Au­to­prze­ciw­cia­ła

Od­po­wiedź hu­mo­ral­na skie­ro­wa­na prze­ciw an­ty­ge­nom neu­ro­nal­nym, ry­bo­so­mom i biał­kom zwią­za­nym z fos­fo­li­pi­da­mi jest uzna­wa­na za ele­ment pa­to­ge­ne­zy NP­-SLE.^15,16 Re­zul­ta­ty in­ten­syw­nych ba­dań nad swo­isto­ścią au­to­prze­ciw­ciał an­ty­neu­ro­nal­nych nie przy­czy­ni­ły się jed­nak do zwięk­sze­nia swo­isto­ści me­tod dia­gno­stycz­nych.

W ostat­nim cza­sie du­żo uwa­gi po­świę­ca­no prze­ciw­cia­łom prze­ciw pod­jed­no­st­ce NR2 re­cep­to­ra glu­ta­ma­ter­gicz­ne­go dla kwa­su N- me­ty­lo­-D­-aspa­ra­gi­no­we­go (an­ty­-NR2). Uwa­ża się, że ba­da­nia nad ni­mi mo­gą po­móc w zro­zu­mie­niu zło­żo­no­ści NP­-SLE i po­słu­żyć stwo­rze­niu przy­dat­ne­go na­rzę­dzia dia­gno­stycz­ne­go. Re­cep­to­ry NR2a i NR2b dla kwa­su N­-me­ty­lo­-D­-aspa­ra­gi­no­we­go (NMDA) łą­czą­ce się z neu­ro­prze­kaź­ni­kiem kwa­sem glu­ta­mi­no­wym są obec­ne na neu­ro­nach przo­do­mó­zgo­wia. Naj­więk­sze za­gęsz­cze­nie tych re­cep­to­rów ob­ser­wu­je się w hi­po­kam­pie, ana­to­micz­nej struk­tu­rze zwią­za­nej z pro­ce­sem ucze­nia się i za­pa­mię­ty­wa­nia. Oprócz przy­pusz­czal­nej ro­li, ja­ką re­cep­to­ry NMDA od­gry­wa­ją w ucze­niu się i za­pa­mię­ty­wa­niu, od­zna­cza­ją się tak­że zmie­nio­ną eks­pre­sją w wie­lu psy­cho­zach a od­dzia­ły­wa­nie na nie an­ta­go­ni­stów mo­że pro­wa­dzić do ha­lu­cy­na­cji i pa­ra­noi. Ba­da­nia wy­ka­za­ły, że pod­gru­pa prze­ciw­ciał prze­ciw DNA, po­bra­nych za­rów­no z mo­de­li my­sich, jak i od osób z SLE, wcho­dzi w re­ak­cję krzy­żo­wą z pen­ta­pep­ty­do­wą se­kwen­cją Ko­zak obec­ną w ob­sza­rze re­cep­to­rów NR2 wią­żą­cym po­za­ko­mór­ko­we li­gan­dy.^17,18 Co wię­cej, prze­ciw­cia­ła te by­ły obec­ne w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym cho­re­go na to­czeń z po­stę­pu­ją­cym upo­śle­dze­niem funk­cji po­znaw­czych.¹⁸

W prze­pro­wa­dzo­nych na mo­de­lach zwie­rzę­cych ba­da­niach w kie­run­ku usta­le­nia me­cha­ni­zmów uszko­dzeń neu­ro­nów, czyn­ni­kiem de­cy­du­ją­cym o prze­do­sta­niu się prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 z krwio­bie­gu do pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go i ich kon­tak­cie z neu­ro­na­mi oka­za­ła się zwięk­szo­na prze­pusz­czal­ność ba­rie­ry krew­-mózg.¹⁷ Do wzro­stu prze­pusz­czal­no­ści mo­że do­cho­dzić na sku­tek wie­lu me­cha­ni­zmów, za­rów­no swo­istych dla SLE (np. od­kła­da­nie się kom­plek­sów im­mu­no­lo­gicz­nych, cy­to­ki­ny), jak i nie­swo­istych (np. pa­le­nie pa­pie­ro­sów, stres, nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze). Co wię­cej, w prze­ci­wień­stwie do in­nych opi­sa­nych wcze­śniej prze­ciw­ciał an­ty­neu­ro­nal­nych prze­ciw­cia­ła an­ty­-NR2 mo­gą – jak wy­ka­za­no – in­du­ko­wać apop­to­zę neu­ro­nów za­rów­no in vi­tro, jak i in vi­vo. Pro­wa­dzi to do uszko­dzeń neu­ro­nów przy­po­mi­na­ją­cych swo­im ob­ra­zem skut­ki tok­sycz­ne­go dzia­ła­nia ami­no­kwa­sów po­bu­dza­ją­cych. Efekt ten jest wy­wo­ły­wa­ny przez frag­ment prze­ciw­cia­ła wią­żą­cy an­ty­gen, a je­go po­wsta­wa­nie ha­mu­je me­man­ty­na, an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów NMDA.¹⁷

