Komentarz

prof. dr hab. med. Zbigniew Rybicki

Zakażenia szpitalne, szczególnie na takich oddziałach jak intensywna terapia, hematologia, onkologia, chirurgia, stanowią jeden z najważniejszych elementów przyczyniających się do niepowodzeń leczniczych.

Coraz częściej problem ten dotyczy też sfery pozaszpitalnej, gdzie przyczyną zakażeń są nie tylko bakterie mniej oporne na antybiotyki, ale również te wysoce oporne, do których należą m.in. gronkowce pochodzące ze środowiska szpitalnego. Częstość zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi systematycznie wzrasta, przy czym wśród nich gronkowce zajmują czołową pozycję. W największym jak dotąd badaniu, w którym w tym samym dniu pobierano posiewy na 1215 oddziałach intensywnej terapii od ponad 10 000 pacjentów, gronkowce stanowiły 60%, w tym 60% było opornych na metycylinę (MRSA – methicillin resistant ‘Staphylococcus aureus’). Z badań Polskiej Grupy ds. Sepsy wynika, że bakterie Gram-dodatnie stanowiły 43%, w tym gronkowce 58,6%, a MRSA 60%.¹

Jak widać, zakażenia wywołane przez gronkowce stanowią istotny problem kliniczny, dlatego artykuł Matthijsa Backxa i Brendana Healy’ego zasługuje na uwagę, choć nie porusza pewnych kwestii, które są istotne z punktu widzenia klinicysty, postaram się więc uzupełnić te informacje.

Spośród 16 gatunków gronkowców związanych z człowiekiem gronkowiec złocisty, o którym traktuje artykuł, wykazuje najwyższy stopień zjadliwości.

W artykule pominięto problemy związane z zakażeniami gronkowcem koagulazoujemnym, zwanym inaczej naskórnym, który przez wiele lat był traktowany jako bakteria saprofityczna, ale z biegiem lat nabrał cech (wprawdzie mniejszej niż gronkowiec złocisty) zjadliwości, podobnej oporności na antybiotyki, ale większych zdolności do przylegania i kolonizacji wszelkiego rodzaju sztucznych materiałów wprowadzanych do organizmu człowieka, poczynając od cewników centralnych, poprzez sztuczne stawy biodrowe, kolanowe, rozruszniki serca, po soczewki oczne i protezy naczyniowe. Biorąc pod uwagę ogromną liczbę operacji, w których wprowadza się te materiały, problem ich zakażeń, gdzie dominującymi patogenami są gronkowce, a szczególnie gronkowiec koagulazoujemny, stanowi istotną kwestię ekonomiczną i zdrowotną, w ich wyniku bowiem często dochodzi do zgonu lub kalectwa.

Zrozumienie mechanizmu oporności typu MRSA, która dotyczy wszystkich rodzajów gronkowców, jest bardzo istotne. Gronkowce o tym typie oporności produkują białko PBP2a, które spełnia wszystkie fizjologiczne potrzeby bakterii, natomiast nie łączy się z pierścieniem β-laktamowym antybiotyków, przez co uniemożliwia ich działanie. Ma to duże znaczenie praktyczne. Gronkowce oporne na metycylinę są bowiem oporne na wszystkie antybiotyki mające w swej strukturze pierścień β-laktamowy, a więc penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy i karbapenemy.

Brak świadomości, że gronkowce oporne na metycylinę mogą znaleźć się w środowisku pozaszpitalnym, był przyczyną niewłaściwego leczenia i zgonów na skutek zakażeń wywołanych przez gronkowce określane jako CA-MRSA, które charakteryzują się dużo większą zdolnością wytwarzania leukocydyny PVL odpowiedzialnej za rozwój zmian martwiczych oraz większą wrażliwością na linkozamidy, makrolidy, kotrymoksazol i fluorochinolony w porównaniu z MRSA.

Według polskich analiz przeprowadzonych w Narodowym Instytucie Zdrowia, obejmujących 941 szczepów gronkowców z 41 szpitali, 100% wrażliwość gronkowców opornych na metycylinę dotyczy wankomycyny, teikoplaniny (z wyjątkiem gronkowca koagulazoujemnego), linezolidu. Dla gentamycyny wrażliwość wynosi 34,6%, dla kotrymoksazolu 53,3%, a dla ryfampicyny 87,5% (nie może być stosowana w monoterapii ze względu na szybko pojawiającą się oporność).

