Na podstawie wyników badania VIEW w leczeniu wysiękowej postaci AMD zalecany jest następujący schemat podawania afliberceptu: 2,0 mg doszklistkowo co 4 tygodnie przez trzy miesiące, następnie 2 mg co 8 tygodni. Takie postępowanie daje efekty terapeutyczne porównywalne z ranibizumabem podawanym co miesiąc, bez istotnych różnic w częstości wystąpienia działań niepożądanych. W praktyce lek ten stosowany jest w Polsce od kilku miesięcy, dlatego o efektach jego działania w wysiękowym AMD wypowiadać się można jedynie na podstawie wyników badań klinicznych.

W terapii wysiękowego AMD ze względów ekonomicznych do ciała szklistego podawany jest off-label bewacyzumab. To humanizowane mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu VEGFA o masie 149 kDa. Preparat wykazuje działanie antyangiogenne i stosowany jest głównie w leczeniu raka jelita grubego i niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami. W zakresie terapii wysiękowego AMD ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu umożliwiają badania CATT i IVAN. W badaniu CATT (Comparison of Age Related Macular Degeneration Treatment Trials) – wieloośrodkowym, dwuletnim, randomizowanym – 1208 chorych podzielono na grupy otrzymujące: 0,5 mg ranibizumabu co 4 tygodnie, 1,25 mg bewacyzumabu co 4 tygodnie, 0,5 mg ranibizumabu pro re nata po ocenie aktywności choroby co 4 tygodnie, 1,25 mg bewacyzumabu pro re nata po ocenie aktywności choroby co 4 tygodnie.29,30 Nie stosowano fazy nasycającej lekiem. W 52 tygodniu badania pacjenci otrzymujący leki co 4 tygodnie byli ponownie randomizowani do grup kontynuujących terapię comiesięczną lub iniekcje PRN. Pierwotnym punktem odniesienia były średnie zmiany VA w 52 tygodniu badania. Za wartość istotnie różniącą uznano pięć liter – ETDRS. Kryteriami aktywności choroby były: obecność płynu pod siatkówką, krwotoczki w plamce, pogorszenie VA, utrzymujący się przeciek w angiografii fluoresceinowej, powiększenie zmiany wysiękowej. W 52 tygodniu badania VA w grupach leczonych ranibizumabem i bewacyzumabem nie różniła się istotnie przy zastosowaniu sztywnego schematu podań lub PRN. Podobnie odsetek chorych, którzy osiągnęli stabilizację VA lub znaczną poprawę, nie różnił się znacząco między grupami. Dla obu leków nie wykazano różnic w średnich wartościach VA w zależności od zastosowanego schematu podań. W ocenie morfologicznej odsetek chorych, u których nie stwierdzono płynu pod siatkówką, odnotowano brak przecieku w angiografii i mniejszą grubość centralnej siatkówki, był istotnie wyższy w grupach leczonych ranibizumabem. W 104 tygodniu badania w grupach leczonych wg sztywnego schematu iniekcji uzyskano lepszą VA, podobnie jak mniejszą grubość centralnej siatkówki i rzadziej obecność płynu pod siatkówką. U osób kontynuujących terapię wg sztywnego schematu podań niezależnie od preparatu odnotowano lepsze parametry czynnościowe i morfologiczne. Wyniki badania CATT wykazały, że dla podtrzymania korzystnych efektów terapii anty-VEGF konieczna jest większa liczba podań leku, zwłaszcza w obserwacjach długoterminowych. Ponadto dla bewacyzumabu (niezależnie od schematu podań) o 30-35% zwiększa się częstotliwość poważnych działań niepożądanych.29,30

W kolejnym wieloośrodkowym, dwuletnim badaniu z bewacyzumabem IVAN (Inhibit VEGF in Age Related Choroidal Neovascularization) 610 chorych na wysiękowe AMD randomizowano do czterech grup otrzymujących: 0,5 mg ranibizumabu – faza nasycenia, dalsze iniekcje co miesiąc, 1,25 mg bewacyzumabu – faza nasycenia, dalsze iniekcje co miesiąc, 0,5 mg ranibizumabu – iniekcje PRN, 1,25 mg bewacyzumabu – iniekcje PRN. Kryteria aktywności choroby były analogiczne jak w badaniu CATT. W przypadku stwierdzenia aktywności przy schemacie PRN chorzy otrzymywali trzy dawki leku w odstępach miesięcznych. Pierwotnym punktem końcowym badania była ostrość wzroku w 12 miesiącu. Za wartość różniącą uznano 3,5 litery ETDRS. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zależności od rodzaju leku i schematu podania w 12 miesiącu. Podobnie jak w CATT wyniki morfologiczne w optycznej koherentnej tomografii były lepsze przy podaniach comiesięcznych.31

