Zmia­nom w zdol­no­ści wią­za­nia GR­-GRE to­wa­rzy­szy rów­nież nad­mier­na ak­ty­wa­cja AP­-1, zwięk­sze­nie eks­pre­sji c­-Fos i na­si­le­nie ak­tyw­no­ści N­-koń­co­wej ki­na­zy c­-Jun w od­po­wie­dzi na dzia­ła­nie czyn­ni­ków za­pal­nych, ta­kich jak czyn­nik mar­twi­cy no­wo­two­rów ty­pu α (TNF­-α).^1,19 Wy­ni­ki ostat­nich ba­dań Cor­ri­ga­na i wsp.²⁰ po­twier­dza­ją opi­nie o zwięk­szo­nej licz­bie c­-Fos do­dat­nich ko­mó­rek w biop­ta­tach po­bra­nych od cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Ci sa­mi ba­da­cze wy­ka­za­li, że le­cze­nie pred­ni­zo­lo­nem (40 mg/24h przez 2 ty­go­dnie) nie mia­ło wpły­wu na licz­bę ko­mó­rek fos­fo­-c­-Jun i ak­ty­wo­wa­nych ko­mó­rek JNK­-do­dat­nich.²⁰ Nie wia­do­mo, czy na­si­lo­na trans­kryp­cja c­-fos i ak­ty­wa­cja JNK jest pier­wot­nym czy też wtór­nym de­fek­tem wy­wo­ła­nym nad­mier­ną syn­te­zą okre­ślo­ne­go pa­ne­lu cy­to­kin w dro­gach od­de­cho­wych cho­rych na ast­mę. Nie udo­wod­nio­no rów­nież ist­nie­nia kom­po­nen­tu ge­ne­tycz­ne­go od­po­wie­dzial­ne­go za na­si­lo­ną ak­ty­wa­cję AP­-1 u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.¹ Nie­któ­rzy au­to­rzy uwa­ża­ją, że istot­ną ro­lę w cięż­kiej ast­mie opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­gą od­gry­wać cy­to­ki­ny wy­twa­rza­ne przez lim­fo­cy­ty po­moc­ni­cze Th₂. Me­cha­nizm ta­kie­go dzia­ła­nia praw­do­po­dob­nie po­le­ga na sty­mu­lo­wa­niu eks­pre­sji AP­-1, co z ko­lei sprzy­ja po­wsta­wa­niu więk­szej licz­by cy­to­kin sze­re­gu Th₂ i na­pę­dza ko­ło zmian pro­za­pal­nych.^1,19 Ostat­nio wy­ka­za­no rów­nież, że istot­ną ro­lę w pra­wi­dło­wym dzia­ła­niu re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go od­gry­wa cy­tosz­kie­let.²¹ Je­go de­po­li­me­ry­za­cja na­si­la eks­pre­sję c­-Jun i w ten spo­sób wpły­wa na dzia­ła­nie re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go. Ko­fi­li­na­-1 pod­le­ga nad­mier­nej eks­pre­sji u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy i mo­że być od­po­wie­dzial­na za uszko­dze­nie cy­tosz­kie­le­tu oraz upo­śle­dze­nie funk­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go.²²

Zmniej­sze­nie zdol­no­ści wią­za­nia GR­-GRE u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że po­nad­to od­po­wia­dać za utra­tę eks­pre­sji po­dwój­nej fos­fa­ta­zy MAPK (MKP)-1, cze­go na­stęp­stwem mo­że być ogra­ni­czo­na zdol­ność prze­ciw­dzia­ła­nia ak­ty­wa­cji p38 MAPK oraz JNK.²³ Wy­da­je się więc, że za­bu­rze­nia ho­me­osta­zy p38/MKP­-1 mo­gą mieć du­ży udział w roz­wo­ju opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

W in­nych gru­pach cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py nie ob­ser­wu­je się za­bu­rzeń ją­dro­wej trans­lo­ka­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go ani zmie­nio­ne­go pro­fi­lu dzia­łań nie­po­żą­da­nych, stwier­dza się za to utra­tę wła­ści­wo­ści prze­ciw­za­pal­nych.¹ Ta­ka sy­tu­acja mo­że od­zwier­cie­dlać zmniej­szo­ną zdol­ność re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go do łą­cze­nia się z głów­ny­mi ko­fak­to­ra­mi trans­kryp­cyj­ny­mi, ta­ki­mi jak de­ace­ty­la­za hi­sto­no­wa (HDAC) 2 lub Brg1 (Brah­ma re­la­ted ge­ne).^24,25 Wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mą ste­ro­ido­opor­ną eks­pre­sja HDA­C2 w PBMC jest zmniej­szo­na,¹⁴ a w wie­lu przy­pad­kach cho­ro­by Cu­shin­ga na tle gru­czo­la­ko­ra­ka nie­wraż­li­we­go na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy nie ob­ser­wu­je się eks­pre­sji Brg1.²⁶