Z biegiem lat zauważono zmniejszenie wrażliwości szczepów MRSA na wankomycynę, co w takich przypadkach wymaga zwiększonych stężeń tego leku we krwi do 20-30 μg/ml, a co za tym idzie – większych dawek niż standardowe 2 g/24h.² Niestety, wiąże się to z podwyższoną toksycznością. Z tego względu coraz większą rolę w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez MRSA, szczególnie zapaleń płuc, odgrywa linezolid. Poza dużo mniejszą toksycznością w porównaniu z wankomycyną ma szczególnie korzystną cechę, jaką jest uzyskiwanie w śluzie pokrywającym pęcherzyki płucne 3,5-krotnie wyższego stężenia w stosunku do surowicy. Przekłada się to na znacznie lepsze wyniki leczenia ciężkich respiratorowych zapaleń płuc wywołanych przez MRSA w porównaniu z terapią wankomycyną.^3,4 Wśród wymienionych przez autorów publikacji leków stosowanych w leczeniu zakażeń gronkowcami jest dostępna w Polsce daptomycyna. Tygecyklina natomiast jest używana od kilku lat i na razie nie ma u nas w związku z jej stosowaniem dużych doświadczeń, choć poczynione obserwacje wskazują na jej wysoką skuteczność w stosunku do całej grupy bakterii Gram-dodatnich, w tym gronkowców.

Warto w tym miejscu zwrócić uwagę, że każde nieoczekiwane pogarszanie się stanu ogólnego (brak obniżenia temperatury, hipotensja, tachykardia, zaburzenia w zachowaniu – pobudzenie, apatia) osoby, u której zainfekowana nawet drobna rana lub miejsce po ukąszeniu owadów mimo stosowanego leczenia nie ulega poprawie, powinno zasugerować obecność CA-MRSA i skutkować natychmiastowym skierowaniem do szpitala.

W leczeniu zakażeń wywołanych przez koagulazoujemny gronkowiec oporny na metycylinę (MRCNS – methicillin resistant coagulase negative ‘Staphylococcus’), szczególnie gdy dotyczy to sytuacji z jednoczesną obecnością sztucznych materiałów, wskazane jest skojarzenie wankomycyny z gentamycyną i ryfampicyną (jeśli istnieje potwierdzona wrażliwość) ze względu na trudną eradykację tego typu gronkowca.

W przypadku zakażeń wywołanych przez gronkowca złocistego lub naskórnego wrażliwych na metycylinę (MSSA – methicillin susceptible ‘Staphylococcus aureus’ lub MSCNS – Methicillin susceptible coagulase negative ‘Staphylococcus’) leczeniem z wyboru są penicyliny izoksazolilowe – wymieniona w artykule flukloksacylina lub będąca jej polskim odpowiednikiem kloksacylina. Alternatywnym leczeniem są cefalosporyny I generacji (cefazolina) lub penicyliny z inhibitorem β-laktamaz (amoksycylina z kwasem klawulanowym, ampicylina z sulbaktamem).

W leczeniu ciężkich zakażeń, szczególnie przebiegających w postaci bakteriemii, niezależnie od tego, które bakterie są tego przyczyną, czas wdrożenia leczenia antybiotykami odgrywa olbrzymią rolę. Każde opóźnienie podania leku przeciwbakteryjnego od momentu zaobserwowania hipotensji jako objawu rozwijającego się wstrząsu skutkuje wzrostem umieralności o 7%.⁵

W jednym z badań, w którym wzięło udział 504 chorych z zakażeniem wywołanym przez MRSA, wykazano, że w grupie, która w ciągu pierwszych 24 godzin otrzymała niewłaściwy antybiotyk, umieralność wyniosła 26,1%, natomiast w grupie, w której podano właściwy lek – 16,6% (OR 1,92).⁶

