Tabela 1. Grupy ryzyka cytogenetycznego według European Leukemia Net 2017

Przed rozpoczęciem leczenia niezbędne jest określenie, czy pacjent jest kandydatem do intensywnej chemioterapii i ewentualnej allotransplantacji szpiku. Należy określić ryzyko śmiertelności zależnej od terapii (TRM – therapy-related mortality). Jest ono zwykle wyższe u chorych >65 r.ż. W ostatnich latach TRM jest niższa z uwagi na skuteczniejsze leczenie wspomagające i lepszy stan ogólny starszych pacjentów. Zatem wiek chorego nie powinien być jedynym czynnikiem decydującym o wyborze terapii. W podjęciu decyzji o intensywnym leczeniu pomagają wskaźniki oceniające stan biologiczny pacjenta, np. Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index (HCT-CI).

Celem leczenia jest uzyskanie całkowitej remisji choroby (CR – complete remission) definiowanej jako obniżenie odsetka blastów w szpiku <5%, niewystępowanie blastów we krwi obwodowej i blastów z pałeczkami Auera, brak nacieków pozaszpikowych, stężenie neutrofili ≥1,0 G/l oraz poziom płytek krwi ≥100 G/l. W ostatnich latach coraz ważniejszym celem terapeutycznym jest uzyskanie negatywizacji minimalnej choroby resztkowej (MRD – minimal residual disease). Ocena MRD dokonana za pomocą cytometrii przepływowej lub technik molekularnych (RT-qPCR, digital PCR, NGS) ma znacznie większe znaczenie predykcyjne niż ocena całkowitej remisji choroby oparta na morfologii szpiku.

Intensywna chemioterapia indukcyjna

Schemat DA 3+7 (antracyklina przez 3 dni i cytarabina przez 7 dni) pozwala na uzyskanie całkowitej remisji u 60-80% chorych młodszych i 40-60% pacjentów starszych (>60 r.ż.). Uważa się, że dawka daunorubicyny nie powinna być niższa niż 60 mg/m², alternatywnie można zastosować idarubicynę w dawce 12 mg/m². Natomiast dawki cytarabiny nie powinny przekraczać 1000 mg/m². W randomizowanym badaniu Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG – Polish Adult Leukemia Group) wykazano, że dodanie do schematu DA analogu puryn kladrybiny przez 5 dni zwiększa odsetek całkowitej remisji choroby i wydłuża przeżycie całkowite (OS – overall survival).

Intensywna chemioterapia poremisyjna

Strategie leczenia po uzyskaniu całkowitej remisji choroby opierają się na intensywnej konsolidacji cytarabiną oraz u chorych pośredniego i wysokiego ryzyka na przeprowadzeniu allogenicznej transplantacji szpiku. W konsolidacji stosuje się od 2 do 4 cykli cytarabiny w dawce do 1000-1500 mg/m² (6 podań leku na cykl). Nie zaleca się stosowania intensywnej chemioterapii konsolidującej u pacjentów starszych z białaczką wysokiego ryzyka, gdyż wiąże się to z wysoką toksycznością przy wątpliwej korzyści klinicznej.

Bardziej skondensowana forma leczenia poremisyjnego to jeden cykl chemioterapii konsolidacyjnej z następowym autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (ASCT – autologous stem cell transplantation). Rola ASCT u chorych na AML jest jednak kontrowersyjna, a skuteczność takiego postępowania wydaje się ograniczona do grupy pacjentów korzystnego i pośredniego ryzyka. Zdaniem ekspertów można rozważyć ASCT jako element konsolidacji u chorych z negatywną chorobą resztkową.

Leczenie podtrzymujące

Nie ma danych wskazujących na korzyści z leczenia podtrzymującego za pomocą chemioterapii u chorych na AML. Być może jednak w przyszłości zastosowanie terapii celowanych (inhibitorów kinaz, przeciwciał monoklonalnych) zmieni ten paradygmat.

Ostra białaczka promielocytowa jest podtypem ostrej białaczki o najlepszym rokowaniu, z długoletnim przeżyciem u ponad 80% chorych. Kluczowe znaczenie w postępowaniu z chorymi na ostrą białaczkę promielocytową ma wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia, gdyż chorobie towarzyszą zwykle zagrażające życiu powikłania krwotoczne związane z DIC. Obraz morfologiczny szpiku nie zawsze jest jednoznaczny, w związku z czym podstawową wartość diagnostyczną ma wykrycie mutacji PML-RARA lub t(15;17). W przypadku podejrzenia ostrej białaczki promielocytowej należy wdrożyć niezwłocznie empiryczne leczenie kwasem all-trans retinowym (ATRA – all-trans-retinoic acid; tretynoina) bez oczekiwania na wynik badań molekularnych i cytogenetycznych. Takie postępowanie pozwala zredukować wczesną śmiertelność do ok. 5%. Obecnie standardem leczenia ostrej białaczki promielocytowej jest skojarzenie ATRA z trójtlenkiem arsenu (ATO); alternatywę stanowi stosowanie ATRA z antracykliną (idarubicyną).

