W SKRÓCIE

Wątroba odgrywa kluczową rolę w procesie hemostazy, jako miejsce syntezy czynników krzepnięcia, inhibitorów krzepnięcia i białek fibrynolitycznych. Do najczęstszych zaburzeń krzepnięcia występujących w przebiegu chorób wątroby należą trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia osoczowego. Głównym celem leczenia jest nie tyle uzyskanie pełnej normalizacji wartości parametrów laboratoryjnych, ile zapewnienie hemostazy. Leczenie witaminą K może być przydatne u pacjentów z wydłużonym czasem protrombinowym z powodu niedoboru tej witaminy, u pacjentów z niedożywieniem, chorych poddawanych leczeniu przeciwbakteryjnemu i osób z cholestatycznymi chorobami wątroby, w szczególności przed zabiegami inwazyjnymi. Wlew świeżo mrożonego osocza jest skuteczny i zalecany u pacjentów z chorobami wątroby – kandydatów do zabiegów inwazyjnych lub operacji chirurgicznych, gdyż ta grupa chorych wymaga czasowej korekcji czasu protrombinowego. Wymianę osocza należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których podanie świeżo mrożonego osocza jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko przeciążenia układu krążenia. U osób z ciężką koagulopatią i hipofibrynogenemią idealną metodą postępowania jest podanie krioprecypitatu. Leczenie koncentratem kompleksu protrombiny jest rzadko stosowane u pacjentów z chorobami wątroby z uwagi na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych. Przetoczenie płytek krwi jest właściwym postępowaniem u chorych z trombocytopenią (<50 000/mm³), której towarzyszy czynne krwawienie lub w okresie poprzedzającym inwazyjne zabiegi, w trakcie których pożądane jest czasowe zwiększenie liczby płytek. Próbę podania desmopresyny można podjąć przed inwazyjnymi zabiegami u pacjentów z chorobami wątroby i niepoddającym się modyfikacji wydłużonym czasem krwawienia. Rekombinowany aktywowany czynnik VIIa jest zalecany u chorych ze znacząco wydłużonym czasem protrombinowym i przeciwwskazaniami do leczenia świeżo mrożonym osoczem, choć koszt takiej terapii jest wysoki. Zastosowanie trombopoetyny i interleukiny-11 u pacjentów z trombocytopenią w przebiegu przewlekłych chorób wątroby jest obecnie przedmiotem badań. Przeszczepienie wątroby powoduje całkowitą regresję zaburzeń krzepnięcia i stanowi ostateczną metodę korekcji koagulopatii w zaawansowanych chorobach wątroby i niewydolności tego narządu.

Wprowadzenie

Wątroba jest najbardziej złożonym pod względem metabolizmu narządem ludzkiego ciała. Do jej zadań należy między innymi tworzenie i wydzielanie żółci, regulacja homeostazy węglowodanów, synteza lipidów, detoksyfikacja substancji egzogennych oraz wytwarzanie mocznika, albumin, czynników krzepnięcia i licznych innych białek. Choroby wątroby rozpoznaje się coraz częściej, w szczególności na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Wiążą się one z bardzo dużą liczbą powikłań i zgonów.

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby krwawienie może być wynikiem nieprawidłowości anatomicznych bądź zaburzeń układu krzepnięcia. Częstym następstwem przewlekłych chorób wątroby jest nadciśnienie wrotne, prowadzące do powstawania żylaków przełyku i żołądka, nierzadko powikłanych krwawieniem. Zaburzenia czynności wątroby mogą być wywoływane przez wiele czynników o działaniu uszkadzającym, w tym przez przewlekłe zakażenie wirusowe, leki, niedokrwienie i procesy autoimmunologiczne. Wątroba jest miejscem powstawania wszystkich czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia, z wyjątkiem czynnika von Willebranda (vWF – von Willebrand factor). Tworzą one kaskadę krzepnięcia, odpowiedzialną za pierwotną i wtórną hemostazę. Ostatecznym następstwem zaburzeń w tym zakresie jest tendencja do krwawienia, szczególnie istotna w przypadku inwazyjnych badań i zabiegów.

