Czyn­ni­ki ry­zy­ka mio­pa­tii wy­wo­ła­nych przez sta­ty­ny

Naj­lep­szym spo­so­bem ogra­ni­cze­nia ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn, w tym rów­nież mial­gii (tak jak przy po­wi­kła­niach każ­dej te­ra­pii), jest przede wszyst­kim za­po­bie­ga­nie ich wy­stą­pie­niu po raz pierw­szy.¹² Ta­kie po­dej­ście za­kła­da sto­so­wa­nie sta­tyn w jak naj­mniej­szych daw­kach po­zwa­la­ją­cych osią­gnąć cel te­ra­peu­tycz­ny oraz uni­ka­nie, je­śli to tyl­ko moż­li­we, le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go z le­ka­mi zwięk­sza­ją­cy­mi eks­po­zy­cję na sta­ty­ny lub ry­zy­ko mio­pa­tii.¹⁰

Czyn­ni­ki ry­zy­ka zwią­za­ne z cho­rym

Jed­nym ze spo­so­bów zmi­ni­ma­li­zo­wa­nia ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest ostroż­ne prze­pi­sy­wa­nie tych le­ków cho­rym z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka mio­pa­tii. Na przy­kład wy­ni­ki wie­lo­czyn­ni­ko­wej ana­li­zy ba­da­nia PRI­MO­³⁴ wska­za­ły gru­py cho­rych znacz­nie za­gro­żo­nych wy­stą­pie­niem mial­gii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn. Do tej gru­py cho­rych za­li­cza się oso­by z do­dat­ni­mi wy­wia­da­mi lub ro­dzin­nym ob­cią­że­niem mial­gią zwią­za­ną ze sto­so­wa­niem le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go, ze zwięk­szo­ną ak­tyw­no­ścią CPK w prze­szło­ści oraz z nie­do­czyn­no­ścią tar­czy­cy. Dla­te­go moż­li­we jest zre­du­ko­wa­nie ry­zy­ka mial­gii przez za­cho­wa­nie ostroż­no­ści w prze­pi­sy­wa­niu sta­tyn cho­rym z tych grup al­bo za­prze­sta­nie prze­pi­sy­wa­nia le­ków tej gru­py w ogó­le.

Do in­dy­wi­du­al­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn za­li­cza się płeć żeń­ską, wą­tłość lub ni­ski wskaź­nik ma­sy cia­ła, nie­do­czyn­ność tar­czy­cy, le­cze­nie sko­ja­rzo­ne z nie­któ­ry­mi in­hi­bi­to­ra­mi izo­en­zy­mów CYP, po­li­prag­ma­zję (szcze­gól­nie po­wszech­ną u osób w po­de­szłym wie­ku), zmia­ny zwią­za­ne z wie­kiem, ta­kie jak upo­śle­dze­nie funk­cji wą­tro­by i ne­rek, zmia­ny stę­że­nia al­bu­min oraz kwa­śnej α-1 gli­ko­pro­te­iny po­wo­du­ją­ce zmia­ny stę­że­nia sta­tyn oraz zmia­ny bez­tłusz­czo­wej ma­sy cia­ła w sto­sun­ku do tkan­ki tłusz­czo­wej ze zmia­na­mi w dys­try­bu­cji le­ków hy­dro­fil­nych i li­po­fil­nych.³⁹ Po­nad­to le­cze­nie sta­ty­na­mi po­win­no być prze­rwa­ne na kil­ka dni przed pla­no­wa­ną ope­ra­cją lub je­śli po­ja­wia­ją się oko­licz­no­ści wy­ma­ga­jące na­tych­mia­sto­wej in­ter­wen­cji le­kar­skiej.^52,53

