Za­ka­że­nie opłuc­nej: sto­so­wa­ne do­opłuc­no­wo le­ki fi­bry­no­li­tycz­ne

Pod­czas roz­wo­ju za­ka­że­nia opłuc­nej do­cho­dzi do za­bu­rze­nia fi­zjo­lo­gii opłuc­nej pod wpły­wem od­dzia­ły­wa­nia bak­te­rii. Wraz z pro­duk­cją cy­to­kin pro­za­pal­nych zwięk­sza się prze­pusz­czal­ność tka­nek, co po­wo­du­je po­wsta­nie wy­się­ku opłuc­no­we­go i zmniej­sze­nie ak­tyw­no­ści fi­zjo­lo­gicz­ne­go ukła­du fi­bry­no­li­tycz­ne­go. W pły­nie opłuc­no­wym za­czy­na­ją two­rzyć się bło­ny włók­ni­ko­we i zro­sty, co sprzy­ja po­wsta­wa­niu otor­bio­nych zbior­ni­ków pły­nu. Pró­by zdre­no­wa­nia zbior­ni­ka pły­nu za po­mo­cą po­je­dyn­cze­go dre­nu opłuc­no­we­go czę­sto za­wo­dzą i dla­te­go roz­po­czę­to ba­da­nia nad środ­ka­mi ma­ją­cy­mi zdol­ność roz­pusz­cza­nia prze­gród włók­ni­stych (np. le­ka­mi fi­bry­no­li­tycz­ny­mi).¹¹

Licz­ne opi­sy przy­pad­ków oraz ana­li­zy zbior­cze wska­zy­wa­ły, że le­ki fi­bry­no­li­tycz­ne uła­twia­ją dre­naż opłuc­no­wy i zmniej­sza­ją ra­dio­lo­gicz­ne wy­mia­ry zbior­ni­ków pły­nu. Na tej pod­sta­wie prze­pro­wa­dzo­no na­stęp­nie pięć ma­łych ba­dań z ran­do­mi­za­cją, do któ­rych włą­czo­no 104 do­ro­słych pa­cjen­tów. Ba­da­nia wy­ka­za­ły prze­wa­gę do­opłuc­no­we­go po­da­wa­nia strep­to­ki­na­zy lub uro­ki­na­zy nad pla­ce­bo, po­le­ga­ją­cą na zwięk­sze­niu ob­ję­to­ści dre­na­żu i skró­ce­niu cza­su ho­spi­ta­li­za­cji cho­rych z za­ka­że­niem opłuc­nej.¹¹ Prze­pro­wa­dzo­na na­stęp­nie me­ta­ana­li­za wy­ka­za­ła jed­nak, że nie ma jed­no­znacz­nych do­wo­dów prze­ma­wia­ją­cych za tym, aby za­le­cać ru­ty­no­we sto­so­wa­nie le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych miej­sco­wo w przy­pad­ku za­ka­że­nia opłuc­nej.¹²

