Dostęp Otwarty

W dotychczasowych badaniach nie zaobserwowano związku między wiekiem zachorowania i nasileniem objawów a efektem leczenia DBS, natomiast stwierdzono, że młodszy wiek (<21 r.ż.) i krótszy czas trwania choroby (<15 lat) korelują z lepszą odpowiedzią na DBS-GPi.2 Prawdopodobnie ma to związek z faktem, że dłuższy czas trwania choroby zwiększa ryzyko powstania utrwalonych deformacji szkieletowych i mielopatii szyjnej, co przekłada się na gorszy efekt leczenia.1,2,11 Uznaje się, że u pacjentów z powtarzającymi się skurczami mięśni efekt terapeutyczny po implantacji DBS jest lepszy i pojawia się szybciej niż u chorych ze skurczami tonicznymi mięśni.2 Znaczenie ma także dystrybucja objawów, ponieważ zaobserwowano, że ruchy dystoniczne szyi, tułowia i kończyn poprawiają się szybciej pod wpływem DBS niż ruchy dystoniczne twarzy, mowa i połykanie.2 Znaczenie statusu genetycznego wciąż pozostaje niejasne. W kilku badaniach stwierdzono lepszą odpowiedź na leczenie DBS u pacjentów z potwierdzoną mutacją DYT1.2,8

Brüggemann i wsp. oceniali efekt DBS-GPi w leczeniu dystonii za pomocą skali BFMDRS (Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale) u ośmiu pacjentów z mutacją DYT6, dziewięciu z DYT1 i 38 pacjentów z izolowaną dystonią bez zdiagnozowanej mutacji genetycznej.12 Chorych oceniano po upływie 1-16 miesięcy i 22-92 miesięcy po zabiegu. W pierwszym okresie stwierdzono 60% poprawę w grupie z mutacją DYT1, 52% w grupie bez stwierdzonej mutacji genetycznej i 32% u pacjentów z mutacją DYT6. Po upływie 22-92 miesięcy od zabiegu poprawa w tych trzech grupach była porównywalna: odpowiednio 44%, 61% i 42%. W konkluzji autorzy badania stwierdzili, że DBS-GPi jest skuteczna zarówno u pacjentów ze stwierdzoną mutacją DYT1, DYT6, jak i bez stwierdzonej mutacji, przy czym u chorych z mutacją DYT6 najtrudniej przewidzieć efekt.

Z dotychczasowych badań wynika, że największą korzyść z leczenia DBS odnoszą pacjenci z pierwotną uogólnioną dystonią (średnia poprawa 40-90% w skali BMFDRS), z pierwotną segmentalną dystonią z objęciem szyi, z ogniskową dystonią szyjną [średnia poprawa 55-70% w skali TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale)], z zespołem mioklonie-dystonia [średnia poprawa 60-90% w skalach BFMDRS i UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale)] oraz z dystoniami polekowymi (średnia poprawa 50-70% w skali BMFDRS).1,2,9 Należy wspomnieć, że większość przypadków dystonii szyjnej jest leczona z dobrym efektem toksyną botulinową, a do terapii za pomocą DBS kwalifikuje się wyłącznie tych pacjentów, u których po wykonaniu kilku iniekcji ze zmianą schematu i eskalacją dawek nie następuje zadowalająca poprawa.

Poza zespołem mioklonie-dystonia i dystonią polekową w dystoniach wtórnych ogólnie efekty leczenia są gorsze. W badaniach pacjentów z dystonią w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego średnia poprawa w skali BFMDRS wynosiła u dorosłych 35,9%, a u dzieci 47,5%.11 Wśród chorych z neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianu (PKAN – panthotenate kinase-associated neurodegeneration) leczonych DBS-GPi obserwowano średnią poprawę ruchową wynoszącą 30%.2 Pojedyncze raporty sugerują, że DBS-GPi może być także skuteczne u pacjentów z gangliozydozą GM1, w zaburzeniach mitochondrialnych, zespole Lescha-Nyhana i zespole dystonia-parkinsonizm.2