In­te­re­su­ją­ce da­ne na te­mat prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 po­cho­dzą głów­nie z prób na zwie­rzę­tach i wy­ma­ga­ją po­twier­dze­nia w ba­da­niach z udzia­łem pa­cjen­tów do­tknię­tych NP­-SLE. Kil­ka prze­pro­wa­dzo­nych jak do­tąd ana­liz związ­ków te­go pod­ty­pu prze­ciw­ciał an­ty­neu­ro­nal­nych z po­wsta­wa­niem ob­ja­wów NP w tocz­niu przy­nio­sło sprzecz­ne wy­ni­ki. W pró­bie, w któ­rej uczest­ni­czy­ło 57 pa­cjen­tów z SLE, Omdal i wsp.¹⁹ wy­ka­za­li zwią­zek mię­dzy prze­ciw­cia­ła­mi an­ty­-NR2 a ob­ni­żo­nym na­stro­jem i osła­bio­ną pa­mię­cią krót­ko­trwa­łą oraz po­gor­sze­nie umie­jęt­no­ścią ucze­nia się. W trzech in­nych prze­kro­jo­wych ba­da­niach prze­pro­wa­dzo­nych przez Han­ly’ego i wsp.²⁰ (65 pa­cjen­tów), Har­ri­son i wsp.²¹ (93 pa­cjen­tów) oraz Lep­te­vą i wsp.²² (60 pa­cjen­tów) nie po­twier­dzo­no jed­nak za­leż­no­ści mię­dzy krą­żą­cy­mi we krwi prze­ciw­cia­ła­mi an­ty­-NR2 i za­bu­rze­nia­mi po­znaw­czy­mi. Lep­te­va i wsp.²² wy­kry­li ich zwią­zek z de­pre­sją. Bio­rąc pod uwa­gę nie­sta­łość wy­stę­po­wa­nia nie­któ­rych au­to­prze­ciw­ciał tocz­nio­wych, Han­ly i wsp.²⁰ zba­da­li tak­że kli­nicz­ne im­pli­ka­cje utrzy­mu­ją­ce­go się pod­wyż­szo­ne­go stę­że­nia prze­ciw­ciał an­ty­-NR2. W cią­gu 5-let­niej ob­ser­wa­cji nie wy­ka­za­no żad­nej aso­cja­cji ze zmia­na­mi w za­kre­sie funk­cji po­znaw­czych ani po­ja­wia­niem się no­wych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych. Nie za­uwa­żo­no po­nad­to związ­ku mię­dzy wzro­stem stę­że­nia au­to­prze­ciw­ciał a wy­stą­pie­niem za­bu­rzeń po­znaw­czych i in­nych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych.

Do­wo­dów na ist­nie­nie wy­raź­niej­szych związ­ków mo­gły do­star­czyć ba­da­nia z oce­ną stę­że­nia prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym. Yoshio i wsp.²³ prze­ana­li­zo­wa­li prób­ki pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go i su­ro­wi­cy po­cho­dzą­ce od 80 cho­rych na SLE (53 z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi i 27 bez nich) oraz wy­ka­za­li sil­niej­sze związ­ki mię­dzy ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi a stę­że­niem au­to­prze­ciw­ciał w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym niż krą­żą­cych we krwi. Zwią­zek ten był naj­wy­raź­niej­szy u pa­cjen­tów ma­ją­cych za­rów­no ob­ja­wy neu­ro­lo­gicz­ne, jak i za­bu­rze­nia psy­chicz­ne (przy­pad­ki zło­żo­ne). Za­tem cho­ciaż ba­da­nia na zwie­rzę­tach do­star­czy­ły wie­lu da­nych wska­zu­ją­cych na uszko­dze­nie neu­ro­nów przez au­to­prze­ciw­cia­ła, ro­la prze­ciw­ciał an­ty­-NR2 w pa­to­ge­ne­zie i dia­gno­sty­ce NP­-SLE po­zo­sta­je nie­wy­ja­śnio­na.

