Octan glatyrameru

Octan glatyrameru jest mieszaniną polipeptydów o różnej długości, zbudowanych z 4 aminokwasów: L-glutaminianu, L-lizyny, L-alaniny i L-tyrozyny. Działanie immunomodulacyjne leku wynika z hamowania aktywacji i proliferacji limfocytów Th1 oraz indukowania limfocytów Th2, które wydzielają cytokiny przeciwzapalne (interleukinę 4, 6 i 10) oraz czynniki neurotroficzne (neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego [BDNF – BDNF brain-derived neurotrophic factor]). BDNF wykazuje działanie neuroprotekcyjne – zmniejsza uszkodzenie aksonów.

Do głównych zalet octanu glatyrameru należą znany i korzystny profil bezpieczeństwa oraz długookresowa skuteczność i dobra tolerancja mimo pozajelitowej drogi podania. Działania niepożądane to miejscowe zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, zaczerwienienie, naciek zapalny) oraz samoistnie ustępujące ostre reakcje ogólnoustrojowe po wstrzyknięciu leku, przebiegające z kołataniem serca, uczuciem ucisku w klatce piersiowej i niepokojem. Ciężkie działania niepożądane obserwuje się wyjątkowo rzadko.^14,15

W styczniu 2017 r. po przeanalizowaniu danych dotyczących bezpieczeństwa podawania octanu glatyrameru u ciężarnych wyłączono ciążę z przeciwwskazań do jego stosowania. Jako środek ostrożności zaleca się jednak unikanie octanu glatyrameru podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.^16,17

Interferon β-1a, interferon β-1b i octan glatyrameru mają porównywalną skuteczność kliniczną w zmniejszaniu częstości rzutów choroby (ok. 30%) oraz korzystny wpływ na aktywność ocenianą w badaniach MR. Ponadto wieloletnie obserwacje chorych przyjmujących octan glatyrameru i preparaty interferonu β wskazują na długookresową skuteczność takiej terapii.

W świetle dostępnych danych przyjmuje się, że leczenie za pomocą interferonu β-1a, interferonu β-1b i octanu glatyrameru powinno być kontynuowane tak długo, jak długo jest skuteczne i dobrze tolerowane. Leki te są zalecane u pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby, którzy nie akceptują potencjalnych działań niepożądanych występujących w przypadku przyjmowania innych leków.

Fumaran dimetylu

Fumaran dimetylu wykazuje podwójne działanie: wzmacnia endogenne mechanizmy zwalczania stresu oksydacyjnego przez aktywację szlaku czynnika transkrypcyjnego Nrf2 (nuclear factor [erythroid-derived 2] like 2) oraz zwiększenie ekspresji genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2. Lek charakteryzuje się wysoką skutecznością kliniczną i korzystnym profilem bezpieczeństwa. U pacjentów dochodzi do obniżenia rocznego wskaźnika rzutów o 44-53%, skraca się także czas do wystąpienia 12-tygodniowej potwierdzonej progresji stopnia niepełnosprawności. Ponadto udowodniono wpływ leku na zmniejszenie liczby ognisk ulegających wzmocnieniu gadolinowemu oraz ognisk T2 w mózgowiu.

Wśród działań niepożądanych najczęstszymi są uderzenia gorąca i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu); pojawiają się one zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). Ciężkie zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne i nowotwory, obserwuje się rzadko.

U chorych leczonych fumaranem dimetylu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy). Dotychczas jedynie utrzymującą się limfopenię określono jako czynnik rozwoju ryzyka PML, dlatego zaleca się oznaczanie liczby limfocytów we krwi obwodowej co 3 miesiące i rozważenie przerwania leczenia u chorych, u których liczba ta utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy <0,5 × 10⁹/l.^18,19

Teryflunomid

Teryflunomid jest aktywnym metabolitem leflunomidu (inhibitora dehydrogenazy dihydroorotanowej), hamującym proliferację autoreaktywnych limfocytów B i T. Ponadto wykazuje właściwości immunomodulacyjne – wywołuje zmianę profilu cytokin przeciwzapalnych. Teryflunomid zmniejsza roczną częstość rzutów i objętość zmian w MR, ale jedynie dawka 14 mg istotnie statystycznie hamuje postęp choroby.

Działania niepożądane obejmują: wzrost aktywności enzymów wątrobowych, łysienie, nudności, biegunkę, bóle głowy i stawów, parestezje, leukopenię. Rzadkim powikłaniem jest neuropatia obwodowa, występująca łącznie u 2% leczonych. Należy podkreślić, że amerykańska Food and Drug Administration (FDA) uznała teryflunomid w kontekście ciąży za lek kategorii X. Chore nie powinny więc zachodzić w ciążę, zanim stężenie leku w surowicy nie spadnie <0,02 mg/l (co może potrwać nawet 2 lata) lub jeśli lek nie zostanie wyeliminowany z organizmu przez podawanie cholestyraminy lub aktywowanego węgla przez 11 dni.^20,21

Fingolimod

Fingolimod jest syntetycznym analogiem sfingozyno-1-fosforanu. Po podaniu doustnym blokuje receptory sfingozyno-1-fosforanu na powierzchni komórek, w efekcie czego limfocyty zostają zatrzymane w węzłach chłonnych i jest ich mniej we krwi obwodowej. Tym samym zmniejsza się napływ limfocytów do OUN oraz proces zapalny. W porównaniu z grupą leczoną interferonem β-1a fingolimod obniża istotnie wskaźnik rzutów i liczbę ognisk w sekwencji T2 oraz ognisk ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: infekcje wirusowe, uogólnione zmęczenie, objawy żołądkowo-jelitowe, limfopenia, zwiększenie aktywności transaminaz, obrzęk plamki żółtej. Po podaniu pierwszej dawki leku u niektórych pacjentów obserwuje się bradykardię lub blok przedsionkowo-komorowy (<2% chorych). W związku z tym lek jest przeciwwskazany u osób z określonymi współistniejącymi chorobami układu krążenia, ponadto pacjenci muszą być monitorowani przez co najmniej 6 godz. po przyjęciu pierwszej dawki leku.

Odnotowano nieliczne przypadki opryszczkowego zapalenia mózgu oraz przypadki uogólnionego zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV – varicella-zoster virus). Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest zatem oznaczenie miana przeciwciał przeciwko VZV i – w niektórych przypadkach – szczepienie ochronne. Donoszono też o rzadkich przypadkach zakażeń oportunistycznych: kryptokokowego zapalenia mózgu i PML (nawet u chorych bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab).^22-24

Natalizumab

Natalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym hamującym integrynę α4, składową antygenu VLA-4 obecnego na powierzchni limfocytów i monocytów. Natalizumab, wiążąc się z integryną, blokuje wiązanie z cząsteczką adhezji komórek śródbłonka (VCAM1 – vascular cell adhesion molecule), co ogranicza migrację limfocytów przez barierę krew–mózg. Cechuje się wysoką skutecznością kliniczną oraz istotnie zmniejsza aktywność choroby w MR.

Odstawienie natalizumabu wiąże się z dużym ryzykiem nawrotu aktywności choroby. Ryzyko ponownego ciężkiego rzutu występuje już po miesiącu od zaprzestania leczenia i jest największe w 3 miesiącu, po czym stopniowo spada. Z tego względu zaleca się włączenie leczenia np. fingolimodem lub fumaranem dimetylu już miesiąc po zaprzestaniu podawania natalizumabu.