Miażdżycę uważa się za proces układowy obejmujący liczne łożyska tętnicze (tj. tętnice szyjne, wieńcowe i aortę) równocześnie, choć niekoniecznie postępujący z jednakową prędkością. Badania długookresowe prowadzone u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów prawdopodobnie potwierdzą, że sztywność tętnic i zwiększenie grubości błony środkowej oraz wewnętrznej poprzedzają rozwój blaszki miażdżycowej i zwapnienia, a także pomogą znaleźć optymalny test przesiewowy pozwalający na wykrycie subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z chorobą reumatoidalną. Ponieważ zwapnienie blaszki miażdżycowej wskazuje na przewlekłość procesu, który toczy się wystarczająco długo, by doszło do zwapnienia i przypuszczalnie by zadziałały inne czynniki zwiększające prawdopodobieństwo zwapnienia, taką zmianę uznaje się za odpowiednik rozlanej miażdżycy tętnic w trakcie ewolucji. Docelowy test przesiewowy ma wykrywać zmiany subkliniczne, prawdopodobnie współistniejące z niektórymi tradycyjnymi czynnikami ryzyka i czynnikami związanymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pozwoli on identyfikować tych pacjentów, u których ryzyko przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych jest najwyższe, co umożliwi intensywne działania w celu jego obniżenia. Aby to osiągnąć, konieczna będzie uważna obserwacja badanych kohort.

Tradycyjne czynniki ryzyka subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Aby ocenić, czy obecność tradycyjnych sercowo-naczyniowych czynników ryzyka oznacza podobne ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i osób bez tej choroby, Gonzalez i wsp.¹⁸ przeprowadzili retrospektywne badanie populacyjne obejmujące 603 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i dobraną pod względem wieku i płci grupę kontrolną. Opisali tradycyjne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i ich związek z późniejszymi incydentami sercowo-naczyniowymi (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). Stwierdzono istotne różnice między grupami, przy czym chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów w chwili rozpoczęcia badania częściej byli palaczami tytoniu (p <0,001). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów do tradycyjnych czynników ryzyka, które rzadziej w porównaniu z grupą kontrolną wiązały się z incydentami sercowo-naczyniowymi, należała płeć męska, palenie tytoniu i choroba serca w wywiadach.

Popularne metody grupowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego w celu identyfikacji obarczonych nim osób zastosowano również u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, choć nie mają one wyraźnej przewagi nad oceną indywidualnych czynników ryzyka w tej grupie chorych. Chung i wsp.¹⁹ badali przydatność skali ryzyka Framingham w przewidywaniu uwapnienia tętnic wieńcowych u 88 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnym okresie choroby (mediana czasu trwania choroby wynosiła 2 lata) i o długotrwałym jej przebiegu (mediana 20 lat) oraz u 85 osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku, płci i przynależności rasowej. Wyższa punktacja w skali ryzyka Framingham wpływała na większe prawdopodobieństwo uwapnienia tętnic wieńcowych (p <0,001), a wyższy wskaźnik ryzyka wiązał się z większym nasileniem uwapnienia (p <0,001), co sugeruje, że metoda ta może pomóc w identyfikacji chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z subklinicznymi zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych.

W jednym z ostatnich badań nad reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono, że zespół metaboliczny, zbiór czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, ma związek z subkliniczną miażdżycą. Posługując się dwoma różnymi zestawami kryteriów, Chung i wsp.²⁰ stwierdzili zwiększoną częstość występowania zespołu metabolicznego w trzech badanych grupach wymienionych wyżej. Różnice między grupami w zakresie zapadalności na zespół metaboliczny były bardziej uderzające przy zastosowaniu kryteriów World Health Organization (WHO), zestawu wymagającego bezpośredniego dowodu oporności na insulinę (WHO, p <0,001; National Cholesterol Education Program [NCEP], p=0,03). Po skorygowaniu wyników względem wieku i płci prawdopodobieństwo większego nasilenia uwapnienia tętnic wieńcowych było większe u pacjentów spełniających kryteria WHO niż u tych, którzy ich nie spełniali (OR 2,02; 95% CI, 1,03-3,97). Dessein i wsp.²¹ stwierdzili jednak, że nadciśnienie tętnicze, obliczona oporność na insulinę i stężenie triglicerydów silniej wiązały się ze zmianami w tętnicy szyjnej niż spełnione kryteria WHO i NCEP. Definicje zespołu metabolicznego nie mają więc jednoznacznej przewagi nad oceną indywidualnych metabolicznych czynników ryzyka przy identyfikacji chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obarczonych ryzykiem subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej.

