• związanych z leczeniem: schemat chemioterapii, rodzaj i dawka cytostatyków, częstość ich stosowania, stopień wydolności szpiku kostnego, terapie skojarzone, zwłaszcza chemioterapia z radioterapią obejmującą szpik kostny, przebyte leczenie, zwłaszcza kilkoma liniami chemioterapii, oraz wcześniejsze występowanie neutropenii i gorączki w trakcie leczenia i przed leczeniem
• związanych z nowotworem: rodzaj nowotworu (nowotwory układu krwiotwórczego i limfatycznego częściej), stopień kliniczny zaawansowania nowotworów, zajęcie szpiku kostnego przez nowotwór i podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH – lactate dehydrogenase), zwłaszcza w chłoniakach
• związanych z chorym: wiek >65 r.ż., płeć, obniżony stopień sprawności (PS – performance status), zły stan odżywienia, infekcje, inne choroby współistniejące, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, choroby wątroby, niedokrwistość.

Neutropenia w efekcie chemioterapii wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia zakażeń, które mogą być przyczyną wielu zgonów chorych. Spadek neutrocytów i gorączka neutropeniczna mogą wystąpić u 10-57% pacjentów poddawanych chemioterapii, związana z tym śmiertelność w grupie leczonych osób wynosi jedynie 4-7%; według innych autorów – nawet do 13-20%. Dlatego konieczna jest uważna obserwacja chorych, częste kontrole morfologii krwi z rozmazem w trakcie chemioterapii; pacjent powinien także unikać zakażeń, przechłodzenia, kontaktów z zakażonymi osobami, utrzymywać właściwą higienę osobistą oraz higienę jamy ustnej.

Gdy podejrzewamy neutropenię lub FN, poza wykonaniem morfologii krwi z rozmazem należy przede wszystkim zebrać dokładny wywiad obejmujący rodzaj choroby nowotworowej, jej zaawansowanie, rodzaj leczenia, dawki stosowanych leków, czas ich podania, ewentualne poprzednie hospitalizacje i epizody neutropenii. Należy ocenić stan ogólny chorego, szczególnie gorączkę, czas jej wystąpienia i trwania, nasilenie i potencjalne jej leczenie. Trzeba również przeprowadzić dokładne badanie przedmiotowe z uwzględnieniem ewentualnego źródła zakażenia (badanie narządów głowy i szyi – ze względu na częste zapalenia śluzówek, płuc – ze względu na częste zapalenia tego narządu, przewodu pokarmowego – z uwagi na zapalenia przełyku i jelit oraz ropnia okołoodbytniczego, dróg moczowych i skóry, zwłaszcza w miejscu założonej kaniuli dożylnej. Ponadto wykonuje się badania krwi (morfologia z rozmazem, próby wątrobowe, nerkowe, białko ostrej fazy i układ krzepnięcia), badanie ogólne moczu, antygen Clostridium difficile oraz badania bakteriologiczne wymazów z nosa, gardła, odbytu, skóry i okolic wkłuć, a także posiewy krwi (osobno z wkłucia centralnego, jeśli jest założone, i z krwi obwodowej z założonego wkłucia dożylnego, plwociny, stolca oraz moczu, również badania obrazowe – przy podejrzeniu zmian zapalnych w płucach badanie radiologiczne klatki piersiowej lub tomografię komputerową (TK), a przy podejrzeniu zmian zapalnych w jamie brzusznej ultrasonografię (USG) lub TK.

U chorych z neutropenią lub FN najczęściej, bo w 60-70% przypadków, rozpoznaje się infekcje spowodowane bakteriami Gram(+), którymi zwykle są koagulazoujemne gronkowce, α-hemolizujące paciorkowce i gronkowiec złocisty. Wśród zakażeń bakteriami Gram(-) z reguły obserwuje się zakażenia pałeczką Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa oraz Enterobacter. Rzadziej rozpoznaje się infekcje spowodowane takimi bakteriami jak Proteus, Haemophilus, Listeria lub Serratia. U około 15% chorych etiologia zakażenia może być mieszana. Najczęściej rozpoznawanymi infekcjami grzybiczymi są infekcje spowodowane grzybami Candida i Aspergillus.