Ba­zu­jąc na tych prze­słan­kach, prze­pro­wa­dzo­no wie­lo­ośrod­ko­we ba­da­nie za­ka­żeń opłuc­no­wych (MI­ST1 – Mul­ti­cen­tre In­tra­pleu­ral Sep­sis Trial),¹³ do któ­re­go włą­czo­no 454 pa­cjen­tów z 52 ośrod­ków w Wiel­kiej Bry­ta­nii. Ce­lem ba­da­nia by­ła oce­na te­go, czy do­opłuc­no­we po­da­nie strep­to­ki­na­zy wpły­wa na pa­ra­me­try oce­ny koń­co­wej istot­ne z kli­nicz­ne­go punk­tu wi­dze­nia, ta­kie jak zgon, ko­niecz­ność in­ter­wen­cji chi­rur­gicz­nej lub oba wy­żej wy­mie­nio­ne. Re­kru­ta­cja pa­cjen­tów od­by­wa­ła się na pod­sta­wie uzna­nych kry­te­riów dia­gno­stycz­nych za­ka­żeń opłuc­nej (co w aspek­cie kli­nicz­nym ozna­cza­ło: rop­ny płyn w ja­mie opłuc­nej, pH<7,2 lub do­dat­ni wy­nik po­sie­wu pły­nu z ja­my opłuc­nej), a ran­do­mi­za­cja obej­mo­wa­ła dwie gru­py, w któ­rych po­da­wa­no do­opłuc­no­wo strep­to­ki­na­zę lub pla­ce­bo dwa ra­zy dzien­nie przez trzy dni ja­ko do­da­tek do stan­dar­do­we­go le­cze­nia miej­sco­we­go (an­ty­bio­ty­ki i dre­naż opłuc­nej). Nie stwier­dzo­no róż­nic mię­dzy pla­ce­bo i strep­to­ki­na­zą w od­nie­sie­niu do pier­wot­nych wskaź­ni­ków sku­tecz­no­ści le­cze­nia (zgon i ko­niecz­ność le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go) na­wet po do­ko­na­niu szcze­gó­ło­wej ana­li­zy pod­grup wy­dzie­lo­nych ze wzglę­du na rop­ny cha­rak­ter pły­nu, roz­miar dre­nu opłuc­no­we­go oraz ro­dzaj zmian w wyj­ścio­wym ba­da­niu ra­dio­lo­gicz­nym.¹³ Nie stwier­dzo­no rów­nież róż­nic w za­kre­sie wtór­nych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej obej­mu­ją­cych wy­ni­ki ba­da­nia ra­dio­lo­gicz­ne­go po trzech mie­sią­cach i czas po­by­tu w szpi­ta­lu. W gru­pie otrzy­mu­ją­cej strep­to­ki­na­zę za­no­to­wa­no nie­wiel­ką prze­wa­gę dzia­łań nie­po­żą­da­nych, któ­re nie obej­mo­wa­ły jed­nak po­wi­kłań w po­sta­ci od­le­głe­go lub miej­sco­we­go krwa­wie­nia.

Wy­ni­ki po­przed­nich ba­dań wska­zy­wa­ły na ko­rzyst­ny wpływ do­opłuc­no­we­go po­da­wa­nia le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych na ob­ję­tość dre­na­żu i ob­raz ra­dio­lo­gicz­ny, ale ba­da­nie MI­ST1 do­star­czy­ło sil­nych do­wo­dów prze­ma­wia­ją­cych za tym, że po­da­nie strep­to­ki­na­zy nie wpły­wa na umie­ral­ność ani ko­niecz­ność le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go w prze­bie­gu za­ka­żeń opłuc­nej. War­to zwró­cić uwa­gę, że MI­ST1 jest je­dy­nym ba­da­niem ma­ją­cym od­po­wied­nią moc sta­ty­stycz­ną do oce­ny kli­nicz­nych wy­ni­ków le­cze­nia. Róż­ni­ce mię­dzy po­przed­ni­mi ba­da­nia­mi z ran­do­mi­za­cją a MI­ST1 mo­gą wska­zy­wać na to, że wskaź­ni­ki kli­nicz­ne (ta­kie jak zmia­ny ra­dio­lo­gicz­ne i czas ho­spi­ta­li­za­cji) nie mu­szą prze­kła­dać się na ko­rzyst­ny wy­nik le­cze­nia w od­nie­sie­niu do umie­ral­no­ści lub czę­sto­ści le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go.