Indywidualne czynniki ryzyka składające się na zespół metaboliczny również były przedmiotem badań. McMahon i wsp.²² zbadali częstość występowania prozapalnych lipoprotein o dużej gęstości (piHDL – proinflammatory high-density lipoprotein) u 154 kobiet chorych na toczeń rumieniowaty układowy, 48 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 72 osób z grupy kontrolnej. Najwyższy odsetek pacjentek z piHDL stwierdzono wśród chorych na toczeń (44,7%), a najniższy w grupie zdrowych kobiet (3,1%). Pośredni wynik uzyskano w grupie pacjentów z chorobą reumatoidalną (20,1%) (p<0,006 dla wszystkich grup). Co więcej, u chorych na toczeń rumieniowaty układowy stężenie piHDL było wyższe niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i w grupie kontrolnej. Ponieważ prozapalne lipoproteiny o dużej gęstości nie chronią lipoprotein o małej gęstości przed oksydacją, stanowią pośredni wskaźnik tendencji promiażdżycowych. W związku z tym ogólne stężenie lipoprotein o dużej gęstości nie jest wiarygodnym miernikiem ochrony przed miażdżycą, ponieważ wraz ze stężeniem prawidłowych HDL mierzone jest stężenie piHDL. Inni badacze opisali ostatnio profil lipidowy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.^23-25

W małym kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z randomizacją, do którego zakwalifikowano 20 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w aktywnej fazie, stwierdzono, że 12-tygodniowe leczenie dużymi dawkami atorwastatyny (80 mg/24h) nasila przeciwzapalne właściwości lipoprotein o dużej gęstości, choć nie odnotowano zmian w zakresie aktywności choroby.²⁶ W badaniu National Health and Nutrition Examination Survey III analiza wielozmienna po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających wykazała, że stężenie antyoksydantów w osoczu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów było istotnie niższe niż u osób bez tej choroby. Częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby sercowo-naczyniowej w wywiadach była podobna u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i bez tej choroby.²⁷ W pracy przeglądowej dotyczącej dyslipidemii w chorobach autoimmunologicznych Hahn i wsp.²⁸ wyczerpująco omawiają ten temat.

Mimo siedzącego trybu życia, powszechnego przewlekłego leczenia kortykosteroidami i przewlekłego układowego zapalenia charakteryzującego RA w tej grupie pacjentów nie stwierdza się jednoznacznego wzrostu ryzyka cukrzycy typu 2. Co więcej, nie znaleziono żadnego istotnego niezależnego związku między cukrzycą typu 2 a subkliniczną miażdżycą u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Posługując się bazą danych Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System (ARAMIS) zawierającą samodzielnie zgłaszane choroby współistniejące, stan funkcjonalny i stosowane leczenie u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów objętych prospektywną obserwacją, Wasko i wsp.²⁹ stwierdzili, że stosowanie hydroksychlorochiny przez ponad 4 lata wiązało się w sposób niezależny z 77% redukcją ryzyka wystąpienia cukrzycy. Mechanizmy hamowania rozwoju cukrzycy przez ten przeciwmalaryczny lek z grupy chinolonów nie są jasne. Chorych leczonych hydroksychlorochiną cechował jednak większy stopień inwalidztwa, a więc różnice w zakresie ciężkości przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (przy większym prawdopodobieństwie przewlekłego zapalenia z towarzyszącym zwiększeniem ryzyka oporności na insulinę) nie stanowią zadowalającego wytłumaczenia tego zjawiska.