Trzeba podkreślić, że u około połowy chorych nie można udokumentować klinicznie ogniska infekcji, a badania mikrobiologiczne pozostają ujemne. Wówczas rozpoznaje się FN nieznanego pochodzenia (FUO – fever of unknown origin). Rokowanie u chorych ze zdiagnozowaną bakteriemią jest gorsze niż w grupie chorych z FUO, śmiertelność u chorych z Gram(-) sepsą wynosi aż 18%, z Gram(+) – 5%. Należy zaznaczyć, że bakteriemia spowodowana bakteriami Gram(-), zwłaszcza u osób z obniżoną odpornością, może przebiegać bez gorączki i dlatego u pacjentów z neutropenią, nasilającym się osłabieniem, spadkiem ciśnienia i obniżoną temperaturą ciała powinno się natychmiast rozpocząć diagnostykę w kierunku zakażenia i niezwłocznie rozpocząć leczenie.

U pacjentów leczonych przeciwnowotworowo, u których podejrzewa się gorączkę neutropeniczną, zawsze należy ocenić ryzyko wystąpienia poważnych powikłań, z sepsą i zgonem włącznie. Do tego celu stosuje się między innymi numeryczny wskaźnik ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej według Międzynarodowego Towarzystwa Leczenia Wspomagającego w Onkologii (MASCC – Multinational Association of Supportive Care in Cancer) (tab. 1). Według niego można oszacować i wyodrębnić grupy chorych o wysokim i niskim ryzyku wystąpienia gorączki neutropenicznej, a to z kolei pomaga w podjęciu decyzji, czy pacjent może być obserwowany i leczony ambulatoryjnie, czy trzeba go hospitalizować, jeśli wystąpi u niego neutropenia.

Tabela 1. Wskaźnik ryzyka gorączki neutropenicznej według MASCC

Jeśli liczba punktów według wskaźnika MASCC wynosi ≥21, z dużym prawdopodobieństwem chorego można zaliczyć do grupy o niskim ryzyku FN (dodatnia wartość predykcyjna wynosi 91%, swoistość 68%, czułość 71%, a ryzyko FN 5%). Jeśli liczba punktów według tej skali jest <21, pacjenta należy zaliczyć do grupy wysokiego ryzyka FN i może ono wynosić nawet 40%.

Ponadto według ESMO do grupy wysokiego ryzyka FN i poważnych powikłań neutropenii zalicza się również tych chorych, u których występuje choć jedna z niżej wymienionych cech:

• wskaźnik MASCC <21
• głęboka neutropenia ANC ≤100 komórek/mm³, która prawdopodobnie będzie trwać dłużej niż 7 dni
• brak stabilności hemodynamicznej
• stan zapalny śluzówek jamy ustnej lub przewodu pokarmowego, który powoduje trudności w połykaniu lub biegunkę
• dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak bóle brzucha, nudności, wymioty
• objawy neurologiczne i mózgowe, ich progresja lub pojawienie się nowych
• infekcje w miejscu wkłucia dożylnego, a szczególnie infekcje wzdłuż kaniuli i cewnika
• nowe zmiany naciekowe w płucach, niedotlenienie lub inna poważna przewlekła choroba płuc
• potwierdzona niewydolność wątroby (wartość transaminaz >5-krotna wartość prawidłowa) lub potwierdzona niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Postępowanie w neutropenii i gorączce neutropenicznej

Jeśli u chorego obserwujemy neutropenię, a ma to miejsce prawie u wszystkich leczonych chemicznie, i pacjent nie ma żadnych objawów towarzyszących, nie gorączkuje, jest w dobrym stanie ogólnym i nie znajduje się w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia FN, wówczas pozostawiamy go pod ścisłą obserwacją, np. morfologia z rozmazem co 2-3 dni oraz badanie podmiotowe i przedmiotowe.

Jeśli pacjent zaliczany do grupy niskiego ryzyka powikłań (MASCC wskaźnik ≥21, bez dodatkowych obciążeń, stabilny hemodynamicznie, w dobrym stanie ogólnym, z przewidywanym powrotem neutropenii do normy w ciągu 7 dni) rozwinie FN, można go leczyć empirycznie przeciwbakteryjnie doustnie w warunkach ambulatoryjnych. Zalecanymi w takiej sytuacji antybiotykami są leki z grupy fluorochinolonów (np. cyprofloksacyna lub lewofloksacyna), w monoterapii lub w połączeniu z amoksycyliną z kwasem klawulonowym lub klindamycyną (w razie alergii na penicylinę). Leczenie skojarzone jest szczególnie zalecane, gdy podejrzewamy infekcję bakteriami Gram(+). Trzeba podkreślić, że chorzy otrzymujący fluorochinolony w leczeniu profilaktycznym tych leków jako leczenia przyczynowego już nie powinni otrzymywać. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu ambulatoryjnym chorego z FN należy wziąć pod uwagę również aspekty socjalne, takie jak opieka w warunkach domowych, łatwy dostęp do telefonu i możliwość szybkiego transportu do szpitala.