Me­dia­to­ry za­pa­le­nia

Ba­da­nia ja­poń­skie ja­ko pierw­sze wska­za­ły na zwią­zek mię­dzy zwięk­szo­nym wy­twa­rza­niem in­ter­leu­ki­ny (IL) 6 w ob­rę­bie OUN a na­pa­da­mi pa­dacz­ko­wy­mi²⁴ i in­ter­fe­ro­nu­-α a psy­cho­zą tocz­nio­wą.²⁵ Ko­lej­ne ana­li­zy do­star­czy­ły dal­szych do­wo­dów na wy­twa­rza­nie IL­-6 w OUN i zi­den­ty­fi­ko­wa­ły in­ne po­ten­cjal­nie istot­ne cy­to­ki­ny, jak IL­-10, IL­-2 i IL­-8.

Do in­nych me­dia­to­rów za­pa­le­nia o du­żym zna­cze­niu na­le­żą praw­do­po­dob­nie me­ta­lo­pro­te­ina­zy ma­cie­rzy po­za­ko­mór­ko­wej (MMP) – ro­dzi­na en­do­pe­rok­sy­daz, któ­re ma­ją zdol­ność nisz­cze­nia ele­men­tów ma­cie­rzy. MMP­-9 jest ge­la­ty­na­zą, któ­rej pod­wyż­szo­na ak­tyw­ność jest wią­za­na z ta­ki­mi cho­ro­ba­mi, jak stward­nie­nie roz­sia­ne, ze­spół Gu­il­la­ina­-Barrégo, RZS i SLE. W nie­daw­no pro­wa­dzo­nym ba­da­niu ana­li­zo­wa­no związ­ki mię­dzy ak­tyw­no­ścią MMP­-9 w su­ro­wi­cy a NP­-SLE.²⁶ Choć nie za­ob­ser­wo­wa­no żad­nych róż­nic w ak­tyw­no­ści MMP­-9 mię­dzy pa­cjen­ta­mi z tocz­niem a gru­pą kon­tro­l­ną (zdro­we oso­by), zwięk­szo­na ak­tyw­ność MMP­-9 wią­za­ła się z wy­stę­po­wa­niem NP­-SLE, a w szcze­gól­no­ści z za­bu­rze­nia­mi ko­gni­tyw­ny­mi. W prób­kach pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go rów­nież wy­ka­za­no więk­szą ak­tyw­ność MMP­-9 u pa­cjen­tów z NP­-SLE niż u cho­rych na to­czeń bez tych ob­ja­wów i zdro­wej po­pu­la­cji.²⁷ Co wię­cej, do­dat­nia ko­re­la­cja mię­dzy ak­tyw­no­ścią tych me­ta­lo­pro­te­inaz w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym a stę­że­niem cy­to­kin pro­za­pal­nych i bio­mar­ke­rów de­gra­da­cji neu­ro­nów oraz gle­ju­²⁷ po­twier­dza przy­pusz­cze­nie, że zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie MMP­-9 jest za­leż­ne od cy­to­kin i od­po­wia­da za uszko­dze­nia w ob­rę­bie OUN.

Bio­lo­gicz­ne mar­ke­ry uszko­dze­nia ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go

U 33% pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi ob­ser­wu­je się nie­cha­rak­te­ry­stycz­ne ano­ma­lie obej­mu­ją­ce ple­ocy­to­zę i pod­wyż­szo­ne stę­że­nie biał­ka w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym. Ostat­nio ba­da­no bar­dziej swo­iste mar­ke­ry de­struk­cji ko­mó­rek w ob­rę­bie OUN.²⁸ Stwier­dzo­no pod­wyż­szo­ne stę­że­nie neu­ro­fi­la­men­tów o ni­skiej ma­sie czą­stecz­ko­wej (NFL – neu­ro­fi­la­ment tri­plet pro­te­in) w pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym, któ­re od­zwier­cie­dla neu­ro­nal­ne, a zwłasz­cza ak­so­nal­ne uszko­dze­nia. Wy­stę­po­wa­ło ono czę­ściej u pa­cjen­tów z NP­-SLE niż u zdro­wych osób lub osób cho­rych na to­czeń bez ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych. Czu­łość te­go mar­ke­ra wy­nio­sła 74%, a swo­istość 65%. In­nym wskaź­ni­kiem jest pod­wyż­szo­ne stę­że­nie włó­kien­ko­we­go kwa­śne­go biał­ka gle­ju (GFAP), ty­po­we dla astro­cy­tar­nej glio­zy lub bli­zno­wa­ce­nia, któ­re­go czu­łość wy­nio­sła 48% a swo­istość 87%. Co wię­cej, stę­że­nia za­rów­no NFL, jak i GFAP ko­re­lo­wa­ły z od­chy­le­nia­mi od nor­my w ba­da­niu re­zo­nan­su ma­gne­tycz­ne­go (MRI) i ule­ga­ły zmniej­sze­niu po sku­tecz­nym le­cze­niu ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych za po­mo­cą cy­klo­fos­fa­mi­du. Cho­ciaż wy­so­kie stę­że­nia NFL i GFAP nie są pa­to­gno­mo­nicz­ne dla SLE, przy­to­czo­ne da­ne wska­zu­ją, że mo­gą one stać się obiek­tyw­nym mar­ke­rem za­ję­cia ukła­du ner­wo­we­go u pa­cjen­tów z tocz­niem.