Nowe kierunki w farmakoterapii wysiękowego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem

W początkowej fazie neowaskularyzacji dużą rolę odgrywa endogenny inhibitor patologicznej angiogenezy – PEDF, czyli glikoproteina o masie 50 kDa. Pierwotnie wyizolowano ją z siatkówki (komórki zwojowe, wewnętrzne fragmenty fotoreceptorów), obecnie stwierdzana jest także w komórkach innego typu.32 Aby uzyskać ten czynnik, skorzystano z terapii genowej, czyli iniekcji do ciała szklistego adenowirusów odkodowujących PEDF. PEDF nie tylko hamuje angiogenezę, powoduje również jej regresję. Opracowano także technologię adenowektorową (AdPEDF) dla wzmocnienia produkcji PEDF w gałce ocznej. W wywołanej eksperymentalnie retinopatii wcześniaczej u myszy replikacja AdPEDF indukuje ekspresję proteiny PEDF i blokuje angiogenezę już po pierwszym podaniu doszklistkowym.33,34 Kolejną opcją terapeutyczną na poziomie angiogennych protein jest blokowanie PDGF (platelet-derived growth factor). Preparat E10030 jest aptamerem anty-PDGFB, czyli czynnika rekrutującego perycyty formujące nowe naczynia. Połączenie z ranibizumabem może stanowić przełomową terapię złożoną (badanie I fazy) wysiękowego AMD. Następną metodę terapeutyczną przyszłości stanowią inhibitory kinazy tyrozynowej działające wewnątrzkomórkowo i blokujące włóknienie w ognisku neowaskularyzacji.35 W patogenezie wysiękowego AMD integryny odpowiadają za adhezję międzykomórkową i połączenie komórek z macierzą zewnątrzkomórkową, wpływają na przekazanie sygnału proliferacji indukowanego przez kinazę. Testowanym preparatem o działaniu antyintegrynowym jest wolocyksymab.36 Rozważa się też dysrupcję nowo powstałych naczyń podsiatkówkowych. Syntetyczny prolek kombretastatyny A4, konwertujący się wewnątrzustrojowo, wywołuje degradację połączeń komórkowych i depolimeryzację tubuliny w przestrzeni międzykomórkowej. Dochodzi do zniekształcenia komórek nowo powstałych naczyń, zwężenia ich światła, zmniejszenia przepływu i trombozy. Na działanie kombretastatyny wrażliwy jest tylko cytoszkielet komórek niedojrzałych.

Zaburzenia układu dopełniacza w patogenezie AMD stymulują procesy zapalne i powstawanie kompleksów atakujących błony (MAC – membrane attack complex); powodują śmierć na drodze lizy komórek RPE i fotoreceptorów.37 Dowiedziono związku między rozwojem AMD a czynnikiem H układu dopełniacza (najbardziej znany polimorfizm Y402H w eksonie 9, T→C, histydyna→tyrozyna), czynnikiem B (CFB – complement factor B), CFHR1, CFHR3 (CFH-related protein 1 i 3), białkami C2, C3 i C5.38 W I fazie badań jest POT-4 (inhibitor C3 układu dopełniacza), podawany doszklistkowo w formie żelu uwalniającego powoli substancję czynną, JPE1375 blokujący receptor dla C5a, ARC1905 stabilizowany w formie żelu aptamer blokujący czynnik C5 i hamujący tworzenie MAC oraz uwalnianie VEGF i PDGF. Trwa badanie I fazy terapii łączonej ARC1905 z ranibizumabem. U chorych z suchym AMD podobne badanie z ARC1905 zapoczątkowano w 2009 r.