Jeśli gorączka nie ustępuje po 2-4 dniach leczenia antybiotykami doustnymi, należy rozważyć hospitalizację i antybiotykoterapię dożylną oraz dalszą diagnostykę w kierunku identyfikacji patogenu.

Jeśli FN wystąpi u chorego zaliczanego do grupy wysokiego ryzyka powikłań, należy go natychmiast hospitalizować i leczyć antybiotykami dożylnie. Początkowo leczymy antybiotykiem lub antybiotykami empirycznie, a następnie po uzyskaniu wyników posiewów (48-72 godziny) ewentualnie korygujemy leczenie zgodnie z antybiogramem. W wyborze empirycznej antybiotykoterapii poza rekomendacjami należy wziąć pod uwagę również lokalną sytuację mikrobiologiczną.

Standardowe leczenie o szerokim spektrum działania w pierwszej linii, aktywne również wobec Pseudomonas aeruginosa, to: piperacylina/tazobaktam, karbapenemy, (imipenem/cylastyna lub meropenem) i cefalosporyny, ale nie ceftazydym z uwagi na niską skuteczność w leczeniu bakterii Gram(+). U chorych niestabilnych, w szoku septycznym lub takich, u których wcześniej kolonizowano Pseudomonas aeruginosa, leczeniem z wyboru jest antypseudomonasowy β-laktam z aminoglikozydem. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus opornym na metycylinę (MRSA – methicyllin-resistant Staphylococcus aureus) należy dodatkowo rozważyć podanie wankomycyny lub linezolidu, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji enterokokami opornymi na wankomycynę (VRE – vancomycin-resistant Enterococcus) trzeba także rozpatrzyć podanie linezolidu. U osób ze zwiększonym ryzykiem infekcji bakteriami Gram(-) wytwarzającymi β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL – extended spectrum β-lactamase) powinno się rozważyć stosowanie karbapenemu, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji bakteriami wytwarzającymi karbapenemazę – kolistynę lub tygecykliny.

Jeśli u chorego rozpoznamy zapalenie płuc, a obraz kliniczny i radiologiczny sugeruje atypową infekcję bakteriami rodzaju Mycoplasma lub Legionella, należy zastosować terapię skojarzoną – β-laktam z makrolidem. Jeżeli infekcji towarzyszy biegunka, należy wykonać badanie w kierunku Clostridium difficile, rozpocząć leczenie metronidazolem, a przy potwierdzeniu kontynuować leczenie, jeśli nastąpi poprawa, lub rozważyć zmianę na wankomycynę bądź fidaksomycynę.

Chorych leczonych szpitalnie antybiotykami dożylnymi, jeśli gorączka ustąpi, są oni stabilni klinicznie i nie zgłaszają dolegliwości, można wypisać do domu po 24-godzinnej obserwacji i ewentualnie kontynuować antybiotykoterapię doustnie. Jeśli po 3-5-dniowej antybiotykoterapii chory nadal gorączkuje, patogen jest znany, chory stabilny, można kontynuować leczenie. Jeśli jednak stan ogólny chorego się pogarsza, należy zmienić antybiotykoterapię lub ewentualnie dodać wankomycynę, a jeśli w dalszym ciągu brak poprawy lub następuje pogorszenie, trzeba włączyć leczenie przeciwgrzybicze (tab. 2). Lekami z wyboru w takiej sytuacji klinicznej są azole (worykonazol, itrakonazol itp.), następnie liposomalna lub lipidowa amfoterycyna B lub kaspofungina (jest nieskuteczna w zakażeniach innych niż Candida albicans). Jeśli jest małe ryzyko wystąpienia inwazyjnej aspergillozy, a neutropenia mniej nasilona, można rozważyć leczenie flukonazolem.

Tabela 2. Długość antybiotykoterapii u pacjenta onkologicznego