Ba­da­nie MI­ST1 nie po­twier­dzi­ło ko­rzy­ści kli­nicz­nych z do­opłuc­no­we­go za­sto­so­wa­nia strep­to­ki­na­zy, ale obec­nie trwa­ją ba­da­nia nad in­ny­mi le­ka­mi po­da­wa­ny­mi do­opłuc­no­wo. Strep­to­ki­na­za nie wy­da­je się naj­lep­szym le­kiem w przy­pad­ku za­ka­że­nia opłuc­nej, gdyż do ujaw­nie­nia jej efek­tu fi­bry­no­li­tycz­ne­go ko­niecz­ne jest pew­ne mi­ni­mal­ne stę­że­nie en­do­gen­ne­go pla­zmi­no­ge­nu. U cho­rych z za­ka­że­niem opłuc­nej stę­że­nie en­do­gen­ne­go pla­zmi­no­ge­nu jest naj­czę­ściej ni­skie, dla­te­go też po­ten­cjal­ny­mi le­ka­mi umoż­li­wia­ją­cy­mi roz­pusz­cza­nie prze­gród w za­ka­żo­nej ja­mie opłuc­nej mo­gą być bez­po­śred­nie ak­ty­wa­to­ry pla­zmi­no­ge­nu (w tym przy­pad­ku nie jest ko­niecz­ne wy­so­kie stę­że­nie en­do­gen­ne­go pla­zmi­no­ge­nu). Po­nad­to, lek o dzia­ła­niu wy­łącz­nie fi­bry­no­li­tycz­nym mo­że być nie­wy­star­cza­ją­cy do za­pew­nie­nia pra­wi­dło­we­go dre­na­żu opłuc­nej ze wzglę­du na du­żą lep­kość rop­ne­go wy­się­ku opłuc­no­we­go. Ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne w wa­run­kach in vi­tro wska­zu­ją, że le­ki fi­bry­no­li­tycz­ne nie zmniej­sza­ją lep­ko­ści ro­py, któ­ra – jak się uwa­ża – jest wy­ni­kiem obec­no­ści roz­wi­nię­tych ni­ci DNA, na­to­miast en­zy­my zdol­ne do de­gra­da­cji DNA (np. DNa­zy) ma­ją istot­ny wpływ na lep­kość ro­py i w wa­run­kach in vi­tro przy­spie­sza­ją jej dre­naż przez spe­cjal­ny filtr. Sku­tecz­ne dzia­ła­nie DNa­zy po nie­sku­tecz­nym le­cze­niu fi­bry­no­li­tycz­nym zo­sta­ło przed­sta­wio­ne w jed­nym opi­sie przy­pad­ku¹⁴ oraz po­twier­dzo­ne w trzech przy­pad­kach le­cze­nia w ma­cie­rzy­stym ośrod­ku au­to­ra ar­ty­ku­łu. Jest praw­do­po­dob­ne, że bez­po­śred­ni ak­ty­wa­tor pla­zmi­no­ge­nu oraz DNa­za mo­gą dzia­łać sy­ner­gicz­nie, co jest przed­mio­tem no­wych ba­dań (MI­ST2).

Pod­su­mo­wu­jąc, na­le­ży stwier­dzić, że do­stęp­ne do­wo­dy uzy­ska­ne w ba­da­niach na­uko­wych nie po­zwa­la­ją na ru­ty­no­we za­le­ca­nie do­opłuc­no­we­go sto­so­wa­nia le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych u cho­rych z za­ka­że­niem opłuc­nej, gdyż ta­kie po­stę­po­wa­nie nie wpły­wa na wy­ni­ki le­cze­nia o istot­nym zna­cze­niu z kli­nicz­ne­go punk­tu wi­dze­nia. Za cał­ko­wi­cie uza­sad­nio­ne na­le­ży na­to­miast uznać sto­so­wa­nie do­opłuc­no­wych le­ków fi­bry­no­li­tycz­nych w przy­pad­ku obec­no­ści w opłuc­nej du­żej ob­ję­to­ści otor­bio­ne­go pły­nu po­wo­du­ją­ce­go za­bu­rze­nia od­de­cho­we, gdy ce­lem ta­kie­go le­cze­nia jest uła­twie­nie od­bar­cze­nia za­ję­tej po­ło­wy klat­ki pier­sio­wej.

Po­stę­py w ro­zu­mie­niu pro­ce­su cho­ro­bo­we­go: bak­te­rio­lo­gia za­ka­że­nia opłuc­nej

Ba­da­nia bak­te­rio­lo­gicz­ne w za­ka­że­niach opłuc­nej wska­zu­ją na zróż­ni­co­wa­ną etio­lo­gię in­fek­cji oraz wy­raź­ną róż­ni­cę mię­dzy za­ka­że­nia­mi po­zasz­pi­tal­ny­mi i szpi­tal­ny­mi (ana­lo­gicz­nie do za­pa­le­nia płuc). Wy­ni­ki ana­liz zgod­nie wska­zu­ją, że w ok. 40% przy­pad­ków etio­lo­gia bak­te­ryj­na po­zo­sta­je nie­ja­sna.¹¹ Ze wzglę­du na tak du­ży od­se­tek ujem­nych po­sie­wów w znacz­nym od­set­ku przy­pad­ków rop­nia­ka opłuc­nej ko­niecz­ne jest sto­so­wa­nie te­ra­pii em­pi­rycz­nej przez ca­ły czas le­cze­nia. Co­raz wy­raź­niej­sza sta­je się róż­ni­ca etio­lo­gii za­ka­żeń bak­te­ryj­nych opłuc­nej i etio­lo­gii za­pa­leń płuc. Skła­nia to do zmia­ny sta­no­wi­ska, że za­pa­le­nie płuc mu­si po­prze­dzać roz­wój za­ka­że­nia opłuc­nej i mo­że wska­zy­wać, że po­ję­cie wy­się­ku pa­ra­pneu­mo­nicz­ne­go nie pa­su­je do wszyst­kich przy­pad­ków.

