Terapie celowane (targeted therapy)

Terapia antyangiogenna

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor) szeroko stosowanym w onkologii w skojarzeniu z chemioterapią. Wprawdzie bewacyzumab sam nie generuje neurotoksyczności, ale w połączeniu z lekami o dużym potencjale neurotoksycznym nasila objawy neurologiczne. Wykazano, że dodanie bewacyzumabu do paklitakselu u pacjentek z rakiem piersi istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia czuciowej neuropatii obwodowej G2-G4 niezależnie od długości trwania leczenia.15 Na modelu mysim udowodniono, że inhibitory VEGF zaburzają neuroprotekcyjny efekt endogennego VEGF i w konsekwencji zaostrzają objawy neuropatii indukowanej paklitakselem. W badaniu E3200 u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy stosowano samodzielną chemioterapię według schematu FOLFOX4 (oksaliplatyna, leukoworyna, 5-fluorouracyl) lub w skojarzeniu z bewacyzumabem. Częstość występowania obwodowej neuropatii G3-G4 była istotnie większa w ramieniu z bewacyzumabem (16,3 vs 9,2%). W badaniu klinicznym III fazy NSABP C-08 stosowano schemat FOLFOX6 (oksaliplatyna, leukoworyna, 5-fluorouracyl) z bewacyzumabem lub bez niego jako leczenie adiuwantowe (uzupełniające) u chorych na raka jelita grubego. Zaobserwowano istotnie zwiększone występowanie obwodowej neuropatii w stopniu G2 lub wyższym w ramieniu z bewacyzumabem (48,9 vs 43,7%). W wyżej omówionych badaniach klinicznych zaostrzenie objawów neuropatii indukowanej oksaliplatyną wiązało się z dłuższym czasem stosowania chemioterapii oraz jej większą dawką kumulacyjną.

Ramucyrumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, antagonistą receptora 2 VEGF zarejestrowanym w leczeniu przerzutowego raka żołądka oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. W badaniu rejestracyjnym RAINBOW ramucyrumab był podawany z paklitakselem, co było porównane z podawaniem paklitakselu w monoterapii w drugiej linii leczenia przerzutowego raka żołądka. Stosowanie ramucyrumabu było związane ze zwiększonym odsetkiem występowania neuropatii obwodowej we wszystkich stopniach nasilenia w porównaniu z paklitakselem podawanym samodzielnie (46 vs 37%).16

Nintedanib jest doustnym potrójnym inhibitorem angiokinaz, hamującym równocześnie szlaki przekazywania sygnałów receptorów VEGF, receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów. Neurotoksyczność w przebiegu leczenia nintedanibem należy do kazuistyki. Do tej pory ukazało się jedno doniesienie na temat ciężkiej neuropatii ruchowej w trakcie leczenia tym inhibitorem angiokinaz.

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Imatynib jest inhibitorem wielokinazowym stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej oraz guzów stromalnych przewodu pokarmowego (GIST – gastrointestinal stromal tumor). Dotychczas ukazały się pojedyncze doniesienia na temat występowania neuropatii obwodowej podczas stosowania tego leku.17 Objawy umiarkowanej neuropatii aksonalnej wystąpiły po 10 latach od rozpoczęcia leczenia imatynibem. Ich natężenie zmniejszało się po odstawieniu leku, nasilało jednak po jego ponownym wdrożeniu.17

Wemurafenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Został zarejestrowany w leczeniu nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600. Obecnie ukazało się jedno doniesienie na temat wystąpienia ostrej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii w trakcie leczenia wemurafenibem, zmuszającej do całkowitego odstawienia leku.