Czyn­ni­ki ry­zy­ka zwią­za­ne z le­cze­niem

Mio­pa­tia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest za­leż­na od daw­ki. Je­śli daw­ka sta­ty­ny lub ogól­no­ustro­jo­wa eks­po­zy­cja na sta­ty­nę wzra­sta, zwięk­sza się rów­nież ry­zy­ko wzro­stu ak­tyw­no­ści CPK do po­zio­mu, po­wy­żej któ­re­go uszka­dza­ją­cy wpływ le­ku na mię­śnie prze­kra­cza ak­cep­to­wal­ny po­ziom sto­sun­ku ry­zy­ka do ko­rzy­ści.²⁹ Bio­rąc pod uwa­gę te po­wią­za­nia, sil­niej dzia­ła­ją­ce sta­ty­ny w mniej­szych daw­kach mo­gą rza­dziej wy­wo­ły­wać mio­pa­tię niż sła­biej dzia­ła­ją­ce sta­ty­ny w więk­szych daw­kach. Wy­da­je się jed­nak, że zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści CPK nie jest tak zwią­za­ne z si­łą dzia­ła­nia sta­tyn jak mi­li­gram do mi­li­gra­ma w ob­ni­ża­niu cho­le­ste­ro­lu LDL.²⁹ Nie za­ob­ser­wo­wa­no rów­nież związ­ku po­mię­dzy czę­sto­ścią wy­stę­po­wa­nia ramb­do­mio­li­zy a względ­nym lub bez­względ­nym zmniej­sze­niem stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL przez sta­ty­ny.⁵⁴ Dla do­stęp­nych sta­tyn stę­że­nie gra­nicz­ne, przy któ­rym pod­czas mo­no­te­ra­pii do­cho­dzi do wy­stą­pie­nia mio­pa­tii, wy­da­je się wyż­sze niż stę­że­nie wy­stę­pu­ją­ce przy sto­so­wa­niu za­le­ca­nych da­wek. Osob­ni­cze i zwią­za­ne z le­cze­niem czyn­ni­ki ry­zy­ka (np. in­te­rak­cje le­ko­we), zwięk­sza­ją­ce ogól­no­ustro­jo­wą eks­po­zy­cję na sta­ty­ny, mo­gą jed­nak pod­no­sić ich stę­że­nie aż do po­zio­mu za­gro­że­nia uszko­dze­niem mię­śni i zwięk­szać ry­zy­ko roz­wo­ju mio­pa­tii.^29,39

Do wła­sno­ści sta­tyn zwięk­sza­ją­cych ry­zy­ko mio­pa­tii za­li­cza się du­żą ogól­no­ustro­jo­wą eks­po­zy­cję na te le­ki, wy­so­ką bio­do­stęp­ność i li­po­fil­ność, sła­be wią­za­nie z biał­ka­mi oso­cza oraz moż­li­wość wy­stą­pie­nia in­te­rak­cji le­ko­wych na po­zio­mie izo­en­zy­mów CYP (przede wszyst­kim CY­P3A4) lub sprzę­ga­nia z kwa­sem glu­ku­ro­no­wym (np. in­te­rak­cje sim­wa­sta­ty­ny i lo­wa­sta­ty­ny z gem­fi­bro­zi­lem).⁵⁵

Ta­be­la 4. Czyn­ni­ki naj­czę­ściej opi­sy­wa­ne w 601 przy­pad­kach rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn od­no­to­wa­ne przez FDA^a

