Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion ogło­si­ło za­le­ce­nia do­ty­czą­ce bez­pie­czeń­stwa sto­so­wa­nia sta­tyn w kon­tek­ście ich od­dzia­ły­wa­nia na mię­śnie szkie­le­to­we (tab. 6).25 Al­go­rytm kli­nicz­ny przed­sta­wio­ny na ry­ci­nie 3 za­wie­ra nie­któ­re z tych za­le­ceń, jest jed­nak ich roz­wi­nię­ciem. Ozna­cze­nie ak­tyw­no­ści CPK przed le­cze­niem nie jest ru­ty­no­wo za­le­ca­ne, ale na­le­ży je roz­wa­żyć u osób wy­so­kie­go ry­zy­ka, czy­li osób w po­de­szłym wie­ku, któ­re otrzy­mu­ją do­dat­ko­wo le­ki zwięk­sza­ją­ce uszka­dza­ją­ce dzia­ła­nie sta­tyn na mię­śnie, a tak­że osób z za­bu­rze­nia­mi czyn­no­ści ne­rek lub wą­tro­by. Po­dob­nie ru­ty­no­we ozna­cza­nie ak­tyw­no­ści CPK jest nie­po­trzeb­ne u le­czo­nych sta­ty­na­mi bez ob­ja­wów mie­śnio­wych, po­nie­waż znacz­ne, kli­nicz­nie istot­ne zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK są rzad­kie, a mo­gą być skut­kiem wy­sił­ku fi­zycz­ne­go lub in­nych przy­czyn. Cho­rych na­le­ży po­in­for­mo­wać o ko­niecz­no­ści zgło­sze­nia le­ka­rzo­wi wy­stą­pie­nia ob­ja­wów mię­śnio­wych.

U cho­rych z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi na­le­ży ozna­czyć ak­tyw­ność CPK, aby oce­nić sto­pień uszko­dze­nia mię­śni i pod­jąć de­cy­zję do­ty­czą­cą kon­ty­nu­acji le­cze­nia bądź zmia­ny daw­ki. Sto­so­wa­nie sta­tyn w tej sa­mej lub mniej­szej daw­ce mo­że być kon­ty­nu­owa­ne u cho­rych, któ­rzy nie ma­ją objawów mięśniowych lub je do­brze to­le­ru­ją, a ak­tyw­ność CPK jest zwięk­szo­na mniej niż 10 ra­zy po­wy­żej gór­nej gra­ni­cy nor­my. Sto­pień na­si­le­nia ob­ja­wów mo­że być kli­nicz­ną wska­zów­ką do prze­rwa­nia lub kon­ty­nu­owa­nia le­cze­nia (ryc. 3). Le­cze­nie sta­ty­na­mi na­le­ży za­koń­czyć u pa­cjen­tów, u któ­rych do­szło do roz­wo­ju nie­to­le­ro­wa­nych przez nich ob­ja­wów mię­śnio­wych, nie­za­leż­nie od ak­tyw­no­ści CPK (po wy­klu­cze­niu in­nych po­wo­dów tych do­le­gli­wo­ści). U cho­rych z prze­trwa­łą mio­pa­tią, utrzy­mu­ją­cą się po od­sta­wie­niu sta­tyn, po kon­sul­ta­cji spe­cja­li­sty cho­rób mię­śni mo­że być uza­sad­nio­ne wy­ko­na­nie biop­sji mię­śni.33

U cho­rych z hi­per­li­pi­de­mia­mi, u któ­rych do­cho­dzi do roz­wo­ju nie­to­le­ran­cji sta­tyn z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi, na­le­ży roz­wa­żyć in­ne spo­so­by le­cze­nia o róż­nie udo­ku­men­to­wa­nej sku­tecz­no­ści kli­nicz­nej (ryc. 3). Po ustą­pie­niu ob­ja­wów mię­śnio­wych moż­na po­now­nie roz­po­cząć le­cze­nie sta­ty­na­mi (z za­sto­so­wa­niem te­go sa­me­go lub in­ne­go le­ku tej gru­py); po­now­nie za­sto­so­wa­na mo­że być sta­ty­na w tej sa­mej daw­ce (by spraw­dzić, czy ob­ja­wy ko­re­lu­ją z daw­ką) lub w daw­ce zmniej­szo­nej (ryc. 3).

