Spis treści

Kiedy pacjentki, które właśnie zaszły lub zamierzają zajść w ciążę, pytają o alkohol, wysiłek fizyczny, kofeinę i napoje dietetyczne, dobrze znać odpowiednie dane.

Kobiety we wczesnej ciąży, a także chcące zajść w ciążę, są często zainteresowane zmianą stylu życia w trosce o prawidłowy przebieg ciąży i zdrowie dziecka. Pacjentki często pytają ginekologów położników o zalecenia dotyczące spożycia kofeiny, wysiłku fizycznego, spożywania alkoholu, a także stosowania sztucznych środków słodzących.

Oprócz kwestii ilościowych pojawia się też pytanie o moment modyfikacji stylu życia: kiedy jest właściwy czas na dokonanie takich zmian – jeszcze przed zajściem w ciążę czy dopiero po potwierdzeniu ciąży?

Spożycie kofeiny: ile to już za dużo?

Kofeina przechodzi przez łożysko, a eliminacja jej z organizmu podczas ciąży następuje wolniej niż u kobiet niebędących w ciąży. 1, 2 Na podstawie wielu starszych badań można było sądzić, że spożywanie kofeiny podczas ciąży może wiązać się z występowaniem poronień samoistnych. 3, 4 Nowsze, lepiej zaprojektowane badania pozwoliły jednak wyjaśnić tę kwestię. W dużej retrospektywnej analizie zapytano o spożycie kofeiny 562 Szwedki, u których między 6 a 12 tygodniem ciąży wystąpiło poronienie samoistne, a następnie porównano tę grupę z 953 ciężarnymi bez poronienia w wywiadzie. Autorzy stwierdzili istotny wzrost ryzyka poronienia tylko wśród tych kobiet, które spożywały ponad 500 mg kofeiny dziennie. 5

Do zapamiętania
• Zalecenia dotyczące spożywania kofeiny, alkoholu i sztucznych środków słodzących przez pacjentki próbujące zajść w ciążę powinny być zgodne z tym, co zaleca się pacjentkom w ciąży.
• Długotrwały wysiłek fizyczny o dużej intensywności może mieć niekorzystny wpływ we wczesnej ciąży.

Aby ograniczyć wpływ błędu przypominania, autorzy innej pracy oznaczyli stężenie paraksantyny (1,7-dimetyloksantyny), która jest metabolitem kofeiny i może służyć jako biologiczny wskaźnik jej spożycia, u 591 kobiet z poronieniem w wywiadzie oraz 2558 kobiet, które urodziły zdrowe dziecko. 6 Po uwzględnieniu wpływu czynników zakłócających średnie stężenie paraksantyny w surowicy było istotnie większe wśród kobiet z poronieniem w wywiadzie niż w grupie kontrolnej (752 vs 583 ng/ml, p<0,001), jednak tylko bardzo duże stężenie paraksantyny w surowicy (>1845 ng/ml) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poronienia przed upływem 100 dni ciąży (skorygowany iloraz szans [adjusted odds ratio, aOR] 2,1; 95% przedział ufności [PU] 1,2-3,6). Stężenie paraksantyny w surowicy wynoszące 1845 ng/ml odpowiada wypiciu w przybliżeniu 6 lub więcej filiżanek kawy dziennie przez osobę niepalącą lub 11 filiżanek kawy dziennie przez osobę palącą. 6

Ostatnio w badaniach prospektywnych dokonano dalszej oceny zależności między spożyciem kofeiny a ryzykiem utraty ciąży. W badaniu kohortowym przeanalizowano w przybliżeniu 2400 ciąż w trzech miastach na południu Stanów Zjednoczonych, a spożycie kofeiny podawane przez uczestniczki badania było małe do umiarkowanego. Autorzy nie stwierdzili istotnego wzrostu ryzyka poronienia w związku ze spożywaniem kofeiny. 7 Podobne wyniki uzyskano w duńskim badaniu obejmującym 4443 kobiety, które poroniły, w tym 565 przyjmujących środek odchudzający Letigen, zawierający 200 mg kofeiny i 20 mg efedryny. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka poronienia wśród kobiet przyjmujących Letigen (iloraz zagrożeń [hazard ratio, HR] 1,1; 95% PU 0,8-1,6). 8