Oko­ło po­ło­wy do­stęp­nych obec­nie le­ków ule­ga bio­trans­for­ma­cji z udzia­łem izo­en­zy­mu CY­P3A4.⁵⁵ Więk­szość kli­nicz­nie waż­nych in­te­rak­cji le­ko­wych, któ­re mo­gą wy­stą­pić pod­czas le­cze­nia sta­ty­na­mi, zwią­za­na jest z rów­no­cze­snym udzia­łem izo­en­zy­mu CY­P3A4 w me­ta­bo­li­zmie sta­tyn: ator­wa­sta­ty­ny, lo­wa­sta­ty­ny czy sim­wa­sta­ty­ny i in­nych le­ków bę­dą­cych sub­stra­ta­mi lub sil­ny­mi in­hi­bi­to­ra­mi te­go en­zy­mu (np. an­ty­bio­ty­ki ma­kro­li­do­we, azo­lo­we le­ki prze­ciw­grzy­bicz­e, nie­di­hy­dro­pi­ry­dy­no­wi an­ta­go­ni­ści ka­na­łów wap­nio­wych, in­hi­bi­to­ry pro­te­azy, cy­klo­spo­ry­na, amio­da­ron oraz sok grejp­fru­to­wy >1 l/24h]).⁵⁶ Pra­wa­sta­ty­na nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le izo­en­zy­mów CYP; ro­su­wa­sta­ty­na tyl­ko w mi­ni­mal­nym stop­niu ule­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le izo­en­zy­mów CYP (głów­nie CY­P2C9 i CY­P2C19); a flu­wa­sta­ty­na ule­ga me­ta­bo­li­zmo­wi głów­nie przy udzia­le izo­en­zy­mu CY­P2C9, co mo­że być przy­czy­ną wy­stą­pie­nia in­te­rak­cji mię­dzy in­ny­mi z war­fa­ry­ną. Uza­leż­nie­nie od al­ko­ho­lu rów­nież wy­da­je się pre­dys­po­no­wać do roz­wo­ju mio­pa­tii. Wię­cej niż po­ło­wa przy­pad­ków rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn zwią­za­na jest z in­te­r-ak­cja­mi z le­ka­mi wpły­wa­ją­cy­mi na me­ta­bo­lizm sta­tyn (tab. 4).¹² W ba­da­niu PRI­MO aż 30% cho­rych z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi, zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn w du­żych daw­kach, uwa­ża­ło, że czyn­ni­kiem wy­zwa­la­ją­cym ob­ja­wy by­ło włą­cze­nie no­we­go le­ku.³⁴

Sko­ja­rzo­ne le­cze­nie sta­ty­na­mi i fi­bra­ta­mi mo­że przy­nieść ko­rzy­ści u cho­rych z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym, dys­li­pi­de­mią cu­krzy­co­wą oraz in­ny­mi ro­dza­ja­mi dys­li­pi­de­mii cha­rak­te­ry­zu­ją­cej się ma­łym stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu HDL oraz zwięk­szo­nym stę­że­niem tri­gli­ce­ry­dów i cho­le­ste­ro­lu LDL.³⁹ Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że do­da­nie do sta­tyn fi­bra­tów, szcze­gól­nie gem­fi­bro­zi­lu, mo­że zwięk­szać ry­zy­ko uszko­dze­nia mię­śni szkie­le­to­wych. Gra­ham i wsp.⁵⁷ na pod­sta­wie ostat­niej ko­hor­to­wej ana­li­zy stwier­dzi­li 10-krot­ny wzrost czę­sto­ści ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du rab­do­mio­li­zy w prze­bie­gu po­li­te­ra­pii le­ka­mi hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cy­mi; by­ło to 0,44 przy­pad­ka na 10 tys. oso­bo­lat dla ator­wa­sta­ty­ny, pra­wa­sta­ty­ny lub sim­wa­sta­ty­ny sto­so­wa­nych w mo­no­te­ra­pii i 5,98 przy­pad­ka na 10 tys. oso­bo­lat po do­da­niu do le­cze­nia sta­ty­ną fi­bra­tu.⁵⁷ Prze­gląd przy­pad­ków rab­do­mi­oli­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn zgło­szo­nych do FDA po­mię­dzy li­sto­pa­dem 1997 r. a mar­cem 2000 r. wy­ka­zał, że 38% przy­pad­ków wy­stą­pi­ło pod­czas jed­no­cze­sne­go sto­so­wa­nia sta­tyn i fi­bra­tów.¹² Jed­no­cze­śnie, bio­rąc pod uwa­gę osob­ną ana­li­zę ba­zy da­nych o dzia­ła­niach nie­po­żą­da­nych FDA, licz­ba przy­pad­ków rab­do­mio­li­zy na mi­lion re­cept le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go sta­ty­na­mi z fe­no­fi­bra­tem wy­no­si­ła 0,58, czy­li ok. 1/15 te­go, co od­no­to­wa­no przy le­cze­niu sko­ja­rzo­nym sta­ty­na­mi z gem­fi­bro­zi­lem (8,6).⁵⁸ Gem­fi­bro­zil ha­mu­je sprzę­ga­nie nie­któ­rych sta­tyn oraz ich kwa­śnych me­ta­bo­li­tów z kwa­sem glu­ku­ro­no­wym przez kon­ku­ren­cyj­ne wy­ko­rzy­sta­nie trans­fe­ra­zy ury­dy­no­-bi­fos­fo­-glu­ku­ro­no­wej, en­zy­mu od­po­wie­dzial­ne­go za in­ak­ty­wa­cję i kli­rens wą­tro­bo­wy sta­tyn.^59,60 Przy­czy­nia się to do zwięk­sze­nia stę­że­nia ak­tyw­nych form sta­tyn w or­ga­ni­zmie, szcze­gól­nie atro­wa­sta­ty­ny i sim­wa­sta­ty­ny.