Allogeniczna transplantacja szpiku

Ostra białaczka szpikowa pozostaje głównym wskazaniem do wykonania allotransplantacji komórek krwiotwórczych. Kwalifikację do przeszczepienia determinuje stan biologiczny pacjenta (wiek, choroby współistniejące) oraz status choroby (genetyczne czynniki rokownicze, uzyskanie całkowitej remisji choroby po chemioterapii indukcyjnej, negatywizacja MRD). Uważa się, że chorzy z białaczką korzystnego ryzyka według ELN nie powinni być kwalifikowani do allotransplantacji w pierwszej remisji choroby. Przeszczepienie szpiku powinno być zaproponowane natomiast chorym, u których ryzyko nawrotu białaczki jest wyższe niż 35-40%. Zatem wskazaniem do transplantacji pozostaje białaczka pośredniego i wysokiego ryzyka cytogenetycznego według ELN oraz utrzymywanie się dodatniej choroby resztkowej po indukcji/konsolidacji. Coraz większy dostęp do dawców niespokrewnionych z rejestrów oraz rozwój transplantacji haploidentycznych (dawca zgodny w połowie – np. rodzic lub dziecko) w znacznym stopniu ułatwiają dobór dawcy dla poszczególnych chorych. Wprowadzenie kondycjonowania niemieloablacyjnego i kondycjonowania o zredukowanej intensywności umożliwia wykonanie procedury przeszczepowej u chorych nawet do 75 r.ż. Obecnie standardem jest stosowanie kondycjonowania mieloablacyjnego (np. busulfan/cyklofosfamid) u chorych młodszych, bez chorób współistniejących. Pacjentom starszym lub chorym młodszym ze schorzeniami współistniejącymi podaje się kondycjonowanie o zredukowanej intensywności (np. busulfan/fludarabina).

Leczenie pacjentów starszych, niebędących kandydatami do intensywnej chemioterapii

Możliwości terapii w tej grupie chorych ograniczają się do leczenia objawowego (przetaczanie masy erytrocytarnej i płytek krwi w razie nasilonej niedokrwistości i/lub skazy małopłytkowej, leczenie infekcji) lub chemioterapii o niskiej intensywności. Zwykle stosuje się małe dawki cytarabiny (LDAC – low-dose cytarabine). Efektywność tego typu leczenia jest niewielka z odsetkiem całkowitej remisji choroby 15-25% i medianą całkowitego przeżycia wynoszącą jedynie 6 miesięcy. Niewielki postęp osiągnięto, wprowadzając leki hipometylujące, takie jak azacytydyna i decytabina. U chorych starszych niekwalifikujących się do intensywnego leczenia stosowanie azacytydyny wydłuża całkowite przeżycie w porównaniu z LDAC (mediana 10,4 vs 6,5 miesiąca). Lek ten jest szczególnie przydatny u pacjentów z niekorzystnymi zmianami cytogenetycznymi. Co więcej, u części chorych, nawet w przypadku nieosiągnięcia całkowitej remisji choroby, stosowanie azacytydyny przynosi korzyść kliniczną w postaci uniezależnienia od przetoczeń i poprawy jakości życia. Należy jednak podkreślić, że leczenie pacjentów z AML w wieku podeszłym z chorobami współistniejącymi jest obecnie niesatysfakcjonujące i stanowi niespełnioną potrzebę kliniczną.

Leczenie nawrotu

U pacjentów młodszych, niepoddanych uprzednio transplantacji, w ok. 50% przypadków ponowną całkowitą remisję choroby można uzyskać za pomocą chemioterapii ratunkowej. Około 70% tych chorych może być poddanych allotransplantacji, z 5-letnim przeżyciem całkowitym wynoszącym 40%. Wykonanie allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych (alloSCT – allogeneic stem cell transplantation) u chorych w nawrocie bez uzyskania całkowitej remisji choroby pozwala na osiągnięcie długoletnich przeżyć w ok. 20% przypadków. Rokowanie u chorych w nawrocie po allotransplantacji wykonanej w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji choroby jest szczególnie złe. Przeżycie u tych chorych jest tym gorsze, im szybciej doszło do wznowy po przeszczepieniu.

Rola nowych leków

Przez wiele lat leczenie AML oparte było na klasycznej chemioterapii, a obserwowana poprawa przeżycia (głównie chorych młodszych) wynikała z postępów w opiece wspomagającej i rozwoju transplantacji szpiku. Ostatnio jednak amerykańska Food and Drug Administration zarejestrowała cztery nowe cząsteczki w terapii tej choroby.