Nie­daw­no opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki naj­więk­sze­go se­ryj­ne­go ba­da­nia, któ­re­go ce­lem by­ła oce­na bak­te­rio­lo­gii za­ka­że­nia opłuc­nej.¹⁵ Prób­ki po­cho­dzą­ce od pa­cjen­tów z ba­da­nia MI­ST1 (n=434) pod­da­no szcze­gó­ło­wym ba­da­niom bak­te­rio­lo­gicz­nym za po­mo­cą me­tod stan­dar­do­wych (po­siew i bar­wie­nie me­to­dą Gra­ma) oraz no­wych tech­nik mo­le­ku­lar­nych (po­li­me­ra­zo­wa re­ak­cja łań­cu­cho­wa [PCR] z bak­te­ryj­nym DNA). Roz­po­zna­nie bak­te­rio­lo­gicz­ne uzy­ska­no za po­mo­cą stan­dar­do­wych me­tod w 60% przy­pad­ków, a w ko­lej­nych 16% dia­gno­zę umoż­li­wi­ła re­ak­cja PCR. Za­sto­so­wa­nie PCR zmniej­szy­ło od­se­tek nie­zdia­gno­zo­wa­nych mi­kro­bio­lo­gicz­ne przy­pad­ków do 26% (z 42% przy uży­ciu me­tod stan­dar­do­wych).¹⁵ Na­le­ży pod­kre­ślić zna­cze­nie ru­ty­no­we­go wy­ko­ny­wa­nia po­sie­wów krwi, gdyż w ba­da­nej gru­pie u 12% cho­rych stwier­dzo­no do­dat­nie wy­ni­ki po­sie­wów krwi przy czę­sto ujem­nych wy­ni­kach wszyst­kich in­nych ba­dań bak­te­rio­lo­gicz­nych.

Ta­be­la 1. Wy­ni­ki do­dat­nich ba­dań bak­te­rio­lo­gicz­nych w ko­hor­cie MI­ST1

W oma­wia­nym ba­da­niu stwier­dzo­no, że w 36% przy­pad­ków za za­ka­że­nie od­po­wia­dał po­je­dyn­czy pa­to­gen tle­no­wy, w 9% przy­pad­ków po­je­dyn­czy pa­to­gen bez­tle­no­wy, a w 13% przy­pad­ków za­ka­że­nie mia­ło cha­rak­ter mie­sza­ny.¹⁵ Po­zasz­pi­tal­ne i szpi­tal­ne przy­pad­ki za­pa­le­nia opłuc­nej cha­rak­te­ry­zo­wa­ły się od­mien­ny­mi pro­fi­la­mi mi­kro­bio­lo­gicz­ny­mi, a po­nad­to róż­ni­ły się istot­nie od etio­lo­gii spo­dzie­wa­nej w za­pa­le­niu płuc. W po­zasz­pi­tal­nym za­pa­le­niu opłuc­nej naj­czę­ściej wy­stę­pu­ją­ce drob­no­ustro­je po­cho­dzi­ły z gru­py Strep­to­coc­cus in­ter­me­dius (ok. 30%, w tym: S. mil­le­ri, S. con­stel­la­tus i S. ino­nia), Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae (14%) oraz gron­kow­ców (12%), a po­zo­sta­łe przy­pad­ki wy­wo­ła­ne by­ły przez róż­no­rod­ne pa­to­ge­ny, w tym bak­te­rie Gram­-ujem­ne. W 20% przy­pad­ków stwier­dzo­no za­ka­że­nie pa­to­ge­na­mi bez­tle­no­wy­mi, ja­ko za­ka­że­nie po­je­dyn­cze lub w po­łą­cze­niu z in­nym pa­to­ge­nem. W pod­gru­pie szpi­tal­nych za­pa­leń opłuc­nej czę­sto stwier­dza­no obec­ność drob­no­ustro­jów wie­lo­le­ko­opor­nych, ta­kich, jak: gron­kow­ce (50%), np. me­ty­cy­li­no­opor­ny Sta­phy­lo­coc­cus au­reus (MRSA – me­thi­cil­lin­-re­si­stant S. au­reus, 28%), en­te­ro­ko­ki (12%) oraz bak­te­rie Gram­-ujem­ne, np. En­te­ro­bac­te­ria­ce­ae (20%)¹⁵ (tab. 1).