Nie­któ­re ce­chy le­ków i ich pa­ra­me­try far­ma­ko­ki­ne­tycz­ne zwią­za­ne są z mniej­szym ry­zy­kiem po­wi­kłań mię­śnio­wych, co z ko­lei wią­że się ze sto­so­wa­niem sta­tyn; na­le­żą do nich: (1) ma­ła bio­do­stęp­ność i eks­po­zy­cja ogól­no­ustro­jo­wa; (2) sil­ne wią­za­nie z biał­ka­mi oso­cza; (3) hy­dro­fil­ność, któ­ra zmniej­sza dy­fu­zję bier­ną sta­tyn przez bło­ny ko­mór­ko­we mię­śni szkie­le­to­wych (brak ak­tyw­ne­go trans­por­tu sta­tyn do ko­mó­rek mię­śni szkie­le­to­wych w od­róż­nie­niu od he­pa­to­cy­tów); (4) brak me­ta­bo­li­zmu przy udzia­le CY­P3A4; (5) brak me­ta­bo­li­zmu w prze­bie­gu glu­ku­ro­ni­da­cji oraz (6) brak ak­tyw­nych me­ta­bo­li­tów.

Ta­be­la 5. Far­ma­ko­ki­ne­ty­ka sta­tyn u zdro­wych ochot­ni­kó­w^a

W ta­be­li 5 po­ka­za­no,⁵⁵ że flu­wa­sta­ty­na jest syn­te­tycz­ną sta­ty­ną z du­żym efek­tem pierw­sze­go przej­ścia przez wą­tro­bę, ma­łą bio­do­stęp­no­ścią, krót­kim okre­sem pół­tr­wa­nia oraz du­żym stop­niem wią­za­nia się z biał­ka­mi oso­cza; nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le CY­P3A4 ani w prze­bie­gu glu­ku­ro­ni­da­cji. Ro­su­wa­sta­ty­na jest względ­nie hy­dro­fil­na, nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le CY­P3A4 ani w prze­bie­gu glu­ku­ro­ni­da­cji i cha­rak­te­ry­zu­je się dłu­gim okre­sem pół­tr­wa­nia (wy­no­si on 19 h). Pra­wa­sta­ty­na jest rów­nież względ­nie hy­dro­fil­na i nie pod­le­ga me­ta­bo­li­zmo­wi przy udzia­le izo­en­zy­mów CYP. W ba­da­niach far­ma­ko­ki­ne­tycz­nych pra­wa­sta­ty­na nie wcho­dzi w in­te­rak­cje z in­hi­bi­to­ra­mi CY­P3A4, pod­czas gdy in­hi­bi­to­ry te znacz­nie zwięk­sza­ją ogól­no­ustro­jo­wą eks­po­zy­cję na sim­wa­sta­ty­nę czy ator­wa­sta­ty­nę oraz mo­gą wy­dłu­żać okres pół­tr­wa­nia tych le­ków (tab. 5). Pra­wa­sta­ty­na na­to­miast wcho­dzi w in­te­rak­cję z cy­klo­spo­ry­ną, któ­ra mo­że kon­ku­ro­wać z pra­wa­sta­ty­ną o wej­ście do ko­mó­rek mię­śni szkie­le­to­wych z udzia­łem biał­ka trans­por­to­we­go MDR 2.^61,62 Ba­da­nie As­ses­sment of Le­scol in Re­nal Trans­plan­ta­tion po­twier­dzi­ło na­to­miast bez­pie­czeń­stwo oraz do­brą to­le­ran­cję flu­wa­sta­ty­ny u cho­rych po prze­szcze­pie­niu ne­rek, z któ­rych więk­szość otrzy­mu­je cy­klo­spo­ry­nę; nie stwier­dzo­no kli­nicz­nie istot­nej in­te­rak­cji po­mię­dzy flu­wa­sta­ty­ną a cy­klo­spo­ry­ną.^63,64