Leki immunomodulujące

System proteasomalny uczestniczy w obrocie metabolicznym zapewniającym utrzymanie homeostazy komórkowej oraz reguluje funkcjonowanie wielu szlaków komórkowych, takich jak różnicowanie komórkowe, apoptoza, angiogeneza. Z tego powodu system ten jest celem w leczeniu różnych chorób, w tym szpiczaka mnogiego.18 Szacuje się, że w przebiegu leczenia bortezomibem neuropatia obwodowa pojawia się w 37-44% przypadków. Jej występowanie wymaga regularnego badania neurologicznego leczonych systemowo pacjentów, a także modyfikacji dawki leku, zmian planu leczenia lub jego zakończenia. Wydaje się, że redukcja dawki lub zakończenie leczenia prowadzi do poprawy. Na podstawie wieloczynnikowej analizy stwierdzono, że płeć męska i niepodawanie deksametazonu z bortezomibem są istotnymi czynnikami występowania neuropatii obwodowej. Wśród innych czynników zwiększających ryzyko neuropatii obwodowej wymieniana jest kumulacyjna dawka bortezomibu i występowanie neuropatii przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu klinicznym III fazy APEX oceniono zależność między modyfikacją dawki bortezomibu a ciężkością oraz odwracalnością neuropatii obwodowej. Ani występowanie neurotoksyczności, ani jej nasilenie nie były związane z wiekiem, liczbą i rodzajem poprzednio wdrożonego leczenia onkologicznego, wyjściowym stężeniem hemoglobiny glikowanej i współistnieniem cukrzycy. U większości pacjentów modyfikacja dawki leku powodowała odwracalność objawów neuropatii bez pogorszenia wyników leczenia.

Talidomid jest również lekiem stosowanym w leczeniu szpiczaka mnogiego. Czuciowa i/lub ruchowa neuropatia obwodowa są typowymi powikłaniami występującymi w przebiegu leczenia. Początek powikłania jest zwykle powolny, ma miejsce po kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Objawy neuropatii mogą utrzymywać się mimo zakończenia leczenia systemowego. Mechanizm neurotoksyczności wynika z antyangiogennych właściwości leku.

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu zarejestrowanym w onkohematologii. U 10% chorych nim leczonych jest rozpoznawana ciężka neuropatia obwodowa G3-G4. U pacjentów leczonych talidomidem, a następnie lenalidomidem nie stwierdzono nasilenia neurotoksyczności.

Immunoterapia

Inhibitory immunologicznych punktów kontroli

Obserwowany jest wzrost liczby powikłań neurologicznych w przebiegu leczenia guzów litych przeciwciałami skierowanymi przeciwko zaprogramowanej śmierci komórki 1 (anti-PD1 – anti-programmed death 1) – pembrolizumabem i niwolumabem. Szacuje się, że neurotoksyczność stanowi ok. 4% wszystkich powikłań wywoływanych przez tę grupę leków.19 Neurotoksyczność związana z leczeniem pembrolizumabem/niwolumabem klinicznie objawia się bardzo różnorodnie. Charakteryzuje się nieprzewidywalnym czasem pojawienia się oraz narastaniem objawów, niekiedy ewoluujących w kierunku gwałtownych i zagrażających życiu. Neuropatia obwodowa występowała pod postacią neuropatii aksonalnej, demielinizacyjnej poliradikuloneuropatii, asymetrycznej naczyniowej neuropatii zależnej od długości trwania neuropatii.19 W przeprowadzonej metaanalizie oceniającej neurotoksyczność w trakcie leczenia niwolumabem uwzględniono dwa badania opisujące występowanie neuropatii obwodowej (w jednym oraz dziewięciu przypadkach). Lek nie wpływał na zmniejszenie ryzyka parestezji ani neuropatii obwodowej w porównaniu z grupą kontrolną.

Leczenie

Niestety, w ostatnich latach nie dokonał się postęp w prewencji ani leczeniu neuropatii indukowanej chemioterapią.20 Na podstawie metaanalizy, której wyniki opublikowano kilka lat temu, oceniono skuteczność leków antydepresyjnych i przeciwpadaczkowych w leczeniu tego rodzaju neuropatii. Pozytywne wyniki uzyskano w przypadku amitryptyliny (stosowanej miejscowo), wenlafaksyny, okskarbazepiny.20 Umiarkowaną skuteczność w leczeniu bólu w przebiegu neuropatii indukowanej chemioterapią obserwowano w trakcie leczenia duloksetyną, jednak wciąż jest daleko do ustalenia ostatecznych wniosków.8

Nutraceutyki, takie jak witamina E, witamina B6, lewokarnityna (acetylo-L-karnityna), glutamina, glutation, kwasy tłuszczowe omega-3, magnez, wapń, kwas alfa-liponowy, N-acetylocysteina, były oceniane pod kątem skutecznej prewencji neurotoksyczności. Amifostyna była stosowana w Polsce w ramach neuroprewencji, jednak z uwagi na profil toksyczności (m.in. niedociśnienie, wymioty) odstąpiono od podawania tego leku. Dotychczas żadna substancja chemiczna ani lek nie uzyskały rekomendacji w profilaktyce neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią.

Do góry