Tabela 1. Najczęstsze przyczyny zaburzeń krzepnięcia w przebiegu chorób wątroby

Do powikłań hemostazy w przebiegu zaawansowanych chorób wątroby należą: zaburzenia wytwarzania czynników krzepnięcia, nadmierna fibrynoliza, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, trombocytopenia i dysfunkcje płytek krwi.¹ Najczęstszymi zaburzeniami krzepnięcia, do których dochodzi w chorobach wątroby, są trombocytopenia i osoczowe zaburzenia krzepnięcia.² Możliwe przyczyny tych stanów zostały wymienione w tabeli 1.

Tabela 2. Zaburzenia hemostazy w przebiegu chorób wątroby

Trombocytopenia (liczba płytek <100 000/μl)^3-5 występuje u 15-70% chorych z marskością, a jej nasilenie koreluje z ciężkością uszkodzenia wątroby.⁶ Marskość i nadciśnienie wrotne mogą powodować trombocytopenię w wyniku sekwestracji płytek w śledzionie lub zmniejszonego wytwarzania trombopoetyny. Wirusowe zapalenie wątroby, w szczególności typu C (wiodąca przyczyna marskości w Stanach Zjednoczonych⁷), może prowadzić do trombocytopenii w wyniku niszczenia płytek, bezpośrednio lub za pośrednictwem przeciwciał przeciwpłytkowych albo w wyniku uszkodzenia czynności hematopoetycznej szpiku kostnego. Śledziona zdrowych osób ma zdolność do sekwestracji nawet 30% płytek krwi. Z kolei u osób z trombocytopenią w przebiegu nadciśnienia wrotnego może być sekwestrowanych w tym narządzie do 90% płytek.⁸ Na szczęście pomimo intensywności tego procesu, liczba płytek w surowicy rzadko zmniejsza się poniżej 30 000/mm³, tym samym zwykle nie osiąga wartości, przy których istnieje ryzyko samoistnego krwawienia. Płytki krwi podlegają również niekorzystnym zmianom jakościowym, których nasilenie w niewielkim stopniu koreluje z ciężkością uszkodzenia wątroby. Wątroba jest również miejscem wytwarzania czynników hamujących krzepnięcie, takich jak białko C i białko S. Tym samym oprócz ciężkiego krwawienia, u pacjentów z zaawansowanymi chorobami wątroby mogą pojawiać się również powikłania zakrzepowe. Zaburzenia hemostazy związane z przewlekłymi chorobami wątroby i prowadzące z jednej strony do krwawienia, a z drugiej do zakrzepicy, wymieniono w tabeli 2.⁹

Oprócz przewlekłych chorób wątroby i marskości, przyczyną trombocytopenii może być chemioterapia połączona z mielosupresją, choroby o podłożu autoimmunologicznym, alkoholizm, nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, zakażenia i wiele innych stanów.¹⁰ Klinicznym objawem małopłytkowości może być plamica i – w zależności od ciężkości – krwawienie z przewodu pokarmowego, układu moczowego, dziąseł i błon śluzowych. Wraz z nasilaniem się niedoboru płytek wzrasta ryzyko samoistnego krwawienia po zabiegach chirurgicznych. Kolejnym czynnikiem ryzyka małopłytkowości jest stosowanie niektórych leków (np. interferonu w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C).

Zaburzenia krzepnięcia towarzyszące chorobom wątroby powinny być leczone jedynie w przypadku czynnego krwawienia lub w okresie przed operacjami chirurgicznymi czy też innymi zabiegami o charakterze inwazyjnym. Celem leczenia jest nie tyle uzyskanie pełnej normalizacji wartości parametrów laboratoryjnych, ile zapewnienie hemostazy.¹

Leczenie

Farmakoterapia

Witamina K odgrywa istotną rolę w syntezie kilku czynników krzepnięcia, w tym czynnika II, VII, IX i X. Tym samym jej niedobór często wymaga suplementacji. Uzupełniając niedobory, uzyskuje się jedynie częściową normalizację parametrów krzepnięcia, ponieważ wydłużenie czasu protrombinowego (PT) i wzrost INR są zwykle następstwem zmniejszonego wytwarzania czynników krzepnięcia, a nie niedoboru witaminy K.¹¹