Je­śli cho­ry do­brze to­le­ru­je sta­ty­ny w mniej­szej daw­ce, ale nie uda­je się osią­gnąć do­ce­lo­we­go stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL, na­le­ży do­łą­czyć eze­ty­mib. W re­tro­spek­tyw­nym ba­da­niu z udzia­łem 12 osób, u któ­rych stwier­dzo­no za­leż­ne od daw­ki nie­to­le­ro­wa­ne przez cho­re­go ob­ja­wy mię­śnio­we, u 10 (83%) do­brze to­le­ru­ją­cych do­łą­cze­nie eze­ty­mi­bu (10 mg/24 h) do le­cze­nia sta­ty­ną w ma­łej daw­ce do­szło za­rów­no do zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go (TC) (–10%; p=0,005) oraz stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL (–20%; p<0,001), jak i do po­pra­wy sto­sun­ku stę­żeń cho­le­ste­ro­lu LDL do cho­le­ste­ro­lu HDL (–23%; p<0,001).69 U 2 z 12 uczest­ni­ków prze­rwa­no le­cze­nie eze­ty­mi­bem ze wzglę­du na bó­le mię­śni.

Al­ter­na­tyw­nym spo­so­bem le­cze­nia cho­rych z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest prze­sta­wie­nie ich na flu­wa­sta­ty­nę XL (80 mg/24 h) (ryc. 3).68,70 Flu­wa­sta­ty­na by­ła sku­tecz­na i do­brze to­le­ro­wa­na przez oso­by z wcze­śniej­szą mial­gią w 12-ty­go­dnio­wym ran­do­mi­zo­wa­nym ba­da­niu kli­nicz­nym.68 W ba­da­niu tym 199 uczest­ni­ków z hi­per­li­pi­de­mią, z dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi ze stro­ny mię­śni szkie­le­to­wych zwią­za­ny­mi ze sto­so­wa­niem sta­tyn zo­sta­ło przy­dzie­lo­nych lo­so­wo do le­cze­nia flu­wa­sta­ty­ną XL (80 mg) w mo­no­te­ra­pii, do le­cze­nia eze­ty­mi­bem w mo­no­te­ra­pii al­bo za­sto­so­wa­nia kom­bi­na­cji obu grup. Śred­nie zmniej­sze­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL po 12 ty­go­dniach wy­no­si­ło 15% w gru­pie le­czo­nych eze­ty­mi­bem, 32% w gru­pie le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną XL oraz 46% w gru­pie otrzy­mu­ją­cych kom­bi­na­cję tych dwóch le­ków (le­cze­nie sko­ja­rzo­ne). Mial­gia wy­stą­pi­ła u 12,6% cho­rych bio­rą­cych udział w ba­da­niu (u 16,7% w prze­bie­gu mo­no­te­ra­pii eze­ty­mi­bem; 13,0% w prze­bie­gu mo­no­te­ra­pii flu­wa­sta­ty­ną XL; u 7,8% w prze­bie­gu le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go). Przy­pad­ki dzia­łań nie­po­żą­da­nych ze stro­ny mię­śni szkie­le­to­wych, w tym zmu­sza­ją­cych do prze­rwa­nia le­cze­nia, ob­ser­wo­wa­no rza­dziej w gru­pie otrzy­mu­ją­cych flu­wa­sta­ty­nę XL w mo­no­te­ra­pii (17,4% vs 4,3%) oraz w gru­pie le­czo­nych w spo­sób sko­ja­rzo­ny (14,1% vs 3,1%) niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cych eze­ty­mib w mo­no­te­ra­pii (24,2% vs 7,6%) (ryc. 2). W gru­pie le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną w mo­no­te­ra­pii oraz w gru­pie otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie sko­ja­rzo­ne nie stwier­dzo­no istot­ne­go kli­nicz­nie zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści CPK. Stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu LDL zo­sta­ło ob­ni­żo­ne u 32,9% osób w gru­pie le­czo­nych flu­wa­sta­ty­ną XL i u 46,1% w gru­pie otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie sko­ja­rzo­ne. O ile wia­do­mo, jest to je­dy­ne opu­bli­ko­wa­ne pro­spek­tyw­ne ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nie kli­nicz­ne oce­nia­ją­ce bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia sta­tyn u cho­rych z mial­gią zwią­za­ną ze sto­so­wa­niem sta­tyn w wy­wia­dzie. Ze wzglę­du na ma­łe za­gro­że­nie uszko­dze­niem mię­śni, przede wszyst­kim cięż­kich po­wi­kłań te­go ty­pu, ta­kich jak mio­pa­tia czy rab­do­mio­li­za, flu­wa­sta­ty­na po­win­na być pro­po­no­wa­na każ­de­mu cho­re­mu, któ­ry ma do­le­gli­wo­ści mię­śnio­we w cza­sie sto­so­wa­nia in­nych sta­tyn. Za­le­ce­nia te po­par­te są przez je­dy­ne (jak na ra­zie) ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nie kli­nicz­ne do­ty­czą­ce sto­so­wa­nia sta­tyn u osób z mial­gią.68

