Efekt oszczędzania opioidów może być więc korzystny w przypadkach, gdy konieczne jest zmniejszenie ich dawek z uwagi na wystąpienie działań niepożądanych. Jest on najlepiej widoczny i najbardziej korzystny w bólach wywołanych dużymi zmianami zapalnymi tkanek.[6,9]
Efekt oszczędzania opioidów sam w sobie nie powinien być uznawany za wskazanie do zastosowania NLPZ. Nie można uznać, że narażanie pacjenta na działania niepożądane dodatkowego leczenia jedynie w celu zmniejszenia dawek opioidów jest uzasadnione. Sytuacja jest inna, gdy zmniejszenie dawek opioidów redukuje nasilenie działań niepożądanych występujących u konkretnego pacjenta.[5]
Przegląd kontrolowanych badań klinicznych z lat 2001-2011 nie dał jasnych odpowiedzi na najważniejsze zagadnienia, pytania i wątpliwości związane z zastosowaniem NLPZ oraz paracetamolu w leczeniu bólów nowotworowych. Znamienny jest tytuł publikacji opisującej wyniki tego przeglądu: „Długa i kręta droga niesteroidowych leków przeciwzapalnych i paracetamolu w leczeniu bólów nowotworowych”.[10]
Jako konkluzję rozważań na temat przydatności NLPZ w leczeniu bólów nowotworowych można zacytować wyniki przeglądu badań obejmujących 3084 chorych. Przegląd umieszczono w bazie Cochrane. Oto wnioski:
- NLPZ okazały się bardziej skuteczne niż placebo w leczeniu bólów nowotworowych.
- Nie ma jasnych dowodów wskazujących na wyższość któregoś z NLPZ nad innymi.
- Wyniki badań oceniających, czy połączenie NLPZ z opioidami przynosi zwiększenie skuteczności i poprawę bezpieczeństwa leczenia w porównaniu z leczeniem samymi opioidami nie są jednoznaczne: cztery z 14 badań nie wykazały różnic, jedno z 14 badań wykazało nieistotną statystycznie różnicę na korzyść połączeń, ale dziewięć z 14 badań wykazało wyższość połączeń nad leczeniem jednolekowym.
- Krótkotrwałość dostępnych badań podważa możliwość generalizowania uzyskanych wyników co do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.[11]
Toksyczność NLPZ
Długotrwałe stosowanie NLPZ samodzielnie lub w połączeniu z opioidami w leczeniu bólów nowotworowych jest zazwyczaj leczeniem bezpiecznym i skutecznym. Nie zwalnia to jednak z obowiązku starannego dobierania leków pod kątem ich potencjalnej toksyczności narządowej.
Należy przyjąć, że w leczeniu onkologicznym NLPZ będą wykazywały co najmniej taką samą toksyczność jak wtedy, gdy są stosowane z innych wskazań.
Toksyczność w stosunku do przewodu pokarmowego (GI)
Działania uboczne NLPZ w obrębie przewodu pokarmowego to szerokie spektrum – od bezobjawowych uszkodzeń błony śluzowej, objawów dyspeptycznych, nadżerek błony śluzowej, po powikłania poważniejsze, takie jak wrzody trawienne, krwawienia, perforacje i zwężenia odźwiernika.
Wyniki przeglądu można streścić następująco:
1. Nie prowadzono badań wskazujących, kiedy leki nieopioidowe powinny być stosowane jako leczenie zasadnicze i jakie korzyści przynoszą, gdy dodaje się je do leczenia opioidami oraz jak długo należy stosować takie leczenie.
2. Kiedy i w jakich przypadkach leki te przynoszą specjalne korzyści i powinny być stosowane?
3. W przeglądzie nie uzyskano dowodów na korzyści płynące ze stosowania I stopnia drabiny analgetycznej w porównaniu z leczeniem opioidami +/- NLPZ.
4. Paracetamol wydaje się pozbawiony jakiegokolwiek znaczenia w leczeniu chorych z bólami nowotworowymi, szczególnie gdy podawany jest w dawkach zalecanych, tj. nieprzekraczających 4 g/dobę.
5. Niesteroidowe leki przeciwzapalne podawane z różnymi dawkami leków opioidowych wykazują synergistyczny efekt przeciwbólowy.
6. Głównym wnioskiem, jaki można wysnuć z przeglądu doniesień jest to, że NLPZ powinny być łączone z opioidami, a ocena uzyskiwanych korzyści powinna być wskazówką co do celowości kontynuacji i długotrwałości leczenia.
Aktualne dane wskazują, że NLPZ zwiększają ryzyko krwawień i perforacji dolnego odcinka przewodu pokarmowego w podobnym stopniu jak w odniesieniu do górnego odcinka.
Można oszacować, że chociaż uszkodzenia przewodu pokarmowego występują u 30-50 proc. osób stosujących NLPZ, to wiele z nich przebiega bezobjawowo i ulega samowyleczeniu w wyniku naturalnych procesów naprawczych.
Czynniki ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania NLPZ:[12]
- wiek powyżej 65 lat (szczególnie powyżej 70 lat),
- choroba wrzodowa w wywiadzie,
- jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej NLPZ,
- jednoczesne stosowanie antykoagulantów, leków przeciwpłytkowych, kortykosteroidów oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),
- zły stan ogólny,
- infekcja Helicobacter pylori,
- stosowanie tzw. bardziej ryzykownych preparatów NLPZ.
Ryzyko względne (RR) powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania różnych NLPZ:
- RR poniżej 2 – ibuprofen i celekoksyb,
- 2-4: rofekoksyb (w Polsce wycofany), meloksykam, nimesulid, sulindak, diklofenak, ketoprofen,
- 4-5: tenoksykam, naproksen, diflunizal, indometacyna,
- RR powyżej 5 – piroksykam, azapropazon (w Polsce wycofany) i ketorolak.
U chorych ze zwiększonym ryzykiem powikłań GI mniej ryzykowne jest podanie selektywnych inhibitorów COX-2 niż nieselektywnych NLPZ.
Najlepszym sposobem zapobiegania owrzodzeniom i dyspepsji spowodowanym podawaniem NLPZ jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI). Dostępnych jest szereg leków z tej grupy (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, lansoprazol). W wyborze preparatu należy się kierować kosztami leczenia. Wybrany lek podaje się w jednorazowej dawce dobowej.
Chociaż wszystkie NLPZ mogą powodować zwiększone ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, to stopień ryzyka zależy nie tylko od rodzaju leku, ale także od jego profilu farmakokinetycznego i stosowanych dawek. Preparaty o czasie półtrwania dłuższym niż 12 godzin stwarzają prawie dwukrotnie większe ryzyko niż te, których czas półtrwania jest krótszy. W tabeli 1 przedstawiono okresy półtrwania wybranych NLPZ.
Tabela 1. Czas półtrwania wybranych NLPZ*