Zdol­no­ści po­znaw­cze i jej za­bu­rze­nia

Za­bu­rze­nia po­znaw­cze mo­gą być po­strze­ga­ne ja­ko od­ręb­na pod­gru­pa NP­-SLE, mo­gą tak­że słu­żyć ja­ko wy­znacz­nik ogól­ne­go sta­nu kli­nicz­ne­go mó­zgu. Za po­mo­cą neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych tech­nik oce­ny usta­lo­no, że upo­śle­dze­nie funk­cji po­znaw­czych do­ty­czy do 80% pa­cjen­tów z SLE,² choć z więk­szo­ści ba­dań wy­ni­ka, że ich czę­stość wa­ha się od 17% do 66%.^29,30 Nie ma jed­ne­go wzor­ca za­bu­rzeń po­znaw­czych zwią­za­nych z tocz­niem, ale naj­czę­ściej ob­ser­wo­wa­ne ano­ma­lie to spo­wol­nie­nie pro­ce­sów po­znaw­czych, osła­bie­nie uwa­gi, upo­śle­dze­nie pa­mię­ci ope­ra­cyj­nej, za­bu­rze­nia funk­cji wy­ko­naw­czych (trud­no­ści z re­ali­za­cją róż­nych za­dań w tym sa­mym cza­sie, or­ga­ni­za­cją i pla­no­wa­niem). U więk­szo­ści cho­rych na SLE wy­kry­wa się sto­sun­ko­wo ła­god­ne nie­do­bo­ry, jed­nak zdol­no­ści po­znaw­cze po­win­no się sta­ran­nie oce­niać tak­że u ba­da­nych w gru­pach kon­tro­l­nych, gdyż ma to klu­czo­we zna­cze­nie dla okre­śle­nia norm, ja­kie po­win­ny speł­niać oso­by zdro­we lub obar­czo­ne in­ny­mi cho­ro­ba­mi prze­wle­kły­mi.

Oce­na funk­cji po­znaw­czych u cho­rych na SLE

Nie ma pro­ste­go te­stu prze­sie­wo­we­go na obec­ność za­bu­rzeń ko­gni­tyw­nych w tocz­niu. Su­biek­tyw­ne do­nie­sie­nia o dys­funk­cjach po­znaw­czych są nie dość wia­ry­god­ne, a z dru­giej stro­ny wy­ko­na­nie wie­lu te­stów neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych jest dłu­go­trwa­łe i kło­po­tli­we oraz wy­ma­ga spe­cja­li­stycz­ne­go nad­zo­ru i in­ter­pre­ta­cji. Ba­da­nie Mo­di­fied Mi­ni­-Men­tal Sta­tus, choć ła­twe do prze­pro­wa­dze­nia, nie jest zbyt czu­łe w wy­kry­wa­niu ła­god­nych za­bu­rzeń po­znaw­czych, zwłasz­cza osła­bie­nia funk­cji wy­ko­naw­czych, czę­ste­go u pa­cjen­tów z SLE. Sa­mo­oce­na zdol­no­ści po­znaw­czych przez pa­cjen­ta jest obec­nie je­dy­nym in­stru­men­tem, ja­kim mo­gą po­słu­żyć się le­ka­rze po­dej­rze­wa­ją­cy nie­do­bo­ry w tym ob­sza­rze. Roz­po­zna­nie moż­na więc usta­lić tyl­ko na pod­sta­wie te­stów do roz­po­zna­wa­nia za­bu­rzeń po­znaw­czych, a wy­bra­ni pa­cjen­ci po­win­ni być kon­sul­to­wa­ni przez neu­rop­sy­cho­lo­ga.