Je­śli pró­ba le­cze­nia flu­wa­sta­ty­ną XL (80 mg) nie po­wie­dzie się, in­ną moż­li­wo­ścią le­cze­nia jest za­mia­na na ro­su­wa­sta­ty­nę w ma­łej daw­ce (5-10 mg/24h) al­bo sto­so­wa­nie ro­su­wa­sta­ty­ny co dru­gi dzień lub raz w ty­go­dniu (ryc. 3). W otwar­tym pi­lo­ta­żo­wym ba­da­niu z udzia­łem 61 osób z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią, nie­to­le­ru­ją­cych in­nych sta­tyn ze wzglę­du na mial­gię ro­su­wa­sta­ty­na (5 mg/24h lub 10 mg/24h) (daw­kę do­bie­ra­no tak, aby uzy­skać ce­le le­cze­nia za­leż­ne od ka­te­go­rii wg Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram Adult Tre­at­ment Pa­nel III [NCEP ATP III]) spo­wo­do­wa­ła ob­ni­że­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL śred­nio o 42% (p<0,001).70 Śred­ni czas le­cze­nia ro­su­wa­sta­ty­ną w daw­ce 5 mg/24h wy­no­sił 16 ty­go­dni, a w daw­ce 10 mg/24h 44 ty­go­dnie; wszy­scy cho­rzy zo­sta­li po­in­for­mo­wa­ni o ko­niecz­no­ści zmian sty­lu ży­cia wg wy­tycz­nych NCEP ATP III. Te­ra­pia by­ła do­brze to­le­ro­wa­na przez 61 uczest­ni­ków, u 1 cho­re­go otrzy­mu­ją­ce­go ro­su­wa­sta­ty­nę (10 mg/24h) le­cze­nie prze­rwa­no po 4 ty­go­dniach z po­wo­du bó­lu mię­śnio­we­go.

W re­tro­spek­tyw­nym prze­glą­dzie da­nych 27 pa­cjen­tów z nie­to­le­ran­cją sta­tyn w wy­wia­dzie (w tym z mial­gią), któ­rzy otrzy­my­wa­li co dru­gi dzień ro­su­wa­sta­ty­nę (n=12; śred­nio 4,8 mg co dru­gi dzień), ator­wa­sta­ty­nę (n=3; śred­nio 10 mg co dru­gi dzień) lub pra­wa­sta­ty­nę (n=1; śred­nio 10 mg co dru­gi dzień), u 16 (59%) ob­ser­wo­wa­nych stwier­dzo­no do­brą to­le­ran­cję le­cze­nia (u 11 z tych 16 osób stwier­dzo­no mial­gię w wy­wia­dzie).71 Ko­rzyst­ne zmia­ny w pro­fi­lu li­pi­do­wym ob­ser­wo­wa­ne w okre­sie śred­nio 3,9 mie­sią­ca le­cze­nia obej­mo­wa­ły zmniej­sze­nie stę­że­nia TC (–27%; p<0,001), cho­le­ste­ro­lu LDL (–37%; p<0,001) oraz zmniej­sze­nie sto­sun­ku stę­żeń cho­le­ste­ro­lu LDL do cho­le­ste­ro­lu HDL (–43%; p<0,001). Ci sa­mi ba­da­cze przed­sta­wi­li opis se­rii 8 cho­rych (spo­śród któ­rych u 6 stwier­dzo­no nie­to­le­ran­cję sta­tyn pod po­sta­cią mial­gii), u któ­rych za­sto­so­wa­nie ro­su­wa­sta­ty­ny w daw­ce 5-20 mg raz ty­go­dnio­wo by­ło do­brze to­le­ro­wa­ne, a po 4 mie­sią­cach do­pro­wa­dzi­ło do zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL śred­nio o 29%.72