W przebiegu chorób wątroby nierzadko zachodzi potrzeba przetoczenia produktów krwiopochodnych. Wskazaniem do takiej interwencji może być krwawienie trzewne związane z nadciśnieniem wrotnym, krwawienie po zabiegach inwazyjnych lub potwierdzona koagulopatia (profilaktycznie przed operacjami chirurgicznymi lub zabiegami inwazyjnymi). Przed podaniem produktów krwiopochodnych należy wziąć pod uwagę ryzyko związane z tą interwencją (nadmierne wypełnienie układu krążenia, przeniesienie zakażenia, odczyn alergiczny, anafilaksja, hemoliza wywołana obcymi przeciwciałami oraz ostre uszkodzenie płuc związane z przetoczeniem).

Przed przetoczeniem produktów krwiopochodnych powinno się zweryfikować obecność koagulopatii, kierując się zarówno obrazem klinicznym, jak i wynikami badań laboratoryjnych. W celu wykluczenia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation) należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, PT (czas protrombinowy), czas kaolinowo-kefalinowy (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, APTT) oraz stężenie fibrynogenu, jak również oznaczać aktywność tromboplastyny i stężenie D-dimerów w osoczu.¹² Podawanie osocza, płytek krwi oraz innych produktów krwiopochodnych/syntetycznych bez wcześniejszej laboratoryjnej weryfikacji koagulopatii jest w większości przypadków nieuzasadnione.

Witamina K

Witamina K indukuję wytwarzanie czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X). Tym samym następstwem jej niedoboru lub podawania antagonistów określanych mianem PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence) jest synteza nieprawidłowych czynników krzepnięcia.

Suplementacja witaminy K umożliwia jedynie częściową lub przemijającą normalizację stężenia czynników krzepnięcia, ponieważ uszkodzenie hepatocytów związane z chorobą wątroby i leżące u podłoża koagulopatii ma zwykle charakter przewlekły.

Badania przesiewowe w kierunku koagulopatii nie pozwalają na różnicowanie pomiędzy niedoborem witaminy K a niedoborami czynników krzepnięcia wywołanymi ich upośledzonym wytwarzaniem w wątrobie. Tym samym witamina K jest przydatna w szczególności u pacjentów z cholestatycznymi chorobami wątroby lub z niedoborami żywieniowymi, jak również u chorych leczonych przeciwbakteryjnie. Wprawdzie niedobór witaminy K rzadko jest pierwotną przyczyną zaburzeń krzepnięcia,¹ jednak krótkotrwała suplementacja (5-10 mg/24h przez 3 dni) pozwala na potwierdzenie lub wykluczenie udziału niedoboru tego związku w patogenezie koagulopatii. Wchłanianie rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy K zależy od wytwarzania żółci. Tym samym upośledzenie wytwarzania żółci może zwiększać ryzyko wystąpienia niedoboru witaminy K. Z drugiej strony, w jednym z ostatnich badań niedobór witaminy K zaobserwowano jedynie u około 8% spośród 179 pacjentów z pierwotną żółciową marskością wątroby.¹³ Z kolei w innej, niedawno opublikowanej pracy, cechy subklinicznego niedoboru witaminy K, takie jak niskie stężenie K₁ w surowicy lub podwyższone stężenie PIVKA-II, stwierdzono u 27% pacjentów z ciężkim ostrym uszkodzeniem wątroby. Nieprawidłowości te uległy normalizacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg witaminy K.¹⁴ Uważa się, że dożylne podanie pojedynczej dawki wielocząsteczkowej witaminy K₁ powinno być preferowaną metodą leczenia pacjentów z ciężką chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią.¹⁴ Droga doustna w przypadku tego leku okazała się bezużyteczna z uwagi na zmienne wchłanianie preparatu witaminy K₁ z przewodu pokarmowego.¹⁴ Dożylne podawanie wielocząsteczkowego preparatu witaminy K₁ wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia odczynów anafilaktoidalnych niż podawanie częściej wykorzystywanych preparatów zawierających filochinon rozpuszczony w mieszaninie cząsteczek glikocholanu i fosfatydylocholiny.¹⁵