Przedruk z „Nowości w medycynie – Nadciśnienie tętnicze”. 03.11.2011 ( 69/220).
Zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca dzięki badaniom przesiewowym z zastosowaniem niskodawkowej tomografii komputerowej
dr n. med. Tadeusz Przybyłowski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Opracowano na podstawie: Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365(5):395-409.
Wstęp. Jeszcze na początku XX w. rak płuca był stosunkowo rzadką chorobą układu oddechowego. Nastąpił jednak olbrzymi wzrost częstości występowania tej choroby i śmiertelności z jej powodu, związany przede wszystkim z rozpowszechnieniem nałogu palenia tytoniu.1 W Stanach Zjednoczonych rak płuca jest nadal najczęstszą przyczyną zgonu z powodu chorób nowotworowych zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet.2 Dzieje się tak pomimo zmniejszenia odsetka osób wypalających co najmniej jedną paczkę papierosów dziennie z 23% w 1967 r. do 7,2% w 2007.3 Ocenia się, że w USA żyje około 94 mln byłych lub obecnych palaczy tytoniu, należących do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju raka płuca.4 Olbrzymi postęp w diagnostyce obrazowej i inwazyjnej oraz schematach leczenia obserwowany w ostatnich latach nie wpłynął w istotnym stopniu na śmiertelność z powodu raka płuca. Większość prób opracowania programu badań przesiewowych mających na celu wyłonienie osób zagrożonych rozwojem raka płuca lub rozpoznanie choroby na wczesnym etapie nie spełniła oczekiwań. Duże nadzieje zaczęto natomiast wiązać z zastosowaniem technik niskodawkowej tomografii komputerowej (TK), pozwalających na uzyskiwanie obrazów o zadowalającej jakości przy akceptowalnym dla badań przesiewowych narażeniu na promieniowanie. W wielu badaniach obserwowano, że niskodawkowa spiralna tomografia komputerowa pozwala na wykrycie większego odsetka guzków oraz raków we wczesnym stopniu zaawansowania niż klasyczne zdjęcie RTG klatki piersiowej. Nie udało się jednak wykazać wpływu wykorzystania nowych technik obrazowania w badaniach przesiewowych na obniżenie śmiertelności z powodu raka płuca. Celem badania NLST (National Lung Screening Trial), opracowanego pod auspicjami National Cancer Institute, było porównanie dwóch metod – klasycznego zdjęcia RTG klatki piersiowej i niskodawkowej tomografii komputerowej – pod względem wpływu zastosowania ich jako badań przesiewowych na śmiertelność z powodu raka płuc.
Metoda. Badanie NLST przeprowadzono w 33 amerykańskich ośrodkach. Rekrutacja pacjentów trwała od sierpnia 2002 do kwietnia 2004 r., a obserwację kontynuowano do końca 2009 r. Najistotniejszymi kryteriami włączenia był wiek 55-74 lata, co najmniej 30 paczkolat palenia tytoniu lub co najmniej 15-letni okres niepalenia, kryteriami wykluczenia natomiast rozpoznany już rak płuca, wykonane badanie TK w okresie do 18 miesięcy przed rozpoczęciem badania, niewyjaśniony ubytek masy ciała >6,8 kg w ostatnim roku oraz krwioplucie. Do udziału w badaniu zakwalifikowano łącznie 53 454 pacjentów: 26 722 przydzielono do grupy niskodawkowej TK, a 26 732 do grupy klasycznej radiografii klatki piersiowej.
