Antagoniści czynnika martwicy nowotworów a ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
Skuteczność leków z grupy antagonistów TNF wpłynęła na coraz powszechniejsze ich stosowanie w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Wyniki wcześniejszych badań sugerowały potencjalny związek między ich stosowaniem a incydentami lub nawrotami niewydolności serca u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie jelita grubego. Ich wpływ na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych stał się więc przedmiotem intensywnych badań.
Wykorzystując dane z niemieckiego rejestru leków biologicznych dla 1491 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, Listing i wsp.41 opisali związek między wyższą punktacją DAS28 w trakcie obserwacji a niewydolnością serca. Korygując wyniki względem tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i punktacji DAS28, stwierdzono, że ryzyko niewydolności serca skojarzone ze stosowaniem antagonistów czynnika martwicy nowotworów było nieistotne statystycznie (skorygowany HR 1,66; 95% CI, 0,67-4,1). Uwzględnienie wyłącznie pomiarów wyjściowych sprawiało, że ryzyko względne dla niewydolności serca wynosiło zaledwie 0,7 (95% CI, 0,27-1,84).
Solomon i wsp.42 przeprowadzili zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne, którego celem było zbadanie związku między lekami immunosupresyjnymi jako klasą (zarówno lekami biologicznymi, jak i niebiologicznymi) a hospitalizacjami z powodu incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Dane dotyczące wypisywania recept osobom korzystającym z opieki Medicare w Pensylwanii stanowiły źródło informacji o ekspozycji na leki. W porównaniu z monoterapią metotreksatem leki biologiczne (trzej antagoniści TNF, anakinra w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem) nie wywoływały efektu netto na wskaźnik hospitalizacji z powodu incydentów sercowo-naczyniowych. W przypadku monoterapii glikokortykosteroidami i lekami cytotoksycznymi iloraz szans (OR) wynosił jednak 1,5 (95% CI 1,1-2,1) dla steroidów, a dla cytostatyków 1,8 (95% CI 1,1-3).
Wykorzystując British Society for Rheumatology Biologics Register, Dixon i wsp.43 w prospektywnym badaniu obserwacyjnym porównali liczbę zawałów mięśnia sercowego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych antagonistami TNF (n=8670) i nieleczonych tymi lekami (n=2170). Po uwzględnieniu wyjściowych czynników ryzyka wartości nie różniły się w sposób istotny statystycznie, a wskaźnik współczynników zapadalności (IRR) wynosił 1,44 (95% CI, 0,56-3, 67) dla osób leczonych antagonistami TNF w porównaniu z nieprzyjmującymi leków tej grupy. Wskaźniki były najniższe u leczonych antagonistami TNF, u których uzyskano poprawę po leczeniu (IRR 0,36, 95% CI, 0,19-0,69), co sugeruje silny związek między kontrolą objawów reumatoidalnego zapalenia stawów a redukcją ryzyka zawału mięśnia sercowego.
Ponieważ sztywność tętnic może być miernikiem dynamicznym, mogącym z czasem ulegać poprawie, zbadano związek między wyjściowym nasileniem sztywności tętnic a tym stwierdzanym podczas obserwacji w trakcie leczenia antagonistami TNF. Redukcja stopnia sztywności wskazuje na poprawę stanu tętnic w czasie leczenia. Wielu badaczy prowadzi obecnie prace nad tym zjawiskiem w związku z leczeniem antagonistami TNF, jednak uzyskiwane w poszczególnych badaniach wyniki nie są zgodne. Maki-Petaja i wsp.44 stwierdzili, że w porównaniu z wartością wyjściową u 9 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów po 12 tygodniach leczenia etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu nastąpiło zmniejszenie sztywności aorty ocenianej na podstawie prędkości fali tętna oraz poprawa funkcji śródbłonka szacowana według rozkurczu regulowanego przepływem. Bilsborough i wsp.,45 Bosello i wsp.46 oraz Komai i wsp.47 zweryfikowali te wyniki w małych badaniach, które różniły się jednak rodzajem zastosowanego antagonisty TNF, czasem trwania badania, czasem utrzymywania się obserwowanych zmian i przypuszczalnie przynależnością etniczną pacjentów. Ablin i wsp.48 również opisali wzrost liczby i poprawę funkcji krążących komórek progenitorowych śródbłonka u 9 seropozytywnych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia infliksymabem.
Wiele grup badaczy zajmowało się wpływem antagonistów TNF na profil lipidowy pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wyniki ogranicza łączenie pacjentów leczonych etanerceptem i infliksymabem49 oraz brak danych na temat prozapalnych lipoprotein o dużej gęstości i cząsteczek HDL o prawidłowej funkcji.50,51 Saiki i wsp.52 opisali preferencyjną indukcję bardzo wysokich stężeń triglicerydów lipoprotein o bardzo małej gęstości u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów skutecznie leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami uzyskującymi poprawę po metotreksacie. Ogólnie prace te wskazują, że choć stężenia lipidów prawdopodobnie zmieniają się w miarę leczenia antagonistami TNF, proces ten należy dokładnie zbadać, zanim będzie można wnioskować o jego klinicznym znaczeniu.