Z kolei w innym badaniu obejmującym 1063 mieszkanki San Francisco stwierdzono zależny od dawki wzrost ryzyka poronień. Spożycie 200 mg kofeiny dziennie wiązało się z prawie trzykrotnie większym ryzykiem utraty ciąży po upływie 8 tygodni (skorygowany HR [aHR] 2,79; 95% PU 1,46-5,34). 9 W duńskim badaniu, obejmującym 330 kobiet, które poroniły, stwierdzono zwiększone ryzyko utraty ciąży wśród spożywających ponad 375 mg kofeiny dziennie (aOR 2,21; 95% PU 1,53-3,18). 10 Rozsądnym zaleceniem jest spożywanie mniej niż 200 mg kofeiny dziennie, ponieważ dane wskazujące na zwiększoną częstość występowania poronień w przypadku takiej dawki są niewystarczające.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące stylu życia podczas prób zajścia w ciążę

Tabela 1. Zalecenia dotyczące stylu życia podczas prób zajścia w ciążę

Tabela 2. Zawartość kofeiny w wybranych dostępnych w sprzedaży napojach

Tabela 2. Zawartość kofeiny w wybranych dostępnych w sprzedaży napojach

Wskazywano również na możliwy wpływ spożycia kofeiny na niepomyślne wyniki ciąży, szczególnie porody przedwczesne oraz wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu (intrauterine growth restriction, IUGR).

W ostatnio przeprowadzonych dużych badaniach prospektywnych nie potwierdzono tych przypuszczeń, nie stwierdzając zależności między spożyciem kofeiny a porodami przedwczesnymi. 11, 12 W wielu dużych badaniach prospektywnych nie stwierdzono również istotnego wzrostu częstości występowania IUGR w przypadku umiarkowanego (<200 mg) spożycia kofeiny. 11, 12, 13 Na podstawie tych danych wydaje się, że umiarkowane spożycie kofeiny jest bezpieczne w czasie ciąży. W rezultacie American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) zaleca ograniczanie spożycia kofeiny podczas ciąży do mniej niż 200 mg dziennie. 14

W badaniach dotyczących zależności między niepłodnością a spożyciem kofeiny uzyskano sprzeczne wyniki. W jednej z prac ze Stanów Zjednoczonych badano czas upływający do zapłodnienia u spożywających od 0 do ponad 2 napojów zawierających kofeinę dziennie wśród 2817 kobiet, które urodziły dziecko. Nie uzyskano danych wskazujących na niekorzystne skutki spożycia kofeiny. 15 Natomiast w europejskim badaniu, obejmującym ponad 3000 kobiet mających trudności z zajściem w ciążę, stwierdzono zależny od dawki związek między spożyciem kofeiny a czasem do zajścia w ciążę. Średni czas do zajścia w ciążę wyniósł 6,5 miesiąca wśród kobiet spożywających do 100 mg kofeiny dziennie w porównaniu z 8,9 miesiąca w grupie spożywającej ponad 500 mg kofeiny dziennie. 16

We wcześniejszych badaniach wśród spożywających kofeinę nie dokonywano rozróżnienia między osobami palącymi a niepalącymi, co mogło być źródłem błędu. W duńskim badaniu obejmującym 423 pary oceniono spożycie kofeiny, uwzględniając wszystkie rodzaje napojów oraz czekoladę, a także wpływ kofeiny na płodność, analizując oddzielnie osoby palące i niepalące. Nie stwierdzono istotnego związku między płodnością a spożyciem kofeiny pochodzącej z dowolnego źródła, również w przypadku dużego spożycia (>700 mg dziennie). 17 Na podstawie tych, a także innych badań rozsądne wydaje się, aby kobiety chcące zajść w ciążę przestrzegały tych samych ograniczeń dotyczących spożycia kofeiny co kobiety będące już w ciąży, czyli ograniczały spożycie kofeiny do mniej niż 200 mg dziennie.