W ba­da­niu tym oce­nia­no rów­nież, czy prze­ży­cie zwią­za­ne by­ło z ro­dza­jem za­ka­że­nia bak­te­ryj­ne­go. Cał­ko­wi­ta umie­ral­ność w oma­wia­nym ba­da­niu wy­no­si­ła 22% i by­ła sto­sun­ko­wo ma­ła u cho­rych z za­ka­że­niem pa­cior­kow­ca­mi (17%) w po­rów­na­niu z za­ka­że­niem bak­te­ria­mi Gram­-ujem­ny­mi (45%).¹⁵ Za­ka­że­nie pa­cior­kow­ca­mi i bak­te­ria­mi bez­tle­no­wy­mi (w tym mie­sza­ną flo­rą tle­no­wą i bez­tle­no­wą) zwią­za­ne by­ło z istot­nie mniej­szym ry­zy­kiem zgo­nu niż za­ka­że­nie gron­kow­co­we, mie­sza­ną flo­rą tle­no­wą lub bak­te­ria­mi z ro­dzi­ny En­te­ro­bac­te­ria­ce­ae. Za­ka­że­nia szpi­tal­ne zwią­za­ne by­ły z więk­szą umie­ral­no­ścią, ale róż­ni­ce umie­ral­no­ści w za­leż­no­ści od etio­lo­gii bak­te­ryj­nej by­ły po­dob­ne w za­ka­że­niach po­zasz­pi­tal­nych i szpi­tal­nych. Rzad­ko stwier­dza­no za­ka­że­nie drob­no­ustro­ja­mi aty­po­wy­mi, np. My­co­pla­sma lub Le­gio­nel­la.

Pro­fi­le bak­te­rio­lo­gicz­ne uzy­ska­ne w tym ba­da­niu są źró­dłem war­to­ścio­wych in­for­ma­cji umoż­li­wia­ją­cych ukie­run­ko­wa­nie an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii em­pi­rycz­nej przez po­dział cho­rych w za­leż­no­ści od źró­dła za­ka­że­nia. W przy­pad­ku po­zasz­pi­tal­nych za­pa­leń opłuc­nej 50% drob­no­ustro­jów wy­ka­zu­je opor­ność na pe­ni­cy­li­nę, a u 20% cho­rych współ­ist­nie­je za­ka­że­nie bez­tle­no­we; wy­ma­ga to za­sto­so­wa­nia an­ty­bio­ty­ku dzia­ła­ją­ce­go na bez­tle­now­ce w po­łą­cze­niu z po­chod­ną pe­ni­cy­li­ny z in­hi­bi­to­rem β-lak­ta­ma­zy. Więk­szość przy­pad­ków za­ka­żeń szpi­tal­nych zwią­za­na jest z obec­no­ścią drob­no­ustro­jów opor­nych, z któ­rych 1/3 sta­no­wią me­ty­cy­li­no­opor­ne szcze­py Sta­phy­lo­coc­cus au­reus (MRSA), dla­te­go też ko­niecz­ne jest za­sto­so­wa­nie po­łą­cze­nia an­ty­bio­ty­ku o sze­ro­kim spek­trum dzia­ła­nia z an­ty­bio­ty­kiem wy­ka­zu­ją­cym ak­tyw­ność wo­bec MRSA oraz uwzględ­nie­nie etio­lo­gii bez­tle­now­co­wej (np. me­ro­pe­nem + wan­ko­my­cy­na).¹¹

Zna­cze­nie róż­nic w umie­ral­no­ści za­leż­nych od ro­dza­ju za­ka­że­nia bak­te­ryj­ne­go jest nie­pew­ne. Wy­da­je się, że od­po­wied­nim po­stę­po­wa­niem w przy­pad­kach nie­ko­rzyst­ne­go wy­ni­ku bak­te­rio­lo­gicz­ne­go mo­gło­by być za­sto­so­wa­nie bar­dziej in­ten­syw­nych stra­te­gii le­cze­nia, w tym wcze­sne­go le­cze­nia chi­rur­gicz­ne­go. War­to jed­nak pa­mię­tać, że in­ne czyn­ni­ki zwięk­sza­ją­ce ry­zy­ko zgo­nu w prze­bie­gu rop­nia­ka opłuc­nej nie zo­sta­ły do­kład­nie opi­sa­ne i ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia.