Dostęp Otwarty

Sympozjum: kardiologia

Kwasy tłuszczowe omega-3 w zapobieganiu uszkodzeniu mięśnia sercowego i naczyń wieńcowych

John H. Lee, MD1

James H. O’Keefe, MD1

Carl J. Lavie, MD2

Roberto Marchioli, MD3

William S. Harris, PhD4

1 Mid America Heart Institute and University of Missouri-Kansas City, USA
2Ochsner Medical Center, New Orleans, LA, USA
3Laboratory of Clinical Epidemiology of Cardiovascular Disease, Włochy
4Nutrition and Metabolic Disease Research Center, Sanford Research/USD oraz Sanford School of Medicine of the University of South Dakota, Sioux Falls, USA
Omega-3 Fatty Acids for Cardioprotection Mayo Clin Proc 2008; 83(3):324-332
Tłum. dr n. med. Iwona Jastrzębska

Adres do korespondencji: James H. O’Keefe, MD, 4330 Wornall Rd, Ste 2000, Kansas City, MO 64111. E-mail: jhokeefe@cc-pc.com

W SKRÓCIE

Korzystne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia potwierdziły wyniki trzech dużych kontrolowanych badań klinicznych. Objęto nimi 32 tys. osób losowo zakwalifikowanych do grup badanych, otrzymujących suplementy kwasów tłuszczowych omega-3 zawierające kwasy dokozaheksaenowy (DHA) i eikozapentaenowy (EPA), lub do grup kontrolnych. Częstość powikłań ze strony układu krążenia w grupach otrzymujących kwasy omega-3 zmniejszyła się o 19-45%, co przemawia za zwiększeniem spożycia tych kwasów z żywnością lub w postaci suplementów diety zawierających olej rybi. Jest to wskazane zwłaszcza u osób chorych lub zagrożonych chorobą niedokrwienną serca. Należy spożywać zarówno kwas dokozaheksaenowy, jak i eikozapentaenowy. Zalecane spożycie kwasów DHA+EPA wynosi przynajmniej 500 mg/24h, a w przypadku osób z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca ok. 1 g/24h. U pacjentów z hipertriglicerydemią korzystnie działają DHA+EPA w dawce 3-4 g/24h, która zmniejsza stężenie triglicerydów o 20-50%. Spożywanie tłustych ryb dwa razy w tygodniu zapewnia podaż DHA+EPA w ilości 400-500 mg/24h, ale uzyskanie spożycia 1 g/24h u pacjentów wymagających profilaktyki wtórnej lub 3-4 g/24h u pacjentów z hipertriglicerydemią wymaga przyjmowania preparatów oleju rybiego. Skojarzenie kwasów tłuszczowych omega-3 i statyn bezpieczniej oraz skuteczniej normalizuje stężenie lipidów, a także korzystniej wpływa na układ krążenia niż monoterapia statynami. Być może w przyszłości stężenie DHA i EPA we krwi obwodowej będzie wskaźnikiem niedoborów kwasów tłuszczowych i na jego podstawie będzie można dostosować zalecenia terapeutyczne do indywidualnych potrzeb chorego.

American Heart Association (AHA) zaleca stosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 we wtórnej profilaktyce powikłań sercowo-naczyniowych u osób z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Zgodnie z wytycznymi należy przyjmować ok. 1 g kwasów dokozaheksaenowego (DHA) i eikozapentaenowego (EPA) dziennie. Według AHA najlepszym ich źródłem są tłuste ryby, ale dopuszczalne jest również stosowanie oleju rybiego w kapsułkach lub w postaci płynnej.1 Jest to pierwszy suplement diety zalecany przez AHA w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Wytyczne sformułowano na podstawie wyników szeroko zakrojonych i wciąż prowadzonych badań, które potwierdzają korzystny wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia i ich rolę w zmniejszeniu stężenia triglicerydów.

Food and Drug Administration (FDA) zarejestrowała preparat estrów etylowych kwasów tłuszczowych omega-3 do leczenia znacznej hipertriglicerydemii; zalecana dawka to 4 g/24h. Wielu lekarzy i pacjentów nie wie jednak, która postać farmaceutyczna kwasów tłuszczowych omega-3 jest właściwa, jakie są wskazania do ich stosowania, a także jak je dawkować. W artykule przedstawiono pokrótce aktualny stan wiedzy na temat wpływu kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia, koncentrując się zwłaszcza na wskazaniach do stosowania kwasów omega-3 oraz wytycznych dotyczących leczenia i dawkowania. Korzystny wpływ kwasu α-linolenowego (kwas tłuszczowy omega-3 pochodzenia roślinnego) na układ krążenia potwierdziło istotnie mniej badań niż w przypadku DHA i EPA, dlatego termin kwasy tłuszczowe omega-3 stosowany jest wyłącznie w odniesieniu do dwóch ostatnich związków.

Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia

Wprowadzenie

W ciągu ostatnich trzech dekad opublikowano wyniki tysięcy badań nad wpływem kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia. Były to badania epidemiologiczne, obserwacyjne, eksperymentalne, a także badania z randomizacją i grupą kontrolną. Potwierdzają one jednoznacznie ochronny wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na układ krążenia.2 Korzystne dla układu krążenia i stężenia triglicerydów są zwłaszcza dwa kwasy tłuszczowe omega-3 zawarte w oleju rybim – kwasy dokozaheksaenowy (DHA) i eikozapentaenowy (EPA). Natomiast kwas α-linolenowy (występujący w dużych ilościach w siemieniu lnianym, w mniejszych ilościach w orzechach, szczególnie włoskich, a w ilościach śladowych również w zielonych warzywach liściastych) nie jest wystarczającym źródłem kwasów tłuszczowych omega-3. Człowiek przekształca w EPA mniej niż 5% spożytego kwasu α-linolenowego, a jeszcze mniej w DHA.3 W niektórych badaniach epidemiologicznych2 częstość powikłań ze strony układu krążenia zależała odwrotnie proporcjonalnie od spożycia kwasu α-linolenowego. Nie przeprowadzono jednak wiarygodnych badań klinicznych z randomizacją i α-linolenowego nie jest tak jednoznaczne, jak DHA i EPA.

Badania kliniczne nad chorobą niedokrwienną serca

Small 5376

Tabela 1. Zawartość kwasów tłuszczowych w tkance a ryzyko wystąpienia zespołu wieńcowego, na podstawie wielkości efektu w 25 badaniacha

Harris i wsp.4 przeprowadzili analizę wyników 25 badań klinicznych, w których oceniano in vivo zależność między ryzykiem choroby niedokrwiennej serca a stężeniem kwasów tłuszczowych omega-3. Ryzyko to zależało odwrotnie proporcjonalnie od stężenia DHA w osoczu oraz w fosfolipidach obecnych w komórkach, które ściśle koreluje z ilością DHA w mięśniu sercowym.4,5 Wzrost stężenia DHA w tkance wydawał się znaczniej zmniejszać ryzyko choroby niedokrwiennej serca niż zmiany stężenia EPA (tab. 1), ale ponieważ oba te kwasy zwykle spożywane są razem, trudno w pełni odróżnić efekty ich działania.

Small ryc 1 sym lee opt

Rycina 1. Krzywe zależności wystąpienia klinicznych parametrów oceny końcowej w czasie w badaniu Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto Miocardico (GISSI) – Prevenzione Study (Za Marchioli i wsp.7)

Small ryc 2 sym lee opt

Rycina 2. W badaniu Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) kwas eikozapentaenowy (EPA) w dawce 1,8 g/24h zmniejszył o 19% częstość występowania istotnych klinicznie powikłań choroby niedokrwiennej serca (Za zgodą Elsevier z the Lancet8)

W przeprowadzonym przed niemal dwoma dekadami badaniu klinicznym z randomizacją spożywanie kwasów tłuszczowych omega-3 zawartych w tłustych rybach lub w postaci kapsułek z olejem rybim zmniejszyło o 29% umieralność podczas 2-letniej obserwacji pacjentów po zawale mięśnia sercowego.6 W dwóch kolejnych, nowszych, dużych badaniach klinicznych z randomizacją oceniano wpływ suplementacji kwasów tłuszczowych omega-3 na ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Badaniem Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione Study objęto 11 323 pacjentów po zawale mięśnia sercowego, którym podawano estry etylowe kwasów tłuszczowych omega-3 (1 kapsułka zawierająca 850 mg DHA+EPA/24h) lub wdrożono standardowe postępowanie. Leczenie kwasami tłuszczowymi istotnie (o 28%) zmniejszyło ryzyko zgonu. Po 4 miesiącach obserwacji ryzyko nagłego zgonu sercowego zmniejszyło się o 45% (ryc. 1).7 W kolejnym dużym badaniu klinicznym z randomizacją, Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS),8 18 645 pacjentów z hipercholesterolemią (70% kobiet; średni wiek: 61 lat) otrzymywało statynę w monoterapii lub w skojarzeniu z EPA (1,8 g/24h). W 5-letniej obserwacji EPA zmniejszył o 19% ryzyko istotnych klinicznie powikłań sercowo-naczyniowych (ryc. 2). Suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3 zmniejszyła więc ryzyko chorób układu krążenia w obu cytowanych badaniach, pomimo intensywnej konwencjonalnej farmakoterapii (np. statynami, kwasem acetylosalicylowym, β-adrenolitykami czy inhibitorami ACE). Ponadto, badanie JELIS dowodzi, że skojarzenie statyny i EPA skuteczniej poprawia rokowanie w chorobach układu krążenia niż monoterapia statyną i jest bezpieczne.8