Wykorzystując wskaźnik oporności na insulinę (IR – insulin resistance), wskaźnik oceny modelu homeostazy (HOMA – homeostasis model assessment), trzy grupy badaczy opisały związek między HOMA-IR a subkliniczną miażdżycą tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. La Montagna i wsp.³⁰ odnotowali, że oporność na insulinę, mierzona za pomocą wskaźnika HOMA-IR, występowała częściej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów niż w grupie kontrolnej (p <0,001) i wiązała się z większą grubością błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej. Autorzy wymienili leczenie kortykosteroidami jako możliwe wytłumaczenie uzyskanych wyników.

Natomiast Pamuk i wsp.³¹ stwierdzili, że oporność na insulinę niezależnie wiązała się z obecnością blaszek miażdżycowych w tętnicy szyjnej, ale nie miała związku z grubością błony środkowej i wewnętrznej u 63 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 34 osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wartość HOMA-IR korelowała ze stężeniem triglicerydów (r=0,39, p=0,003), cholesterolu (r=33, p=0,02), wiekiem (r=0,26, p=0,04) i wynikiem Health Assessment Questionnaire (r=0,28, p=0,04). Chung i wsp.³² badali związek między wartością HOMA-IR a uwapnieniem tętnic wieńcowych u 124 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 103 chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Po uwzględnieniu wieku, płci, przynależności rasowej, wskaźnika masy ciała i aktualnego leczenia kortykosteroidami stwierdzono istotną dodatnią korelację między wskaźnikiem HOMA-IR a wartością OB, stężeniem białka C-reaktywnego, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów α, skalą DAS-28 oraz uwapnieniem tętnic wieńcowych. Stężenie interleukiny-6 i TNF-α miało największy wpływ na wielozmienny model HOMA-IR.

Inaba i wsp.³³ w badaniu z grupą kontrolną opisali związek między tkanką tłuszczową odkładającą się na tułowiu a sztywnością tętnic u kobiet w wieku postmenopauzalnym chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów. Używając absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego do pomiaru rozkładu tkanki tłuszczowej w organizmie, badacze stwierdzili, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów większa ilość tkanki tłuszczowej odkłada się na tułowiu (p <0,001), a niezależny związek między ilością tkanki tłuszczowej na tułowiu a sztywnością tętnic zaobserwowano u osób z chorobą reumatoidalną w wielozmiennej analizie regresji. Obejmowała ona jednak wiek, wartość skurczową ciśnienia tętniczego i stosunek ilości tkanki tłuszczowej na tułowiu do tkanki tłuszczowej na obwodzie, ale nie stężenie cholesterolu na czczo i palenie tytoniu.

Choć nie wiąże się to bezpośrednio z czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, to biorąc pod uwagę znaczenie trzewnej tkanki tłuszczowej, porównanie składu ciała chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z dobraną grupą kontrolną przeprowadzone przez Gilesa i wsp.³⁴ zasługuje tu również na komentarz. Badacze stwierdzili istotny związek między reumatoidalnym zapaleniem stawów a sarkopenią, nadmiarem tkanki tłuszczowej i otyłością sarkopeniczną u kobiet z RA w porównaniu z kobietami bez tej choroby, przy czym u mężczyzn taki związek nie występował. Do objawów charakteryzujących reumatoidalne zapalenie stawów, wiążących się z nieprawidłowym składem ciała, należało niestosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby w czasie trwania badania, jak również pogłębiające się deformacje stawów, wzrost wskaźnika inwalidztwa, zwiększenie się stężenia białka C-reaktywnego i dodatni czynnik reumatoidalny. Różnice między składem ciała chorych na reumatoidalne zapalenie stawów a grupą kontrolną były największe wśród kobiet o prawidłowym wskaźniku masy ciała (<25 kg/m²). Te wyniki wskazują, że prosty pomiar wskaźnika masy ciała najprawdopodobniej nie wystarcza do określenia antropomorficznych cech sprzyjających oporności na insulinę u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, a zwłaszcza u kobiet z tą chorobą.