Choroba sercowo-naczyniowa a reumatoidalne zapalenie stawów: inne ważne doniesienia
Stres psychiczny uznano za czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u osób z chorobami niereumatoidalnymi. Motivala i wsp.53 opublikowali wyniki sugerujące możliwość podobnego związku u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Wyzwalające stres zadanie powodowało wzrost produkcji TNF-α przez monocyty tych chorych.
Opisano też inne potencjalne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pahor i wsp.54 oraz Sherer i wsp.55 opisali związek między przeciwciałami antyfosfolipidowymi a grubością błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej. Stężenia osteoprotegeryny, receptora pułapki dla aktywatora receptorowego czynnika jądrowego κB, wiązały się niezależnie z uwapnieniem tętnic wieńcowych u 67 pacjentów od długiego czasu chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów (OR 2,22 dla każdego wzrostu stężenia osteoprotegeryny o 500 pg/ml; 95% CI, 1,43-3,34).56 Daza i wsp.57 opisali wyższe stężenia czynnika von Willebranda u kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z grupą kontrolną poddaną pomiarowi grubości błony środkowej i wewnętrznej.
Leki stosowane w leczeniu tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego wydają się wpływać na funkcję śródbłonka u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Haruna i wsp.58 opisali wycofanie się zaburzeń funkcji śródbłonka po leczeniu fluwastatyną u szczurów z adjuwantowym zapaleniem stawów. Ten związek może jednak nie być wynikiem działania przeciwzapalnego statyn, ale raczej skutkiem obniżenia stężenia cholesterolu. W badaniu przekrojowym Maki-Petaja i wsp.59 stwierdzili podobną poprawę u 20 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w zakresie stężenia białka C-reaktywnego, punktacji skali DAS oraz prędkości fali tętna aorty i rozkurczu regulowanego przepływem po leczeniu ezetymibem i symwastatyną. Flammer i wsp.60 udokumentowali poprawę funkcji śródbłonka ocenianą na podstawie rozkurczu regulowanego przepływem u 11 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych ramiprylem i inhibitorem konwertazy angiotensyny. Mechanizm, dzięki któremu dochodzi do tych korzystnych zmian, nie został w pełni wyjaśniony.
Wnioski
Wyniki najnowszych badań dotyczących związku między reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobami sercowo-naczyniowymi i towarzyszącymi czynnikami ryzyka sugerują, że leczenie farmakologiczne RA wpływa niezależnie na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Wpływ tradycyjnych i nowo poznanych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej może ulegać zmianie jako funkcja aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów i stosowanego w tej chorobie leczenia. Wyniki badań z wykorzystaniem nieinwazyjnych mierników nasilenia miażdżycy przemawiają za związkiem między reumatoidalnym zapaleniem stawów a miażdżycą tętnic w licznych łożyskach naczyniowych. Niemniej jednak wartość rokownicza tych badań w odniesieniu do przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych nie została jeszcze ustalona. Leczenie antagonistami czynnika martwicy nowotworów może mieć niepożądany wpływ na ryzyko rozwoju niewydolności serca, ale nie ma związku z zawałem mięśnia sercowego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Leki stosowane w celu ograniczenia tradycyjnych czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, jak leki obniżające stężenie cholesterolu i inhibitory konwertazy angiotensyny, wydają się poprawiać funkcję śródbłonka w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Komentarz
dr hab. med. Jolanta Parada-Turska, dr med. Bożena Targońska-Stępniak,
Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Uniwersytet Medyczny, Lublin
dr hab. med. Jolanta Parada-Turska
dr med. Bożena Targońska-Stępniak
Artykuł autorstwa Mary Chester M. Wasko stanowi aktualny przegląd opublikowanych w ostatnich latach prac epidemiologicznych przedstawiających wyniki badań pro- i retrospektywnych, w których poszukiwano przyczyn zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Autorka przedstawia ponadto wyniki wielu badań, które pozwalają na rozpoznanie subklinicznej postaci choroby sercowo-naczyniowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów przy użyciu nowoczesnych metod diagnostycznych, oraz podsumowuje wyniki badań określających związek tradycyjnych i nowych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Podaje też aktualne dane dotyczące wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe klasycznych leków stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i niektórych leków biologicznych. Poruszone problemy są aktualne i bardzo istotne z klinicznego punktu widzenia.
Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekła układowa choroba zapalna, która nie tylko prowadzi do niepełnosprawności i inwalidztwa, pogorszenia jakości życia pacjentów, ale również przyczynia się do skrócenia oczekiwanego czasu życia chorych o 3 do nawet 18 lat.1 Głównym powodem zwiększonej umieralności chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są choroby sercowo-naczyniowe, tj. zawał mięśnia sercowego, niewydolność krążenia, udar mózgu, a najczęstszą przyczyną zgonów sercowo-naczyniowych jest choroba wieńcowa zależna od przedwczesnego rozwoju miażdżycy. Obecnie uważa się, że wczesny rozwój zmian miażdżycowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów związany jest z wysokim, stale utrzymującym się uogólnionym procesem zapalnym, który prowadzi do nasilenia działania tradycyjnych i nowych czynników ryzyka aterogenezy.1 Wydaje się, że tzw. tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, tj. nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu i zaburzenia lipidowe, występują nieco częściej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, jednak nie odpowiadają one w prosty, bezpośredni sposób za przyspieszone uszkodzenie ściany naczyniowej.