Je­śli ob­ja­wy mię­śnio­we po­ja­wia­ją się przy sto­so­wa­niu róż­ne­go ro­dza­ju sta­tyn oraz przy róż­nych ich daw­kach, na­le­ży roz­wa­żyć in­ny spo­sób le­cze­nia hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go niż do­tych­cza­so­wy (zmia­nę gru­py le­ków). Lek, któ­ry ba­da­no u cho­rych nie­to­le­ru­ją­cych sta­tyn, to eze­ty­mib sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii oraz w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej z ko­le­se­we­la­mem.69,73 W re­tro­spek­tyw­nym ba­da­niu z udzia­łem 27 osób, któ­re po prze­rwa­niu le­cze­nia sta­ty­ną (z po­wo­du nie­to­le­ro­wa­nych przez cho­re­go dzia­łań nie­po­żą­da­nych) otrzy­my­wa­ły eze­ty­mib w mo­no­te­ra­pii (10 mg/24h), 25 cho­rych (93%) ukoń­czy­ło trwa­ją­ce 2-3 mie­sią­ce ba­da­nie, uzy­sku­jąc ko­rzyst­ne zmia­ny w pro­fi­lu li­pi­do­wym, tzn. zmniej­sze­nie stę­że­nia TC o 18%, a stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL o 26% (p<0,001 dla obu war­to­ści). Sto­su­nek stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL do cho­le­ste­ro­lu HDL zmniej­szył się śred­nio o 22% (p<0,001).69 Cel wy­zna­czo­ny przez NCEP ATP III, aby stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu LDL wy­no­si­ło mak­sy­mal­nie 100 mg/dl (prze­li­cza­jąc na mmol/l, na­le­ży po­mno­żyć war­tość w mg/dl przez 0,0259), zo­stał osią­gnię­ty u 20% cho­rych,74 ale u ni­ko­go nie osią­gnię­to war­to­ści do­ce­lo­wych stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL wy­zna­czo­nych przez Ame­ri­can He­art As­so­cia­tion i Ame­ri­can Col­le­ge of Car­dio­lo­gy okre­ślo­nych ja­ko mak­sy­mal­nie 70 mg/dl.75

W re­tro­spek­tyw­nym prze­glą­dzie z udzia­łem 16 cho­rych na cu­krzy­cę lub z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym, z udo­ku­men­to­wa­ną nie­to­le­ran­cją sta­tyn w wy­wia­dzie (mial­gia [n=9], mio­pa­tia [n=1] lub nie­pra­wi­dło­we te­sty wą­tro­bo­we [n=6]), po­łą­cze­nie eze­ty­mi­bu (10 mg/24h) z ży­wi­cą jo­no­wy­mien­ną – ko­le­se­we­la­mem (1,875 g dwa ra­zy dzien­nie) do­pro­wa­dzi­ło do znacz­ne­go zmniej­sze­nia stę­że­nia TC (–27,5%), cho­le­ste­ro­lu LDL (–42,2%) i cho­le­ste­ro­lu nie­-HDL (–37,1%) w sto­sun­ku do war­to­ści wyj­ścio­wych.73 W do­dat­ku u 50% cho­rych osią­gnię­to cel wy­zna­czo­ny przez NCEP ATP III, czy­li stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu LDL ≤100 mg/dl.74 Wyj­ścio­wo 10 oso­bom prze­pi­sa­no ko­le­se­we­lam (1,875 g dwa ra­zy dzien­nie), a 6 eze­ty­mib (10 mg/24h). Po co naj­mniej 3 mie­sią­cach mo­no­te­ra­pii za­sto­so­wa­no na­stęp­nie co naj­mniej 3 mie­sięcz­ne le­cze­nie sko­ja­rzo­ne (eze­ty­mib z ko­le­se­we­la­mem).

Klu­czo­wym aspek­tem le­cze­nia hi­per­li­pi­de­mii jest zmia­na sty­lu ży­cia, tak jak to przed­sta­wio­no w za­ry­sie w wy­tycz­nych NCEP ATP III, czy­li zmniej­sze­nie spo­ży­cia na­sy­co­nych kwa­sów tłusz­czo­wych i cho­le­ste­ro­lu, zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści fi­zycz­nej oraz nor­ma­li­za­cja ma­sy cia­ła.74 Zmia­na sty­lu ży­cia od­gry­wa du­że zna­cze­nie w le­cze­niu hi­per­li­pi­de­mii u cho­rych nie­to­le­ru­ją­cych sta­tyn. Dla­te­go też po­in­for­mo­wa­nie cho­re­go o ko­niecz­no­ści zna­czą­cych zmian sty­lu ży­cia po­win­no być in­te­gral­ną czę­ścią le­cze­nia wszyst­kich cho­rych z mię­śnio­wy­mi ob­ja­wa­mi nie­to­le­ran­cji sta­tyn. W le­cze­niu ży­wie­nio­wym moż­na za­sto­so­wać ro­ślin­ne sta­no­le i ste­ro­le oraz roz­pusz­czal­ny błon­nik.74