Ak­ty­wa­cja re­gu­la­to­ro­wych lim­fo­cy­tów T

Wi­ta­mi­na D₃ za­sto­so­wa­na w sko­ja­rze­niu z dek­sa­me­ta­zo­nem mo­że przy­wró­cić zdol­ność re­gu­la­to­ro­wych lim­fo­cy­tów T (Treg) po­cho­dzą­cych od cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną do uwal­nia­nia IL­-10 w ilo­ściach zbli­żo­nych do ob­ser­wo­wa­nych u cho­rych na ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­stro­idy.²⁷ To z ko­lei po­zwa­la na zwięk­sze­nie gę­sto­ści re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go (up­-re­gu­la­tion eks­pre­sji GR) pod wpły­wem IL­-10 i od­wra­ca zmniej­sze­nie eks­pre­sji GR wy­wo­ła­ne przez dek­sa­me­ta­zon. W jed­nym z ba­dań wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy do­ust­ne za­sto­so­wa­nie wi­ta­mi­ny D₃ w daw­ce 0,5 µg/24h przez 7 dni zwięk­szy­ło wpływ dek­sa­me­ta­zo­nu na Treg w wa­run­kach ex vi­vo.²⁷ Wy­ni­ki te­go ba­da­nia su­ge­ru­ją, że wi­ta­mi­na D₃ mo­że zwięk­szać sku­tecz­ność gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów.

Pa­le­nie ty­to­niu

U cho­rych na ast­mę pa­lą­cych ty­toń ob­ser­wu­je się opor­ność na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Efekt ten wi­docz­ny jest na­wet u by­łych pa­la­czy, choć uwa­ża się, że mo­że za­nik­nąć po upły­wie pew­ne­go cza­su od za­prze­sta­nia pa­le­nia.²⁸ Pa­le­nie ty­to­niu wy­wo­łu­je stres oksy­da­cyj­ny, co mo­że od­dzia­ły­wać na wie­le me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, m.in. trans­lo­ka­cję ją­dro­wą re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go,¹ sto­su­nek GRα/GRβ,²⁹ i wpły­wać na ko­fak­to­ry ją­dro­we.¹ U cho­rych na cięż­ką ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy stres oksy­da­cyj­ny ma bar­dzo du­że na­si­le­nie i nie pod­da­je się dzia­ła­niu le­ków tej gru­py.³⁰

Pre­dys­po­zy­cje ge­ne­tycz­ne

Ge­ne­tycz­ny aspekt ast­my z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy był te­ma­tem kil­ku opra­co­wań. Oce­nia się, że czyn­ni­ki ge­ne­tycz­ne od­po­wia­da­ją za ok. 50% ry­zy­ka roz­wo­ju ast­my.³¹ Za po­mo­cą tech­ni­ki klo­no­wa­nia po­zy­cyj­ne­go wy­od­ręb­nio­no 5 ge­nów lub kom­plek­sów ge­no­wych zwią­za­nych z roz­wo­jem ast­my (ADA­M33, PHF11, DPP10, GPRA i SPIN­K5). Trwa­ją ba­da­nia, któ­rych ce­lem jest okre­śle­nie zna­cze­nia tych ge­nów w ast­mie cięż­kiej.³¹ Przy­kła­do­wo u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy eks­pre­sja ADA­M33 jest zwięk­szo­na w na­błon­ku, mię­śniach gład­kich oraz war­stwie pod­ślu­zo­wej i praw­do­po­dob­nie mo­że mieć waż­ny wpływ na prze­bu­do­wę dróg od­de­cho­wych.³²

Za­ob­ser­wo­wa­no tak­że, że istot­ny zwią­zek z cięż­ko­ścią ast­my oraz re­ak­cją na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ma po­li­mor­fizm prze­sy­ła­nia sy­gna­łów przez IL­-4. I tak po­li­mor­fizm pro­mo­to­ra IL­-4 pro­wa­dzą­cy do na­si­le­nia trans­kryp­cji ge­nu IL­-4 (C­-589T) u czę­ści cho­rych z ast­mą o róż­nym stop­niu cięż­ko­ści zwią­za­ny jest z po­gor­sze­niem funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go.³¹ Wy­ka­za­no tak­że, że ry­zy­ko roz­wo­ju ast­my cięż­kiej prze­wle­kłej jest zwięk­szo­ne u cho­rych ma­ją­cych al­lel T –33C>T IL­-4 oraz al­lel A 576Q>R IL­-4Rα. Cięż­kie za­ostrze­nia ast­my i po­gor­sze­nie funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go zwią­za­ne jest z obec­no­ścią al­le­li E375A i Q551R IL­-4Rα,³³ co po­twier­dza­ją też wy­ni­ki ba­dań pro­wa­dzo­nych przez Ha­ko­nar­so­na i wsp.³⁴ Su­ge­ru­ją one jed­no­cze­śnie, że na czyn­ni­ki ge­ne­tycz­ne zwią­za­ne z roz­wo­jem cięż­kiej ast­my lub opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy istot­ny wpływ mo­że mieć tak­że ra­sa.³⁵