Otyłość przed i podczas ciąży


Żywienie w okresie prenatalnym niewątpliwie ma krótko- i długoterminowy wpływ na stan zdrowia, ale wiele naukowych pytań dotyczących tych zagadnień pozostaje bez odpowiedzi, ponieważ prowadzenie wysokiej jakości badań naukowych podczas ciąży jest trudne. Krytyczne okna czasowe, w których żywienie może wpływać na rozwój, są często nieznane; podczas prawidłowej ciąży następuje wiele zmian fizjologicznych; matczyna adaptacja do ciąży jest istotnie zróżnicowana; eksperymenty podczas ciąży wiążą się z problemami etycznymi i praktycznymi; nie ma też dobrych modeli zwierzęcych, które można by bezpośrednio odnosić do ludzi. 
W ciągu ostatnich 25 lat nastąpił dwukrotny wzrost częstości występowania otyłości, zdefiniowanej jako wskaźnik masy ciała (BMI) przed ciążą wynoszący powyżej 30 kg/m2, i obecnie otyłość stwierdza się u ponad 30% dorosłej populacji. Otyłość przyczynia się do wielu powikłań ciąży, w tym poronień, nadciśnienia tętniczego i stanu przedrzucawkowego, cukrzycy, makrosomii płodu, wad wrodzonych, martwych urodzeń, cięć cesarskich, a także powikłań cięć cesarskich (nadmierna utrata krwi, zakażenia, rozejście się rany). U kobiet, u których przyrost masy ciała jest mniejszy od wartości zalecanych zgodnie z BMI przez Institute of Medicine, obserwuje się zwiększoną częstość urodzeń dzieci o masie ciała zbyt małej w stosunku do wieku ciążowego (small-for-gestational age, SGA). Zasadniczo tłumaczę pacjentkom otyłym lub z nadwagą, że im ich masa ciała przed ciążą będzie bliższa wartościom prawidłowym (BMI 18,5-24,9 kg/m2), tym mniejsze jest ryzyko powikłań związanych z otyłością.
Idealnie byłoby, aby redukcję masy ciała uzyskać metodami niechirurgicznymi. W doniesieniach kazuistycznych opisano powikłania ciąży po operacjach wyłączenia żołądkowego, zwłaszcza związane z niedrożnością jelita oraz zrostami pooperacyjnymi. Należy zachować ostrożność w leczeniu takich pacjentek, kiedy zgłaszają się z powodu bólu brzucha. Kobiety, u których po operacji przewiązania żołądka opaską występują wymioty lub stwierdza się nieodpowiednie zmniejszenie masy ciała, mogą wymagać skierowania do chirurga bariatrycznego w celu poluzowania opaski. Co więcej, u kobiet po operacji bariatrycznej ACOG proponuje ocenę stężenia witaminy B12, kwasu foliowego, żelaza i wapnia oraz w razie potrzeby odpowiednią suplementację. Jeżeli podejrzewa się niedobory żywieniowe, wskazana może być wielokrotna ultrasonograficzna ocena wzrastania płodu.
Edmund F. Funai, MD
Dr Funai, chief operating officer, professor, associate dean, Wexner Medical Center, Ohio State University Health System, Columbus.

Ćwiczenia i wysiłek fizyczny

Centers for Disease Control and Prevention zaleca 30 minut umiarkowanie intensywnego wysiłku dziennie jako postępowanie korzystnie wpływające na ogólny stan zdrowia i samopoczucie u kobiet niebędących w ciąży. To zalecenie jest ekstrapolowane na ciężarne, ponieważ wykazano, że systematyczny wysiłek fizyczny zmniejsza zapadalność na cukrzycę ciążową, zwłaszcza wśród otyłych kobiet. 18 Niektóre rodzaje aktywności fizycznej – sporty kontaktowe oraz związane z częstszym występowaniem upadków (np. gimnastyka, jazda konna, narciarstwo zjazdowe) – stwarzają jednak zagrożenie dla kobiet w ciąży.