Zakładając, że terapia prowadzona jest prawidłowo, odpowiedź na pytanie, który gronkowiec złocisty – oporny czy wrażliwy na metycylinę – powoduje większą umieralność, nie jest jednoznaczna. W dużej części prac poświęconych temu tematowi autorzy skłaniają się do wniosku, że ze zwiększoną umieralnością związana jest oporność na metycylinę.⁷

Zakażenia gronkowcowe mogą lokalizować się w obrębie różnych narządów. Szczególnie niebezpieczne jest zapalenie płuc, wsierdzia, natomiast skutki ogólnoustrojowe związane są z rozwojem ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego jako wyraz pobudzenia uogólnionej reakcji zapalnej przez TSST-1 (toxic shock syndrome toxin-1) i kwas lipoteichowy wchodzący w skład struktury błony komórkowej gronkowców.

Nie należy zapominać o enterotoksynie odpowiedzialnej za zatrucia pokarmowe (lody, ciastka z kremem). Niemniej jednak najwięcej zakażeń wywołanych przez gronkowce dotyczy infekcji w obrębie rany chirurgicznej. Stwierdzono, że dochodzi do nich w przypadku 2-5% operacji, co daje rocznie 300-500 tys. zakażeń w USA, z czym związane są koszty w wysokości 1,6 mld dol. Jak się ocenia, co roku na całym świecie przeprowadza się ok. 238 mln różnego rodzaju operacji, zatem już 2% od tej liczby pokazuje skalę problemu. W związku z tym profilaktyka antybiotykowa mająca na celu ograniczenie liczby zakażeń rany chirurgicznej przez najczęściej występujące patogeny, czyli gronkowce, jest powszechnie stosowana i polega najczęściej na podaniu 1-2 dawek cefazoliny lub cefamandolu.

Szczególnie groźnym powikłaniem zakażenia gronkowcami jest zapalenie kości po operacjach ortopedycznych. W tych przypadkach często konieczne jest usunięcie sztucznie wszczepionych metalowych materiałów i wielotygodniowe (od pół roku do roku) leczenie antybiotykami, początkowo podawanymi dożylnie, a następnie jako terapia sekwencyjna doustnie. Wybór leków, które można stosować doustnie przez długi czas, jest bardzo ograniczony. W przypadku MRSA najczęściej są to sulfonamidy.

Wprowadzenie reżimów sanitarnych, aseptyki na każdym etapie styczności pacjenta ze szpitalem, rozsądna antybiotykoterapia w warunkach pozaszpitalnych i szpitalnych to jedyna droga do ograniczenia liczby zakażeń, a tym samym wszystkich problemów z tym związanych.

Najlepiej o skuteczności takiego postępowania świadczy to, że liczba zakażeń MRSA na oddziałach intensywnej terapii w krajach skandynawskich wynosi ok. 1%, natomiast w pozostałych krajach Europy i obu Ameryk – 50-70%.

Piśmiennictwo:

1. Kübler A, Durek G, Zamirowska A i wsp. Ciężka sepsa w Polsce, wyniki internetowej rejestracji 1043 przypadków. Medical Science Monitor 2004;10:CR635-CR 641.

2. Fernandez M, Garcia G, Revilla N, et al. Pharmakokinetics pharmacodynamics analysis of vancomycin in ICU patirnts. Intensive Care Medicine 2007;33:279-285.

3. Kollef MH, Rello J, Cannarata SK. Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of the double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004;30:388-394.

4. Wunderink RG, Cammarata SK, Oliphant TH. Linezolid versus vancomycin in the treatment of patients with nosocomial pneumonia: continuation of a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Ther 2003;25:980-992.

5. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Critical Care Medicine 2006;34:1589-1596.

6. Schramm GE, Johnson JA, Doherty JA. Metihcillin resistant Staphylococcus aureus sterile site infection: The importance of appriopriate initial antyimicrbial treatment. Critical Care Medicine 2006;34:2069-2074.

7. Shorr AF, Combes A, Koffler H, et al. Methicillin resistant Staphylococcusaureus prolongs intensive care unit stay in ventilator associated pneumonia despite initially appropriate antibiotic therapy. Critical Care Medicine 2006;34:700-706.