Za­ka­że­nia wi­ru­so­we

Za­ka­że­nie wi­ru­so­we u cho­rych na ast­mę to istot­ny czyn­nik zwięk­szenia ilości powikłań i kosz­tów opie­ki me­dycz­nej. Do­dat­ko­wo za­ob­ser­wo­wa­no, że za­ka­że­nia ri­no­wi­ru­so­we mo­gą nie­ko­rzyst­nie wpły­wać na ją­dro­wą trans­lo­ka­cję re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów.³⁶ Dzia­ła­nia te­ra­peu­tycz­ne ukie­run­ko­wa­ne na zwal­cza­nie za­ka­żeń wi­ru­so­wych i bak­te­ryj­nych mo­gą zmniej­szyć ryzyko zaostrzeń astmy i kosz­ty opie­ki me­dycz­nej.

Po­stę­po­wa­nie w przy­pad­ku roz­po­zna­nia opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Le­cze­nie cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest du­żym wy­zwa­niem. Czę­sto u cho­rych z tej gru­py ob­ser­wu­je się ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne prze­wle­kłej gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii, nie stwier­dza się na­to­miast ko­rzyst­ne­go efek­tu te­ra­peu­tycz­ne­go. Kil­ka grup ba­da­czy pro­po­nu­je sto­so­wa­nie stop­nio­wa­ne­go sche­ma­tu le­cze­nia ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, któ­ry po­wi­nien uwzględ­niać trzy nie­zmier­nie istot­ne za­gad­nie­nia:^1,37 1) czy cho­ry rze­czy­wi­ście ma ast­mę; 2) czy do­kład­nie sto­su­je się do za­le­ceń le­kar­skich; 3) czy wy­stę­pu­ją u nie­go do­dat­ko­we czyn­ni­ki śro­do­wi­sko­we lub cho­ro­by współ­ist­nie­ją­ce. Po­ni­żej do­kład­niej omó­wio­no ko­lej­ne ele­men­ty te­go al­go­ryt­mu.

Krok 1. Po­twierdź roz­po­zna­nie ast­my. U cho­rych z roz­po­zna­ną ast­mą opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ko­niecz­nie na­le­ży wy­klu­czyć współ­ist­nie­nie ta­kich za­bu­rzeń, jak: dys­funk­cja strun gło­so­wych, re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy, tra­che­oma­la­cja i prze­wle­kłe za­pa­le­nie za­tok przy­no­so­wych.

Krok 2. Zi­den­ty­fi­kuj i usuń wszyst­kie po­ten­cjal­ne aler­ge­ny, któ­re mo­gą pro­wa­dzić do za­ostrze­nia do­le­gli­wo­ści.

Krok 3. Skon­tro­luj tech­ni­kę in­ha­la­cji le­ków wziew­nych.

Krok 4. Wy­klucz współ­wy­stę­po­wa­nie czyn­ni­ków psy­cho­spo­łecz­nych mo­gą­cych mieć wpływ na cięż­kość cho­ro­by i sto­so­wa­nie się cho­re­go do za­le­ceń le­kar­skich. Opra­cuj sche­mat po­stę­po­wa­nia po­pra­wia­ją­cy prze­strze­ga­nie pla­nu le­cze­nia przez cho­re­go; roz­waż uprosz­cze­nie sche­ma­tu te­ra­pii i za­sto­so­wa­nie do­kład­ne­go pla­nu po­stę­po­wa­nia.

Krok 5. Oceń cho­re­go pod ką­tem po­ten­cjal­ne­go bak­te­ryj­ne­go za­ka­że­nia dróg od­de­cho­wych (np. My­co­pla­sma lub Chla­my­dia) pro­wa­dzą­ce­go do roz­wo­ju in­nych za­ka­żeń opor­tu­ni­stycz­nych. Cho­rzy z tej gru­py mo­gą do­brze za­re­ago­wać na dłu­go­trwa­łe le­cze­nie an­ty­bio­ty­kiem, ta­kim jak kla­ry­tro­my­cy­na.

Krok 6. W ce­lu kon­tro­lo­wa­nia ob­ja­wów cho­ro­by za­sto­suj mak­sy­mal­nie roz­sze­rzo­ną te­ra­pię skojarzoną (pre­pa­rat dłu­go­dzia­ła­ją­ce­go β­-mi­me­ty­ku lub teo­fi­li­na).