In­nym moż­li­wym spo­so­bem le­cze­nia nie­któ­rych cho­rych w ce­lu zmniej­sze­nia mial­gii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn jest do­da­nie do le­cze­nia CoQ10. Do­brze za­pla­no­wa­ne ran­do­mi­zo­wa­ne ba­da­nia do­ty­czą­ce le­cze­nia wspo­ma­ga­ją­ce­go CoQ10 nie da­ły jed­no­znacz­nych wy­ni­ków.76-78 Jed­nak­ ze wzglę­du na brak zna­nych za­gro­żeń ta­kiej te­ra­pii ba­da­cze za­le­ca­ją sto­so­wa­nie CoQ10 w pro­fi­lak­ty­ce mial­gii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn. Al­go­rytm przed­sta­wio­ny w ni­niej­szym ar­ty­ku­le nie za­le­ca na­to­miast ta­kie­go spo­so­bu le­cze­nia (ryc. 3).

Wnio­ski

Za­kres szko­dli­we­go wpły­wu sta­tyn na mię­śnie obej­mu­je czę­ściej wy­stę­pu­ją­ce, ale mniej istot­ne kli­nicz­nie mial­gie (u 5-10% le­czo­nych), rza­dziej wy­stę­pu­ją­cą, ale po­waż­niej­szą mio­pa­tię (0,1%) oraz po­ten­cjal­nie śmier­tel­ną ramb­do­mio­li­zę (0,01%) .

Osza­co­wa­nie sto­sun­ku ry­zy­ka do ko­rzy­ści w po­dej­mo­wa­niu świa­do­mych de­cy­zji te­ra­peu­tycz­nych mu­si uwzględ­niać ry­zy­ko mio­pa­tii i rab­do­mio­li­zy zwią­za­nej ze sto­so­wa­niem sta­tyn oraz ko­rzy­ści ser­co­wo­-na­czy­nio­wych le­ków tej gru­py.79 Na pod­sta­wie sys­te­ma­tycz­nych prze­glą­dów ba­dań kli­nicz­nych i da­nych ko­hor­to­wych śmier­tel­ność z po­wo­du rab­do­mio­li­zy osza­co­wa­no na 0,3/100 tys. oso­bo­lat le­cze­nia sta­ty­na­mi.31 Ko­rzyst­ny wpływ sta­tyn na prze­ży­cie u cho­rych z cho­ro­bą wień­co­wą znacz­nie prze­wyż­sza ry­zy­ko; w me­ta­ana­li­zie 17 kon­tro­lo­wa­nych ba­dań z gru­pą pla­ce­bo do­ty­czą­cych pre­wen­cji wtór­nej stwier­dzo­no, że le­cze­nie sta­ty­na­mi zmniej­sza liczbę zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych o 360/100 tys. oso­bo­lat.5,79

Choć mial­gia zwią­za­na ze sto­so­wa­niem sta­tyn ma lżej­szy prze­bieg niż in­ne pa­to­lo­gie zwią­za­ne z szko­dli­wym wpły­wem sta­tyn na mię­śnie, wy­stę­pu­je czę­ściej, a jej po­ten­cjal­ne kli­nicz­ne efek­ty nie po­win­ny być nie­do­ce­nia­ne; ła­god­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne ze stro­ny mię­śni zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem sta­tyn mo­gą po­wo­do­wać po­gor­sze­nie ja­ko­ści ży­cia, po­gor­sze­nie prze­strze­ga­nia pla­nu le­cze­nia oraz ni­we­lo­wać ko­rzy­ści ser­co­wo­-na­czy­nio­we. Me­ta­ana­li­zy oraz ba­da­nia kli­nicz­ne wy­ka­zu­ją, że róż­ne sta­ty­ny ma­ją róż­ne dzia­ła­nie na mię­śnie, z po­ten­cjal­ną prze­wa­gą flu­wa­sta­ty­ny w tym aspek­cie (szcze­gól­nie u osób z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka roz­wo­ju mio­pa­tii lub u cho­rych z wcze­śniej wy­stę­pu­ją­cą mial­gią). Ry­zy­ko oraz cięż­kość po­wi­kłań mo­gą być zmi­ni­ma­li­zo­wa­ne przez sto­so­wa­nie za­le­ceń opu­bli­ko­wa­nych ostat­nio przez Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion, do­ty­czą­cych za­po­bie­ga­nia oraz po­stę­po­wa­nia te­ra­peu­tycz­ne­go w przy­pad­ku mio­pa­tii zwią­za­nych ze sto­so­wa­niem sta­tyn, wraz z wdro­że­niem opcji lecz­ni­czych u tych, u któ­rych w trak­cie le­cze­nie sta­ty­na­mi do­cho­dzi do roz­wo­ju ob­ja­wów mię­śnio­wych.

Do góry