Ćwiczenia fizyczne są głównym czynnikiem decydującym o oporności na insulinę, a u osób niechorujących na reumatoidalne zapalenie stawów sprawność sercowo-oddechowa chroni przed chorobą sercowo-naczyniową. Manusco i wsp.³⁵ wykorzystali Paffenbarger Physical Activity and Exercise Index do pomiaru wydatku energetycznego związanego z codzienną aktywnością, w tym ćwiczeniami i zajęciami sportowymi, u 121 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i 120 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Osoby chore zużywały mniej kilokalorii tygodniowo niż te z grupy kontrolnej (średnio 1474 v. 1958; p=0,003), a różnice tłumaczono głównie tym, że pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mniej chodzą, a nie ćwiczeniami o dużej intensywności w grupie kontrolnej. W badaniu nie oceniano związku między wydatkiem energetycznym a chorobą sercowo-naczyniową. Związek między zmiennymi skojarzonymi z reumatoidalnym zapaleniem stawów a stopniem aktywności fizycznej był ograniczony do zgłaszanych przez pacjenta dolegliwości bólowych, objawów depresyjnych i zmian chorobowych obejmujących stawy stóp i skokowe (stwierdzonych u 80% chorych na RA).

Prawdopodobnie wiele czynników wpływa na ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. W grupie obejmującej 400 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów u 71% występowało nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze skurczowe ≥140 mmHg, rozkurczowe ≥90 mmHg lub stosowanie leków obniżających ciśnienie tętnicze), a 39% przypadków było nierozpoznanych.³⁶ W logistycznej analizie regresji, po skorygowaniu wyników względem czynników ryzyka nadciśnienia tętniczego, stwierdzono, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego była największa u pacjentów leczonych długotrwale prednizonem (>6 miesięcy) w dawce ≥7,5 mg/24h.³⁷ Ponieważ chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów powszechnie stosują niesteroidowe leki przeciwzapalne, ich wpływ na te odkrycia nie został opisany.

Niebiologiczne metody leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów a czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej

Przedstawione poniżej publikacje dotyczą wpływu leków swoistych dla zapalenia stawów na ryzyko choroby sercowo-naczyniowej. Opisano związek między poszczególnymi lekami lub klasami leków a chorobami sercowo-naczyniowymi. Badania różnią się parametrami oceny końcowej, do których należały subkliniczna choroba sercowo-naczyniowa i incydenty sercowo-naczyniowe.

W dużym badaniu przeprowadzonym z udziałem 603 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z kliniki Mayo Davis i wsp.³⁸ opisali związek między ekspozycją na glikokortykosteroidy a incydentami sercowo-naczyniowym. Otrzymane wyniki porównali z tymi uzyskanymi w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci. Ekspozycja na steroidy była przedstawiona jako tercyle skumulowanej ekspozycji, obecnego stosowania leku (≤3 miesięcy) w porównaniu ze stosowaniem w przeszłości oraz średniej dawki dobowej (≤7,5 mg/24h lub >7,5 mg/24h). Incydenty sercowo-naczyniowe obejmowały zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Związek między stosowaniem steroidów a incydentami sercowo-naczyniowymi stwierdzono u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, choć występował tylko w grupie seropozytywnej. Zależność tę stwierdzono przy wszystkich trzech metodach klasyfikacji leczenia większymi dawkami steroidów.

Van Halm i wsp.³⁹ stwierdzili, że stosowanie konwencjonalnych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby wiąże się z redukcją ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. W porównaniu z pacjentami, których nigdy nie leczono metotreksatem, sulfasalazyną lub hydroksychlorochiną, u chorych otrzymujących metotreksat lub sulfasalazynę i tych, którzy kiedykolwiek przyjmowali wszystkie trzy leki, stwierdzono niższe ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego. Najsilniejszy wpływ ochronny zaobserwowano w przypadku metotreksatu. Uznano, że na wyniki te wpływa nieswoiste hamowanie procesu zapalnego przez leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby.

Wong i wsp.⁴⁰ badali wpływ zahamowania cyklooksygenazy na funkcję śródbłonka. 37 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów losowo przydzielono do grup otrzymujących indometacynę w dawce 75 mg dwa razy dziennie, rofekoksyb w dawce 12 mg dwa razy dziennie lub placebo. Po dwutygodniowym cyklu leczenia nie stwierdzono zmian w zakresie sztywności tętnic ani rozkurczu regulowanego przepływem.