Już w fazie przedklinicznej reumatoidalnego zapalenia stawów obserwuje się zaburzenia lipidowe charakteryzujące się obniżonym stężeniem cholesterolu całkowitego i frakcji HDL oraz podwyższonym stężeniem cholesterolu frakcji LDL, natomiast sprzeczne dane dotyczą triglicerydów. Wynikiem tych zmian jest niekorzystny tzw. indeks aterogenny, czyli stosunek cholesterolu całkowitego do frakcji HDL, który stanowi istotny wskaźnik prognostyczny w chorobie sercowo-naczyniowej (jego prawidłowe wartości nie powinny przekraczać 4,0). W trakcie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów wraz z obniżaniem się aktywności procesu chorobowego zaobserwowano podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL i zmniejszenie indeksu aterogennego.2 Wasko zwróciła uwagę, że całkowite stężenie cholesterolu HDL nie stanowi wiarygodnego miernika ochrony przed miażdżycą, ponieważ w tej frakcji mieszczą się również lipoproteiny prozapalne o dużej gęstości (piHDL), które nie wykazują ochronnego działania przed oksydacją lipoprotein o małej gęstości.
Ocena grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej metodą wysokiej rozdzielczości B-ultrasonografii jest nieinwazyjną, bardzo użyteczną metodą pomiaru struktur anatomicznych naczynia, pozwalającą na wczesną diagnostykę miażdżycy jeszcze w fazie subklinicznej. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów bez cech jawnej miażdżycy obserwuje się podwyższone wartości IMT tętnicy szyjnej w porównaniu z grupą kontrolną.3 Badanie ultrasonograficzne tętnicy szyjnej z oceną grubości błony wewnętrznej i środkowej, mimo że jest metodą prostą, w warunkach polskich nie jest powszechnie stosowane w diagnostyce subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej, nie tylko u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Biorąc pod uwagę wartość rokowniczą tego badania, powinno być one bardziej dostępne i możliwie często stosowane. Pomiar rezerwy przepływu wieńcowego za pomocą echokardiografii transtorakalnej pozwalający na ocenę zaburzeń czynności śródbłonka, ocena sztywności tętnic na podstawie pomiaru prędkości fali tętna i współczynnika wzmocnienia to również bardzo przydatne metody pozwalające na rozpoznanie subklinicznej postaci choroby sercowo-naczyniowej, jednak rzadko stosowane w praktyce klinicznej.
We wrześniu 2009 r. po raz pierwszy przedstawiono zalecenia The European League Against Rheumatism (EULAR) dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego w czasie leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenia stawów. Rekomendacje te opracował zespół specjalistów reumatologów, kardiologów, internistów, epidemiologów z 9 krajów europejskich, zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach.4 Podkreśla się w nich, że reumatoidalne zapalenie stawów należy traktować jako chorobę związaną z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. W związku z tym dla redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów istotne jest wczesne, skuteczne leczenie modyfikujące przebieg choroby, z zastosowaniem leczenia biologicznego włącznie.5
U wszystkich chorych na reumatoidalne zapalenie stawów zaleca się coroczną ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego. W przypadku niskiego ryzyka i małej aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów dopuszcza się rozważenie rzadszej oceny tego ryzyka, np. co 2-3 lata. Ryzyko sercowo-naczyniowe należy oceniać zgodnie z zasadami obowiązującymi lokalnie, a w przypadku ich braku zaleca się obliczanie wskaźnika według systemu SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), uwzględniając płeć, wiek chorego, wartość ciśnienia tętniczego skurczowego, stężenie cholesterolu całkowitego/frakcji HDL, palenie papierosów. Wskaźnik ten uwzględnia tylko tradycyjne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, dlatego powinien być odpowiednio dostosowany do oceny chorych na reumatoidalne zapalenie stawów poprzez jego zwielokrotnienie (mnożenie x 1,5), jeśli spełniają oni co najmniej dwa poniższe kryteria: 1) czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów >10 lat; 2) obecny czynnik reumatoidalny lub przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi; 3) ciężkie objawy pozastawowe. Z przeprowadzonych badań wynika, że wymienione czynniki związane są z istotnie zwiększoną umieralnością chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.
Zalecenia EULAR dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego w trakcie leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub inne zapalenia stawów są obecnie dostępne online na stronie Annals of the Rheumatic Diseases.4
Piśmiennictwo:
1. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how “high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis.Circulation. 2003 Dec 16;108(24):2957-63. Review.
2 Nurmohamed MT, Dijkmans BA. Dyslipidaemia, statins and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:453-5.
3. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez TR, et al. Endothelial dysfunction, carotid intima-media thickness, and accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2008;38:67-70.
4. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2009; doi:10.1136/ard.2009.113696.
5. Kerekes G, Soltész P, Dér H, et al. Effects of biologics on vascular function and atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci. 2009;1173:814-21.