Stan dystoniczny może się rozwinąć zarówno w przebiegu dystonii pierwotnej, jak i wtórnej. Na podstawie opisanych w literaturze przypadków zaleca się rozważenie leczenia DBS-GPi u pacjentów w stanie dystonicznym.2 Wydaje się, że DBS-GPi w ogóle nie wypływa albo wpływa w niewielkim stopniu na funkcje poznawcze i zachowanie u pacjentów z dystonią.2,11 W niektórych badaniach obserwowano nawet poprawę funkcji poznawczych, prawdopodobnie na skutek redukcji leków cholinolitycznych. Chorzy z wywiadem w kierunku depresji powinni być dokładnie obserwowani po zabiegu, ponieważ są obciążeni większym ryzykiem samobójstwa w okresie pooperacyjnym przed uzyskaniem poprawy ruchowej.2

W przypadku dystonii nie wypracowano do tej pory tak jednoznacznego systemu kwalifikacyjnego jak w PD. Należy pamiętać, że ocena skuteczności zabiegów DBS w dystoniach wymaga czasu, ponieważ poprawa stanu ruchowego może nastąpić dopiero po kilku tygodniach, a nawet po 6 miesiącach od implantacji i włączenia stymulatorów.

Drżenie

Drżenie to rytmiczne, oscylacyjne ruchy mimowolne wywołane naprzemiennymi lub synchronicznymi skurczami mięśni agonistycznych i antagonistycznych. Rozróżniamy drżenie fizjologiczne i patologiczne, które najczęściej wynika z uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, ale zdarza się też, że jest spowodowane uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego. Drżenie można klasyfikować ze względu na fenomenologię, dystrybucję i etiologię, najczęściej jednak klasyfikuje się je na podstawie fenomenologii na drżenie występujące w spoczynku, inaczej drżenie spoczynkowe (rest tremor), i drżenie związane z aktywnością (action tremor), które z kolei można podzielić na drżenie pozycyjne (posturalne), izometryczne i kinetyczne.9 Drżenie może być jedynym objawem choroby (drżenie samoistne), jednym z głównych objawów (np. PD) lub jednym z wielu możliwych objawów (np. choroba Wilsona, zanik mięśni opuszkowo-rdzeniowy).

Drżenie samoistne występuje częściej niż PD i uważa się, że jest to najczęściej spotykane zaburzenie ruchowe.9 Należy zauważyć, że drżenie samoistne nierzadko bywa mylnie rozpoznawane jako PD. Podobnie jak w innych zaburzeniach ruchowych leczenie zaczyna się od terapii farmakologicznej. W praktyce klinicznej zazwyczaj wykorzystuje się propranolol i prymidon (poziom A), również w terapii łączonej, jeżeli monoterapia nie przynosi zadowalającej poprawy. Ze względu na dobrą tolerancję i pojedyncze doniesienia o skuteczności w przeszłości gabapentyna miała poziom rekomendacji B, jednak w ostatnich latach badania wykazują brak jej skuteczności lub jedynie niewielki efekt w leczeniu drżenia samoistnego. Dopuszczone do stosowania w tym wskazaniu są jeszcze alprazolam, topiramat (poziom B) oraz klonazepam, klozapina, nadolol i nimodypina (poziom C). W terapii drżenia głosu i głowy w przebiegu drżenia samoistnego można wykorzystywać także iniekcje z toksyny botulinowej.9

W przypadku znacznego nasilenia drżenia, niezadowalającego efektu leków podawanych w odpowiednich dawkach lub nietolerancji leków należy zawsze rozważyć leczenie operacyjne. W wielu badaniach potwierdzono wysoką skuteczność DBS-Vim w leczeniu drżenia samoistnego. W badaniach otwartych obserwowano poprawę u średnio 80% chorych, a redukcja drżenia wynosiła ok. 83% w skali Fahna-Tolosy-Marina. Odnotowano większą skuteczność (także w zakresie ograniczenia drżenia głosu, głowy) stymulacji obustronnej, jednak częściej powodowała ona działania niepożądane.13 Badania wykazały podobną lub nieznacznie większą skuteczność DBS-Vim w porównaniu z talamotomią.9 Niezaprzeczalnymi zaletami DBS-Vim są długotrwały efekt działania, mniej działań niepożądanych oraz możliwość jednoczasowej obustronnej implantacji, co wiąże się z obustronnym ustąpieniem objawów (obecnie z uwagi na sporo działań niepożądanych nie wykonuje się dwuetapowej obustronnej talamotomii).9 W ostatnim czasie pojawiła się nowa metoda leczenia ablacyjnego – termoablacja za pomocą zogniskowanej wiązki energii ultradźwiękowej pod kontrolą MR (MRgFUS – MR-guided focused ultrasound). MRgFUS była z powodzeniem stosowana w terapii nowotworów w ginekologii, urologii i guzach mózgu. Celem anatomicznym MRgFUS jest Vim, doniesienia z pierwszych badań nad skutecznością tej terapii są obiecujące.14

