Badania cytogenetyczne i molekularne

Klasyczne badanie cytogenetyczne jest obowiązkowe w diagnostyce AML. Jak dotąd zdefiniowano 8 translokacji i inwersji w kategorii „AML z powtarzalnymi aberracjami cytogenetycznymi” i 9 aberracji należących do kategorii „AML z cechami zależnymi od dysplazji”. Badania molekularne powinny oceniać minimum mutacje: NPM1, CEBPA i RUNX1 (definiują kategorie AML), FLT3-ITD (znaczenie rokownicze, możliwości zastosowania terapii celowanej), TP53 i ASXL1 (niekorzystne rokowniczo).

Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej wymaga stwierdzenia przynajmniej 20% komórek blastycznych w szpiku lub we krwi obwodowej. Wyjątkiem od tej zasady są białaczki z obecnością następujących zaburzeń cytogenetycznych: t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17). Wykazanie jednej z wyżej wymienionych aberracji upoważnia do rozpoznania AML niezależnie od odsetka mieloblastów w szpiku lub we krwi.

Klasyfikacja WHO ostrych białaczek szpikowych

Klasyfikacja World Health Organization ostrych białaczek szpikowych wyróżnia następujące kategorie:

AML z powtarzalnymi aberracjami cytogenetycznymi. Pod-stawą tej kategorii są zdefiniowane zaburzenia cytogenetyczne i molekularne. Na tej podstawie wyróżniono 11 podtypów choroby. Wśród nich do korzystnych rokowniczo zalicza się: AML z t(8;21), AML z inv(16), APL z PML-RARA, AML z izolowaną mutacją NPM1 oraz AML z bialleliczną mutacją CEBPA. Pozostałe podtypy należą do niekorzystnych rokowniczo.

AML z cechami zależnymi od dysplazji. Cechami charakterystycznymi tej kategorii są: obecność wieloliniowej dysplazji (min. 50% komórek w przynajmniej dwóch liniach), poprzedzający rozpoznanie AML zespół mielodysplastyczny i/lub występowanie zmian cytogenetycznych związanych z zespołami mielodysplastycznymi (MDS – myelodysplastic syndromes), np. del 7q, del5q, złożony kariotyp (≥3 aberracje) z wyjątkiem charakterystycznych dla kategorii 1.

AML zależna od terapii (tAML – therapy-related acute myeloid leukemia). Kluczowa w rozpoznaniu tej kategorii jest potwierdzona w wywiadzie uprzednia ekspozycja na leki cytostatyczne. AML zależna od terapii stanowi ok. 7% przypadków, a częstość jej występowania wzrasta z uwagi na coraz większą liczbę pacjentów poddawanych chemioterapii i wyleczonych z innych nowotworów. W większości przypadków choroba rozwija się 5-7 lat po uprzedniej ekspozycji na leki alkilujące lub radioterapię. Białaczkę tę często poprzedza MDS. tAML po inhibitorach topoizomerazy II ma krótszy okres latencji (ok. 3 lat) i przeważnie nie jest poprzedzona MDS. Badania genetyczne zwykle wykazują złożony kariotyp, zaburzenia w obrębie chromosomu 5 i/lub 7 oraz mutację TP53. Rokowanie jest bardzo złe z uwagi na oporność na chemioterapię i wysoką śmiertelność związaną z leczeniem.

AML bliżej nieokreślona (AML NOS – AML not otherwise specified).

AML wywodzące się z linii zarodkowej. Jest to nowa kategoria uwzględniająca przypadki rodzinnego występowania ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych. W tej kategorii ważne są dane z wywiadu dotyczące rodzinnego występowania nowotworów, zaburzeń krzepnięcia, zaburzeń genetycznych (np. dyskeratosis congenita, zespół Downa).

AML jest chorobą o znacznej heterogeniczności cytogenetycznej i dynamicznym przebiegu. Cechuje ją występowanie licznych, nabytych mutacji somatycznych, współistnienie rywalizujących klonów oraz ewolucja klonalna przebiegająca w miarę trwania choroby. Współcześnie w AML wykryto ponad 20 powszechnie występujących i ponad 200 rzadszych mutacji, które ujęto w 9 kategorii funkcjonalnych. Mutacje mogą dotyczyć m.in. czynników transkrypcyjnych, metylacji DNA, genów supresorowych lub genów modyfikujących chromatynę. Dokładne omówienie poszczególnych aberracji przekracza ramy tego opracowania. Obecność zaburzeń cytogenetycznych i molekularnych jest podstawą klasyfikacji tej choroby i ma istotne znaczenie rokownicze. W ostatnich latach pojawia się także coraz więcej danych klinicznych o zastosowaniu nowych leków w zależności od genetyczno--molekularnego podtypu choroby.

Czynniki rokownicze

Czynniki rokownicze zależne od pacjenta

Starszy wiek, zły stan sprawności oraz występowanie chorób współistniejących należą do czynników niekorzystnych rokowniczo. Warto jednak podkreślić, że starszy wiek nie zawsze jest przeciwwskazaniem do intensywnej chemioterapii czy przeszczepienia szpiku.

Czynniki rokownicze zależne od białaczki

Zaburzenia genetyczne są bardzo silnym czynnikiem prognostycznym. W zależności od poszczególnych mutacji lub ich współistnienia rokowanie może być korzystne lub niekorzystne. Przykładowo obecność izolowanej mutacji nukleofosminy 1 (NMP1) bez współistniejących aberracji jest korzystna rokowniczo, natomiast wykrycie wysokiej ekspresji mutacji FLT3-ITD (fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication) wiąże się z dużym ryzykiem nawrotu białaczki. Niektóre mutacje, np. IDH1 i IDH2, nie mają jasno określonego znaczenia prognostycznego, mogą się jednak stać celem terapeutycznym.

Stratyfikacja ryzyka cytogenetycznego według European Leukemia Net (ELN) wyróżnia trzy grupy rokownicze: korzystną, pośrednią i niekorzystną (tab. 1).

Postępy w leczeniu

Współcześnie odsetek wyleczeń z AML wynosi 35-40% u chorych <60 r.ż. oraz jedynie 5% do 15% u pacjentów >60 r.ż. Wyniki leczenia AML u starszych chorych, którzy nie tolerują intensywnej chemioterapii, są złe, z medianą przeżycia nieprzekraczającą 10 miesięcy.

Small 47985

Tabela 1. Grupy ryzyka cytogenetycznego według European Leukemia Net 2017

Do góry