W ostat­nich ba­da­niach za­miast tra­dy­cyj­nych te­stów wy­ko­rzy­sty­wa­no te­sty zauto­ma­ty­zo­wa­ne, prze­pro­wa­dza­ne za po­śred­nic­twem kom­pu­te­ra.³ Czas wy­ko­ny­wa­nia te­stów jest wów­czas skró­co­ny, a przy­go­to­wa­nie per­so­ne­lu do ich prze­pro­wa­dza­nia jest pro­ste, co uła­twia ru­ty­no­we sto­so­wa­nie tej me­to­dy. Zauto­ma­ty­zo­wa­na oce­na neu­rop­sy­cho­lo­gicz­na (The Au­to­ma­ted Neu­rop­sy­cho­lo­gi­cal As­ses­sments Me­trics) jest ze­sta­wem ob­słu­gi­wa­nych przez kom­pu­ter te­stów, spe­cjal­nie za­pro­jek­to­wa­nym do wie­lo­krot­ne­go ba­da­nia cho­re­go. Nie­daw­ne ba­da­nie z udzia­łem pa­cjen­tów z SLE wy­ka­za­ło prze­wa­gę tych ba­dań nad ty­po­wym ba­da­niem neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nym,³¹ co skła­nia do wy­ko­rzy­sty­wa­nia tej me­to­dy w ko­lej­nych ba­da­niach z udzia­łem cho­rych na to­czeń.

Ta­be­la 2. In­ne niż SLE przy­czy­ny za­bu­rzeń po­znaw­czych

W po­pu­la­cjach, w któ­rych nie wy­stę­pu­je SLE wy­od­ręb­nia się róż­ne przy­czy­ny po­wsta­wa­nia za­bu­rzeń po­znaw­czych. Wie­le z tych czyn­ni­ków mo­że być obec­nych tak­że w tocz­niu lub ule­gać na­si­le­niu przez tę cho­ro­bę (tab. 2). To, czy sprzy­ja­ją one wy­stę­po­wa­niu dys­funk­cji po­znaw­czych u pa­cjen­tów z SLE, czy wręcz je po­wo­du­ją, wy­ma­ga in­dy­wi­du­al­nej oce­ny. Za­bu­rze­nia na­stro­ju i ob­ni­że­nie kom­for­tu psy­chicz­ne­go – na­wet je­śli nie są po­par­te dia­gno­zą psy­chia­trycz­ną – wpły­wa­ją, jak do­wie­dzio­no, na funk­cje po­znaw­cze i wy­ni­ki te­stów neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych. W więk­szo­ści ba­dań, po­słu­gu­jąc się róż­ny­mi me­to­da­mi okre­śla­nia na­si­le­nia SLE, nie wy­ka­za­no za­leż­no­ści mię­dzy ak­tyw­no­ścią cho­ro­by a upo­śle­dze­niem zdol­no­ści po­znaw­czej. Nie stwier­dzo­no po­nad­to żad­nej sta­łej za­leż­no­ści mię­dzy sto­so­wa­niem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w tocz­niu i ich daw­ką a za­bu­rze­nia­mi ko­gni­tyw­ny­mi.

Dia­gno­sty­ka ob­ra­zo­wa

Neu­ro­obra­zo­wa­nie po­zwa­la u pa­cjen­tów z NP­-SLE za­rów­no na uwi­docz­nie­nie struk­tur mó­zgu, jak i oce­nę je­go funk­cji. Cho­ciaż to­mo­gra­fia kom­pu­te­ro­wa (TK) jest pre­fe­ro­wa­ną tech­ni­ką dia­gno­zo­wa­nia ostrych krwo­to­ków we­wnątrz­czasz­ko­wych, w ob­ra­zo­wa­niu in­nych pa­to­lo­gii zo­sta­ła w du­żej mie­rze za­stą­pio­na przez bar­dziej czu­ły re­zo­nans ma­gne­tycz­ny (MRI).³² Ska­no­wa­nie za po­mo­cą MRI po­zwa­la wy­kryć ano­ma­lie u 19-70% pa­cjen­tów z SLE. Ob­ra­zo­wa­nie w se­kwen­cji T₂-za­leż­nej umoż­li­wia wy­kry­cie pa­to­lo­gicz­nych pro­ce­sów pro­wa­dzą­cych do obrzę­ku mó­zgu i ma więk­szą czu­łość w NP­-SLE niż se­kwen­cja T₁-za­leż­na. Tech­ni­ka FLA­IR (flu­id at­te­nu­ating in­ver­sion re­co­ve­ry), po­zwa­la­ją­ca na stłu­mie­nie sy­gna­łu pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go i wy­raź­niej­sze za­zna­cze­nie ob­sza­ru obrzę­ku, zwięk­sza do­dat­ko­wo uży­tecz­ność se­kwen­cji T₂-za­leż­nej.