Small 22490

Tabela 4. Drżenie z udowodnioną skutecznością DBS-Vim

Pozostałe jednostki chorobowe z drżeniem są dużo rzadsze i nie wypracowano dla nich jednolitych schematów leczenia.9 Jak wynika z piśmiennictwa, DBS-Vim jest skuteczna w drżeniu Holmesa (za cel anatomiczny obiera się również GPi) oraz w drżeniu móżdżkowym (np. w przebiegu stwardnienia rozsianego) (tab. 4). Uważa się ją za metodę bezpieczną, a do najczęstszych działań niepożądanych należą parestezje (u 79% chorych, najpewniej z powodu bliskości nucleus ventralis caudalis – część czuciowa wzgórza), dyzartria, zaburzenia chodu i ból.15

Postępy w leczeniu głęboką stymulacją mózgu

Obecnie większość zabiegów implantacji DBS w Polsce wykonuje się z użyciem ramy stereotaktycznej, pacjent jest wybudzony, a do określenia prawidłowego położenia celu służą metody elektrofizjologiczne, tj. makrostymulacja i mikrorekording. Dzięki postępowi w zakresie obrazowania metodą MR stała się możliwa bezpośrednia wizualizacja celu w czasie zabiegu. W tym wypadku nie ma potrzeby zakładania ramy stereotaktycznej i pacjent nie musi być wybudzony w czasie implantacji elektrod. Badania, w których porównywano pacjentów operowanych tradycyjnie i z użyciem MR do wizualizacji celu, nie wykazały istotnych różnic w efekcie terapeutycznym DBS.16

W celu efektywniejszej stymulacji pożądanego celu stworzono elektrody, w których można kształtować prąd stymulacji oraz sterować jego kierunkiem (current shaping and steering). Obecnie jest już w Europie zarejestrowana ośmiokontaktowa elektroda, w której da się ustawić niezależne programy stymulacji dla każdego kontaktu (Vercise, Boston Scientific).16 Ponadto trwają badania nad elektrodą 32-kontaktową (Medtronic). Nawet w ośrodkach z bardzo dużym doświadczeniem zdarzają się suboptymalne implantacje elektrod. Systemy, w których można zaprogramować kształt i kierunek prądu stymulacji, mają zapewnić bardziej precyzyjną stymulację celu, a co za tym idzie – lepszy efekt terapeutyczny i mniej działań niepożądanych.16

Obecne systemy DBS funkcjonują w układach bez sprzężenia zwrotnego, tzn. stymulacja działa wg określonego programu, który jest ustalany przez klinicystę, z możliwością niewielkiej modyfikacji przez pacjenta. Trwają prace nad systemem DBS ze sprzężeniem zwrotnym (tzw. closed-loops), czyli takim, w którym system w czasie rzeczywistym dostosowuje stymulację do stanu klinicznego pacjenta. We wstępnych badaniach takiego systemu, w których użyto interfejsu mózg–komputer do odczytu danych elektrofizjologicznych z implantowanych elektrod i dostosowania stymulacji, stwierdzono 30% poprawę ruchową w porównaniu ze standardowym systemem DBS i skrócenie czasu stymulacji o 56% (co przekłada się na mniejsze zapotrzebowanie na energię).17

Podsumowując, perspektywy na przyszłość dla pacjentów z zaburzeniami ruchowymi są obiecujące. Dzięki postępowi techniki spodziewamy się dalszego udoskonalania metody leczenia głębokiej stymulacji mózgu i jeszcze większego dostosowania jej do indywidualnego przypadku pacjenta.