W ramach projektu zaplanowano wykonanie trzech badań kontrolnych: T0 (bezpośrednio po randomizacji), T1 (po jednym roku) oraz T2 (po dwóch latach). U osób, u których w międzyczasie rozpoznano raka płuca, odstąpiono od kolejnych badań w ramach projektu. Badania metodą niskodawkowej TK przeprowadzano z wykorzystaniem wielorzędowych skanerów, warunki ekspozycji były tak dobrane, aby średnia dawka promieniowania nie przekraczała 1,5 mSv (dawka podczas klasycznej tomografii jest zmienna, ale oscyluje wokół 8 mSv). W zależności od ośrodka do badań radiograficznych stosowano klasyczne lub cyfrowe zestawy diagnostyczne. Wszystkie urządzenia spełniały kryteria techniczne American College of Radiology, a pracownicy pracowni radiologii posiadali odpowiednie kwalifikacje i certyfikaty do prowadzenia badań oraz ich interpretacji. Wynik uznawano za dodatni, czyli mogący wskazywać na występowanie raka płuca, jeśli w TK stwierdzano obecność nieuwapnionych guzków o średnicy ≥4 mm lub powiększenie węzłów chłonnych lub obecność płynu w jamie opłucnej. Odnotowywano występowanie nie tylko zmian mogących wskazywać na chorobę rozrostową, ale także nieprawidłowości o innym charakterze oraz zmian o mniejszym znaczeniu. Jeżeli w badaniu kontrolnym T2 nie obserwowano różnic w wielkości zmian podejrzanych o proces rozrostowy, były one kwalifikowane jako nieprawidłowości o mniejszym znaczeniu, a nie takie, które wskazują na chorobę rozrostową. W przypadku rozpoznania raka płuca zbierano dokładne informacje o zastosowanych metodach diagnostycznych, leczniczych, rozpoznaniu histopatologicznym oraz przebiegu choroby.
Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność z powodu raka płuca w obu grupach. Autorzy ocenili, że projekt badania posiada moc rzędu 90% dla wykrycia zmniejszenia śmiertelności w grupie niskodawkowej TK o 21%. Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z innych przyczyn oraz częstość występowania raka płuca w badanych grupach.
Wyniki. Grupy niskodawkowej TK oraz klasycznej radiografii klatki piersiowej nie różniły się istotnie między sobą w zakresie żadnego z przyjętych parametrów demograficznych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,5 roku, a maksymalny czas – 7,4 roku. W obydwu grupach stosowanie się uczestników do zaleceń dotyczących wykonywania badań kontrolnych oceniono na >90%. W każdym badaniu kontrolnym (T0, T1, T2) częstość dodatnich wyników niskodawkowej TK była większa niż klasycznej radiografii (T0 27,3% v. 9,2%; T1 27,9% v. 6,2%; T2 16,8% v. 5,0%). W ponad 90% przypadków, w których wykryto nieprawidłowości podczas pierwszego badania, zastosowano dalsze badania diagnostyczne, najczęściej były to kolejne badania obrazowe, rzadziej badania inwazyjne. Spośród wszystkich badań TK 24,2% wstępnie oceniono jako dodatnie, ostatecznie 23,3% uznano za wyniki fałszywie dodatnie. W przypadku zdjęcia RTG odsetek ten wynosił odpowiednio 6,9% oraz 6,5%.
W grupie niskodawkowej TK rozpoznano 1060 przypadków raka płuca (645/100 000 osobolat), w grupie radiografii natomiast 941 (572/100 000 osobolat), co daje wartość ryzyka względnego 1,13 (95% CI 1,03-1,23). W grupie niskodawkowej TK 51%, a w grupie radiografii 31% przypadków rozpoznano w stadium IA lub IB. Łącznie 92,5% nowotworów w grupie niskodawkowej TK oraz 87,5% w grupie klasycznej radiografii leczonych było tylko metodami chirurgicznymi albo w połączeniu z radioterapią lub chemioterapią. W trakcie obserwacji w grupie niskodawkowej TK odnotowano 356 zgonów (247/100 000 osobolat) z powodu raka płuca, a w grupie klasycznej radiografii – 443 zgony (309/100 000 osobolat), co dało względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 20% (95% CI 6,8-26,7; p=0,004). W grupie radiografii odnotowano łącznie 2000 zgonów z wszystkich przyczyn, a w grupie niskodawkowej TK 1877, co oznacza zmniejszenie ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn o 6,7% (95% CI 1,2-13,6; p=0,02). Po wyłączeniu z analizy zgonów związanych z rakiem płuca redukcja ryzyka zgonu w grupie niskodawkowej TK zmniejsza się do 3,2% i przestaje być istotna statystycznie.
Omówienie. Autorzy badania zaobserwowali 20% zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuca w grupie monitorowanej za pomocą niskodawkowej tomografii komputerowej w porównaniu z monitorowaną z wykorzystaniem klasycznej radiografii. Wykazali, że za pomocą niskodawkowej TK wykrywa się prawie trzykrotnie więcej zmian podejrzanych o etiologię rozrostową niż na podstawie zdjęcia RTG klatki piersiowej. Niskodawkową TK charakteryzuje jednak duży odsetek wyników fałszywie dodatnich: stabilny obraz większości zmian w kolejnych badaniach TK sugeruje, że były to prawdopodobnie powiększone wewnątrzpłucne węzły chłonne lub nieuwapnione ziarniniaki. Zmniejszenie ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn w grupie niskodawkowej TK dowodzi, że sama procedura monitorowania nie ma niekorzystnego wpływu na stan zdrowia.
