kg (1500 mg)

76-90 kg: 22,2-26,3
mg/kg (2000 mg)

Uszkodzenie wątroby, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, poliartralgia, bezobjawowa hiperurykemia, wole, wysypka skórna, zapalenie skóry

Dane ograniczone, prawdopodobnie lek bezpieczny

Rutynowe oznaczanie stężenia kwasu moczowego nie jest konieczne

Leki II rzutu

Cykloseryna

10-15 mg/kg (1,0 g/24 h w 2 dawkach)

Występowanie psychoz z częstością zależną od dawki, drgawki, depresja, bóle głowy

Przechodzi przez łożysko, może być stosowana, jeżeli istnieją do tego wskazania

W celu prewencji niepożądanych działań ze strony układu nerwowego i ich terapii lek należy stosować jednocześnie z pirydoksyną; wskazane monitorowanie stężenia leku w surowicy oraz kontrolowanie parametrów wydolności nerek, wątroby i hematologicznych

Etionamid

15-20 mg/kg (1,0 g/24 h w 1 lub 2 dawkach)

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, w tym metaliczny smak w ustach; działanie neurotoksyczne, m.in. zapalenie nerwów obwodowych i nerwu ocznego; zaburzenia endokrynologiczne, np. niedoczynność tarczycy, ginekomastia, wyłysienie i impotencja; uszkodzenie wątroby

Lek przeciwwskazany

Wskazane monitorowanie czynności wątroby, raz w miesiącu należy oznaczać stężenie hormonu tyreotropowego

Lewofloksacynaa

500-1000 mg

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zawroty głowy, drżenia mięśniowe, bezsenność, wysypka skórna, nadwrażliwość na promieniowanie UV, wydłużenie odstępu QT

Należy unikać stosowania tego leku

Lek nie powinien być przyjmowany do około 2 h od zastosowania leków zobojętniających kwas solny lub innych leków zawierających kationy dwuwartościowe

Moksyfloksacyna/gatyfloksacynaa

400 mg

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zawroty głowy, drżenia mięśniowe, bezsenność, wysypka skórna, nadwrażliwość na promieniowanie UV, wydłużenie odstępu QT

Należy unikać stosowania tego leku

Lek nie powinien być przyjmowany do około 2 h od zastosowania leków zobojętniających kwas solny lub innych leków zawierających kationy dwuwartościowe

Kwas p-aminosalicylowy

8-12 g w 2-3 dawkach

Zapalenie wątroby, często poważne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania, niedoczynność tarczycy, zaburzenia układu krzepnięcia

Po zastosowaniu nie obserwowano powikłań

Należy wykonać badania oceniające czynność wątroby i tarczycy

Streptomycyna

15 mg/kg/24 h (1 g); u pacjentów w wieku
>59 lat 10 mg/kg (750 mg)

Działanie ototoksyczne, neurotoksyczne, (osłabienie, parestezja wokół ust) i nefrotoksyczne

Lek przeciwwskazany

Należy wykonać audiogram, ocenę czynności błędnika, próbę Romberga; oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy; wskazane monitorowanie stężenia leku w surowicy

Amikacyna/kanamycynaa

15 mg/kg/24 h (1 g); u pacjentów w wieku
>59 lat 10 mg/kg (750 mg)

Działanie ototoksyczne i neurotoksyczne

Lek przeciwwskazany

Należy wykonać audiogram, ocenę czynności błędnika, próbę Romberga; oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy; wskazane monitorowanie stężenia leku w surowicy

Kapreomycyna

15 mg/kg/24 h (1 g); u pacjentów w wieku
>59 lat 10 mg/kg (750 mg)

Działanie ototoksyczne i neurotoksyczne

Należy unikać stosowania tego leku

Należy wykonać audiogram, ocenę czynności błędnika, próbę Romberga; oznaczyć stężenie kreatyniny, potasu i magnezu w surowicy; wskazane monitorowanie stężenia leku w surowicy

a Lek nie został dopuszczony przez Food and Drug Administration do leczenia gruźlicy.

Do leków I rzutu zalicza się: izoniazyd, ryfampicynę, etambutol i pirazynamid oraz pochodne ryfampicyny – ryfapentynę i ryfabutynę. Leki II rzutu obejmują: aminoglikozydy – streptomycynę, kanamycynę i amikacynę; polipeptyd – kapreomycynę; kwas p-aminosalicylowy; cykloserynę; tioamidy – etionamid i protionamid; oraz niektóre fluorochinolony, np. moksyfloksacynę, lewofloksacynę i gatyfloksacynę. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention oraz Infectious Diseases Society of America opublikowały wspólnie wytyczne dotyczące leczenia gruźlicy w USA.68 Poniżej przedstawiono ich omówienie.

Do terapii pacjentów z udokumentowaną wrażliwością na leki przeciwgruźlicze opracowano 4 schematy postępowania. Ponieważ mają one bardzo szerokie zastosowanie, należy je dostosować indywidualnie do każdego chorego. Każdy z 4 schematów leczenia rozpoczyna się od wstępnej 2-miesięcznej fazy, po której następuje faza kontynuacji trwająca 4-7 miesięcy (tab. 6).