Ogól­no­ustro­jo­wa eks­po­zy­cja na flu­wa­sta­ty­nę jest ogra­ni­czo­na przez pew­ne ce­chy far­ma­ko­ki­ne­tycz­ne le­ku, w tym du­ży efekt pierw­sze­go przej­ścia przez wą­tro­bę (40-70%), znacz­ny sto­pień wią­za­nia z biał­ka­mi oso­cza (>98%), ma­łą ob­ję­tość dys­try­bu­cji w sta­nie sta­cjo­nar­nym (0,35 l/kg) oraz krót­ki okres pół­tr­wa­nia (0,5-2,3 h dla pre­pa­ra­tów o kon­wen­cjo­nal­nym uwal­nia­niu).⁶⁵ Wśród cho­rych le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną nie od­no­to­wa­no zgo­nu z po­wo­du rab­do­mio­li­zy. Thomp­son i wsp.¹² wy­ka­za­li, że flu­wa­sta­ty­na po­wo­du­je naj­mniej przy­pad­ków rab­do­mio­li­zy wśród wszyst­kich sta­tyn; w ich ana­li­zie by­ło to 55 (1,6%) przy­pad­ków na 3339. Co więcej, po­nie­waż flu­wa­sta­ty­na nie jest me­ta­bo­li­zo­wa­na ani za po­mo­cą CY­P3A4, ani w me­cha­ni­zmie glu­ku­ro­ni­da­cji, mo­że być bez­piecz­nie sto­so­wa­na łącz­nie z fi­bra­ta­mi.^66,67 W przy­pad­ku ła­god­nej lub umiar­ko­wa­nej nie­wy­dol­no­ści ne­rek nie ma ko­niecz­no­ści do­sto­so­wy­wa­nia daw­ki, po­nie­waż lek ten jest cał­ko­wi­cie eli­mi­no­wa­ny przez wą­tro­bę.

Ry­ci­na 2. Krzy­wa Ka­plana­-Me­iera przed­ta­wia­ją­ca czas, w któ­rym wy­stą­pi­ło pierw­sze dzia­ła­nie nie­po­żą­da­ne ze stro­ny mię­śni szkie­le­to­wych w po­szcze­gól­nych gru­pach te­ra­peu­tycz­nych u cho­rych z wcze­śniej­szy­mi ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn

Ry­ci­na 3. Al­go­rytm mo­ni­to­ro­wa­nia oraz po­stę­po­wa­nia przy po­dej­rze­niu mio­pa­tii zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn

Ste­in i wsp.⁶⁸ zba­da­li dzia­ła­nie flu­wa­sta­ty­ny u cho­rych z mial­gią zwią­za­ną ze sto­so­wa­niem sta­tyn w wy­wia­dzie; na pod­sta­wie tych wy­ni­ków (ryc. 2), we­dług na­sze­go al­go­ryt­mu, flu­wa­sta­ty­na jest za­le­ca­na cho­rym nie­to­le­ru­ją­cym in­nych sta­tyn (ryc. 3).

Stra­te­gie dia­gno­stycz­ne i lecz­ni­cze

Ta­be­la 6. Za­le­ce­nia dla le­ka­rzy od­no­szą­ce się do bez­piecz­ne­go sto­so­wa­nia sta­tyn