Powrót radioterapii

W leczeniu wysiękowego AMD powraca ostatnio radioterapia wykazująca działanie antyangiogenne, przeciwzapalne (dysrupcja cytokin, leukocytów, bezpośrednie niszczenie komórek endotelium wydzielających cytokiny prozapalne), antyfibrotyczne (blokowanie metaplazji endotelium do tkanki włóknistej przez powodowanie apoptozy).

W leczeniu wysiękowego AMD powraca ostatnio radioterapia wykazująca działanie antyangiogenne, przeciwzapalne (dysrupcja cytokin, leukocytów, bezpośrednie niszczenie komórek endotelium wydzielających cytokiny prozapalne), antyfibrotyczne (blokowanie metaplazji endotelium do tkanki włóknistej przez powodowanie apoptozy). W I fazie badania jest brachyterapia palladem 130 wprowadzanym drogą podspojówkową w okolicę plamki. Istotą brachyterapii strontem 90 (promieniowanie β) jest wprowadzenie za pomocą witrektomii 20-gauge w okolicę plamki płytki, która przez 4 minuty dostarcza dawkę promieniowania 24 Gy. Ocenie podlega skuteczność terapii łączonej z bewacyzumabem, ranibizumabem (badania CABERNET, MERLOT). Największą uwagę skupia frakcjonowana radiacja stereotaktyczna. Niskoenergetyczna (100 kVp) wiązka promieniowania X z kolimatora ogniskuje się w plamce, obejmując obszar o średnicy 4 mm. Testowane są dwie dawki – 16 i 24 Gy. Czas trwania zabiegu to 20 minut. W badaniu INTREPID (randomizowane) w grupie 230 chorych z wysiękowym AMD oceniano i porównywano skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii w czterech podgrupach otrzymujących ranibizumab pro re nata. Wyniki są obiecujące. Odnotowano 45% redukcję liczby iniekcji anty-VEGF. Połowa chorych wymagała tylko jednej iniekcji w okresie dwóch lat, a 23% nie wymagało ich wcale. Ponadto obserwuje się stabilizację widzenia i poprawę o około jedną linię ETDRS.39,40

Ponieważ RPE u chorych z CNV wykazuje ekspresję angiogennego czynnika wzrostu (FGF2), którego działanie jest częściowo niezależne od VEGF, poszukuje się przeciwciał anty-FGF2 i łączy z doszklistkową terapią anty-VEGF.41 Potencjału leczniczego upatruje się również w statynach, które regulują gospodarkę tłuszczową przez hamowanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), będącego katalizatorem w syntezie cholesterolu. Statyny redukują śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych, ograniczają progresję miażdżycy naczyń, uważanej za jeden z czynników rozwoju i postępu zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem.42,43 Oprócz obniżenia stężenia lipidów statyny hamują aktywację czynników transkrypcji, jak Rho (protein Rho – proteina Rho) i NFκB (nuclear factor kappa B – jądrowy czynnik transkrypcyjny κB) pośredniczących w zapaleniu, ograniczają uwalnianie cytokin z komórek zapalnych i skracają czas życia makrofagów, aktywują endotelialną reduktazę HMG-CoA oraz wykazują cechy antyoksydantów.44 W patogenezie wysiękowego AMD rolę odgrywają czynniki zapalne, dlatego też istnieją tu wskazania do zastosowania kortykosteroidów, jak acetonid triamcynolonu czy acetonid fluocynolonu, podawanych doszklistkowo off-label czy pozagałkowo.45

Podsumowanie

Leczenie wysiękowego AMD pozostaje paliatywne i skupia się przede wszystkim na powtarzalnej terapii biologicznej anty-VEGF. Większa niż do tej pory znajomość patogenezy choroby powinna umożliwić wcześniejszą interwencję terapeutyczną na poziomie molekularnym, zanim dojdzie do trwałej destrukcji plamki. Pozwoli opracować nowe platformy technologiczne dla leków ukierunkowanych na blokowanie poznanych i nowych mediatorów choroby i receptorów. Rozwój metod terapeutycznych doprowadzi prawdopodobnie do indywidualizacji algorytmów postępowania, czyli personalizacji. Jej podstawą będzie mapowanie genotypów, połączenie genotypu z fenotypem i większe zrozumienie ich wzajemnej korelacji.

Do góry