Mechanizm działania

Small 5422

Tabela 2. Korzystne dla organizmu właściwości kwasów tłuszczowych omega-3

Korzystny wpływ kwasów omega-3 na układ krążenia prawdopodobnie wiąże się głównie ze zwiększeniem ilości DHA i EPA w fosfolipidach błon komórkowych.9 Za pośrednictwem tego mechanizmu kwasy tłuszczowe omega-3 podnoszą próg pobudliwości komórek i działają antyarytmicznie,10 obniżają ciśnienie tętnicze,11,12 korzystnie wpływają na naczynia tętnicze i czynność śródbłonka,13 działają antyagregacyjnie14 i normalizują napięcie autonomicznego układu nerwowego11,15 (tab. 2). W przeprowadzonej przez Geleijnse i wsp.16 metaanalizie metodą regresji, którą objęto 22 badania z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, spożyciu ok. 4 g kwasów tłuszczowych omega-3 dziennie towarzyszyło istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, odpowiednio o 1,7 mmHg i 1,5 mmHg. Kwasy tłuszczowe omega-3 znaczniej obniżyły ciśnienie tętnicze u osób starszych i z wyższym wyjściowym ciśnieniem tętniczym. Wyniki badań wskazują, że obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego zaledwie o 2 mmHg może zmniejszyć o 4% liczbę zgonów spowodowanych chorobą niedokrwienną serca.17

Uzyskanie działania antyagregacyjnego, przeciwzapalnego czy zmniejszenie stężenia triglicerydów wymaga dość dużych dawek DHA i EPA (np. 3-4 g/24h), natomiast ryzyko nagłego zgonu sercowego można zredukować, stosując mniejsze dawki (0,5-1 g/24h).4,7 Dowiedziono, że kwasy tłuszczowe omega-3 zmniejszają wytwarzanie cytokin prozapalnych, w tym interleukiny (IL)-6, IL-1β i czynnika martwicy nowotworów α.18 Ponadto, podawanie osobom otyłym 1,8 g EPA dziennie zwiększa stężenie adiponektyny, co może osłabiać reakcję zapalną i zwiększyć wrażliwość tkanek na insulinę.19 Bardzo duże dawki kwasów tłuszczowych omega-3 (tj. 8 g/24h) działają przeciwzapalnie i korzystnie wpływają na stosunek masy tłuszczowej do beztłuszczowej u osób z niewydolnością serca.20 Brakuje natomiast powtarzalnych wyników badań dowodzących, że kwasy tłuszczowe omega-3 zmniejszają stężenie białka C-reaktywnego.21

W grupie pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca dawka DHA+EPA stosowana w badaniu GISSI (850 mg/24h) spowodowała zwolnienie akcji serca w spoczynku, przyśpieszenie powrotu akcji serca do wartości fizjologicznych po wysiłku oraz zwiększenie dobowej zmienności akcji serca w analizie częstotliwościowej (w przedziale wysokich częstotliwości).11 Analogiczne zmiany występują w przypadku wzmożonego napięcia nerwu błędnego, co wskazuje, że kardioprotekcyjne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 przynajmniej częściowo może wynikać z ich korzystnego wpływu na równowagę między układem nerwowym współczulnym i przywspółczulnym.11,15 Z kolei badania z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca wskazują, że kwasy tłuszczowe omega-3 mogą zwalniać akcję serca niezależnie od pobudzenia nerwu błędnego.22

Zakładając, że kardioprotekcyjne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 wynika ze zmiany składu błon komórkowych, znacznie większa zawartość DHA niż EPA w fosfolipidach błon komórkowych5,14 wskazuje, że DHA ma większe znaczenie. Badanie JELIS dowodzi jednak skuteczności EPA, który jest nierozerwalnie związany z aktywnością antyagregacyjną i przeciwzapalną kwasów tłuszczowych omega-3. EPA i kwas arachidonowy stanowią substrat dla tych samych enzymów, cyklo- i lipooksygenazy oraz współzawodniczą ze sobą na szlaku syntezy eikozanoidów, ale EPA wykorzystywany jest znacznie rzadziej niż kwas arachidonowy.23 Błony komórkowe zawierają zazwyczaj dziesięciokrotnie więcej kwasu arachidonowego niż EPA, mało prawdopodobne zatem, aby eikozanoidy wytworzone z EPA odpowiadały za korzystne dla organizmu działanie kwasów tłuszczowych omega-3. Obecność DHA i EPA w błonie komórkowej może zmienić aktywność związanych z nią białek, m.in. receptorów czy kanałów jonowych, tym samym oba wymienione kwasy zmieniają szlaki metaboliczne. DHA i EPA działają synergistycznie.

Small ryc 3 sym lee opt

Rycina 3. Wpływ estrów etylowych kwasów tłuszczowych omega-3 w dawce 4 g/24h na stężenie lipidów i lipoprotein u pacjentów leczonych statyną i ze stężeniem triglicerydów (TG) 200-499 mg/dl (2,26-5,64 mmol/l) (Za zgodą Excerpta Medica Inc. z Clin Ther24)