Istotny wpływ na dużą wartość badania NLST miały: stosowanie się uczestników do zaleceń dotyczących wykonywania badań kontrolnych, niewielki odsetek obrazowych badań diagnostycznych wykonywanych poza projektem oraz bardzo dokładna analiza przypadków raka płuca i przyczyn zgonów. Jak sami autorzy podkreślają, badanie ma jednak kilka ograniczeń. Wynik NLST, jak w przypadku każdego innego badania klinicznego, mógł być zaburzony poprzez wpływ zjawiska „zdrowego ochotnika” (osoby zgłaszające się do badań, dotyczących szczególnie profilaktyki onkologicznej, zwykle są zdrowsze niż osoby z populacji ogólnej), co sprawia, że obserwacje uzyskane w ogólnej populacji mogłyby różnić się istotnie od wyników tego badania.5
Kolejny aspekt związany jest z postępem technicznym. Wydaje się, że obecnie zestawy do niskodawkowej TK zostały na tyle udoskonalone, że poprawa jakości badań mogłaby się przełożyć na większą redukcję śmiertelności w grupie monitorowanej za pomocą TK, ale z drugiej strony – możliwość wykrywania większej liczby nieprawidłowości pociąga za sobą zwiększenie liczby fałszywie dodatnich rozpoznań. Nie można wykluczyć także wpływu udziału w badaniu ośrodków wysoce specjalistycznych, z bardzo dużym doświadczeniem zarówno w diagnostyce, jak i leczeniu raka płuca. Ośrodki o mniejszych możliwościach i mniejszym doświadczeniu mogą nie uzyskiwać tak dobrych wyników. Potwierdzeniem tej hipotezy jest zaobserwowana znacznie mniejsza śmiertelność związana z operacyjną resekcją miąższu płucnego w ramach NLST niż w ogólnej populacji USA (1% v. 4%).
Dwa dodatkowe problemy związane z techniką niskodawkowej TK, na które autorzy zawracają uwagę, to nadrozpoznawalność oraz możliwość rozwoju choroby nowotworowej wywołanej napromienieniem. Nadrozpoznawalność oznacza wykrycie choroby, która nie dałaby objawów klinicznych ani nie spowodowała śmierci pacjenta.6 Co prawda do oceny nasilenia tego zjawiska konieczne byłoby wydłużenie okresu obserwacji, ale sam fakt istotnego zmniejszenia śmiertelności w grupie niskodawkowej TK oraz porównanie liczby rozpoznanych przypadków raka płuca w obydwu grupach sugeruje niewielkie znaczenie nadrozpoznawalności w programie NLST. Dokładna analiza ryzyka związanego z napromienieniem podczas niskodawkowych badań TK ze względu na długotrwałość procesu wymaga dalszych opracowań.7
Autorzy zaznaczają, że obecnie prowadzonych jest kilka innych badań poświęconych niskodawkowej tomografii komputerowej, ale żadne z nich nie ma prawdopodobnie wystarczającej mocy statystycznej do wykazania różnic w śmiertelności z powodu raka płuca podobnych do zaobserwowanych w ramach NLST. W związku z tym można oczekiwać, że po ich opublikowaniu konieczne będzie przeprowadzenie metaanalizy. Wykazanie, że zastosowanie niskodawkowej TK pozwala zmniejszyć śmiertelność z powodu raka płuca, rodzi wiele dodatkowych pytań:
● Czy zastosowanie takiej techniki badań przesiewowych w populacji o innym profilu niż grupa NLST będzie równie skuteczne?
● Czy możliwe jest wydłużenie czasu pomiędzy kolejnymi badaniami kontrolnymi bez utraty korzystnego efektu?
● Jak długo powinno się takie badania kontynuować?
● Czy zastosowanie innych kryteriów dodatniego wyniku badania, np. przyjęcie większej średnicy guzka, zwiększy przydatność diagnostyczną?
Wydaje się, że przeprowadzenie dużego badania klinicznego z randomizacją, które pozwoliłoby udzielić odpowiedzi na te oraz inne pytania, jest obecnie mało prawdopodobne.