Wraz ze wzrostem w ostatnim dziesięcioleciu popularności wysiłku fizycznego wśród ciężarnych pojawiły się obawy dotyczące możliwego zwiększenia częstości występowania poronień w związku z długotrwałą intensywną aktywnością fizyczną. Kwestię tę oceniono w europejskim badaniu obejmującym ponad 92 000 kobiet, porównując ciężarne wykonujące tygodniowo różną ilość ćwiczeń o różnej intensywności. 19 Autorzy stwierdzili istnienie zależności dawka-reakcja między czasem trwania ćwiczeń a ryzykiem poronienia. W porównaniu z kobietami, które nie wykonywały żadnych ćwiczeń w ciągu tygodnia, wśród kobiet wykonujących ćwiczenia przez 420 lub więcej minut tygodniowo (co odpowiada jednej godzinie ćwiczeń dziennie przez 7 dni w tygodniu) aHR poronienia przed upływem 11 tygodni ciąży wyniósł 3,1 (95% PU 2,0-4,6). Wartości HR w grupach ćwiczących przez 150-269 minut oraz 270-419 minut tygodniowo wyniosły odpowiednio 2,2 (95% PU 1,7-2,8) i 2,7 (95% PU 1,9-3,7). Nie wykazano istotnego wzrostu ryzyka poronienia wśród kobiet, które deklarowały ćwiczenia przez 45-74 minuty tygodniowo. W tym badaniu porównano również czas wystąpienia poronienia w zależności od długości ćwiczeń, nie stwierdzając zwiększenia częstości poronień między 19 a 22 tygodniem ciąży nawet wśród tych kobiet, które ćwiczyły najdłużej.

Wydaje się, że umiarkowanie intensywna aktywność fizyczna nie wpływa szkodliwie po pierwszym trymestrze na masę urodzeniową ani długość trwania ciąży. W randomizowanej próbie klinicznej przeprowadzonej wśród norweskich kobiet, które wcześniej prowadziły siedzący tryb życia, oceniono wpływ nadzorowanego tanecznego aerobiku i treningu siłowego na wyniki ciąży po pierwszym trymestrze. Nie stwierdzono różnicy między dwiema grupami pod względem średniej masy urodzeniowej ani długości trwania ciąży. 20 Chociaż nie wydaje się, aby wysiłki o niewielkiej lub umiarkowanej intensywności miały szkodliwy wpływ na ciążę po pierwszym trymestrze, w sumie te badania pozwalają sądzić, że intensywne i długotrwałe wysiłki mogą mieć niekorzystne następstwa we wczesnej ciąży.

Na podstawie obecnie dostępnych danych, jeśli nie ma medycznych przeciwwskazań do wysiłku, rozsądne wydaje się, aby w celu uzyskania korzyści zdrowotnych i jednocześnie zminimalizowania powikłań kobietom w ciąży zalecać systematyczne wykonywanie umiarkowanych ćwiczeń, natomiast unikanie długotrwałych intensywnych wysiłków. Kobiety w pierwszym trymestrze ciąży, które podejmują długotrwałą aktywność fizyczną o dużej intensywności, mogą rozważyć ograniczenie tej aktywności do czasu ukończenia 12 tygodni ciąży.

Spożywanie alkoholu: kiedy przestać?

American Academy of Pediatrics (AAP) od dawna zaleca zaprzestanie spożywania alkoholu podczas ciąży ze względu na zwiększone ryzyko nieprawidłowego rozwoju płodu. 21 Etanol jest znanym czynnikiem teratogennym, który powoduje różnorodne nieprawidłowości neurologiczne i fizyczne. 22, 23, 24 Optymalny moment zaprzestania spożywania alkoholu nie został dobrze określony. Czy kobiety powinny całkowicie zrezygnować ze spożywania alkoholu przez cały czas, kiedy próbują zajść w ciążę, czy tylko podczas owulacji lub po niej? W europejskim badaniu obejmującym 1769 kobiet, które urodziły dziecko, nie stwierdzono zmniejszenia płodności wśród kobiet, które deklarowały spożywanie alkoholu przed zapłodnieniem. 25 To badanie zostało skrytykowane za uwzględnienie w ocenie ankietowej tylko tych kobiet, które urodziły dziecko, a pominięcie tych, które nie były w stanie zajść w ciążę.

W badaniu przeprowadzonym w Danii oceniono spożywanie alkoholu wśród 368 kobiet zgłaszających się do lekarza z powodu niemożności zajścia w ciążę, porównując je z nieródkami bez problemów z płodnością. Spożywanie alkoholu wiązało się z niepłodnością wśród kobiet w wieku powyżej 30 lat, ale nie wśród młodszych (aHR 2,26; 95% PU 1,19-4,32). 26 Ostatnio w prospektywnym szwedzkim badaniu obejmującym 7393 kobiety zaobserwowano częstsze problemy z płodnością wśród kobiet, które spożywały dwa napoje alkoholowe dziennie (ryzyko względne [relative risk, RR] 1,59; 95% PU 1,09-2,31), w porównaniu z wypijającymi mniej niż 1 drink dziennie (RR 0,64; 95% PU 0,46-0,90). 27

Wydaje się ponadto, że spożywanie alkoholu zmniejsza skuteczność leczenia niepłodności. W grupie 2545 kobiet poddanych zapłodnieniu in vitro,które udzieliły informacji na temat spożycia alkoholu, częstość żywych urodzeń była mniejsza wśród kobiet wypijających 4 lub więcej napojów alkoholowych tygodniowo (OR 0,84; 95% PU 0,71-0,99). Jeżeli oboje partnerzy wypijali 4 lub więcej napojów alkoholowych tygodniowo, to obserwowany spadek był jeszcze bardziej widoczny (OR 0,79; 95% PU 0,66-0,96). 28 Na podstawie obecnie dostępnych danych można uznać, że spożywanie alkoholu negatywnie wpływa na płodność. Z tego względu American Society for Reproductive Medicine zaleca ograniczenie spożycia alkoholu w okresie prób zajścia w ciążę do mniej niż 2 drinków dziennie. 29

Sztuczne środki słodzące

Sztuczne środki słodzące (sacharyna, aspartam, sukraloza i glikozydy stewii) stały się powszechne w diecie Amerykanów. Eksperymenty na zwierzętach przeprowadzone w latach osiemdziesiątych XX wieku wywołały obawy o możliwość karcynogenezy wywołanej przez spożycie dużych ilości sacharyny, 30 co skłoniło ginekologów położników do zalecenia unikania tej substancji podczas ciąży. Pod koniec lat siedemdziesiątych XX wieku na rynek produktów żywnościowych wprowadzono aspartam. Wiele badań dotyczących bezpieczeństwa tej substancji nie wykazało niekorzystnych skutków zdrowotnych ani zwiększenia częstości występowania wad płodów. 31, 32

Chorych na fenyloketonurię przestrzega się, że spożywanie aspartamu w dużych ilościach może być przyczyną wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy, prowadzącego do działań toksycznych. Ponadto aspartam nie przechodzi łatwo przez łożysko, co sprawia, że teratogeneza jest mało prawdopodobna. 32 Wyniki badań na gryzoniach wskazują, że spożywanie aspartamu nie wpływa na rozród ani rozwój potomstwa, natomiast nie przeprowadzono takich badań u ludzi. 33, 34

Spożywanie nowszego sztucznego środka słodzącego, sukralozy, która jest pochodną sacharozy, także wydaje się bezpieczne na podstawie wielu badań przeprowadzonych na zwierzętach. 35, 36, 37, 38 Mniej wiadomo na temat bezpieczeństwa glikozydów stewii, uzyskiwanych z południowoamerykańskiej rośliny Stevia rebaudiana. Dotychczasowe eksperymenty na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność, czas trwania ciąży, przeżycie ani rozwój potomstwa. 39

Kluczowe zagadnienia
• Spożywanie umiarkowanych ilości sztucznych środków słodzących w czasie ciąży oraz prób zajścia w ciążę wydaje się bezpieczne, natomiast zaleca się unikanie sacharyny.
• Wydaje się, że spożywanie alkoholu zmniejsza skuteczność leczenia niepłodności.

W badaniu przeprowadzonym na podstawie informacji dostarczonych przez 60 000 kobiet oceniono wpływ spożywania napojów zawierających sztuczne substancje słodzące na porody przedwczesne. 40 Stwierdzono, że codzienne spożywanie sztucznych substancji słodzących wykazywało niewielki związek z porodami przedwczesnymi w porównaniu z niespożywaniem takich substancji (aOR 1,15; 95% PU 1,01-1,32), ale podobny wynik uzyskano wśród kobiet pijących napoje słodzone cukrem (aOR 1,13; 95% PU 0,93-1,37). Zasadniczo spożywanie umiarkowanych ilości sztucznych środków słodzących w czasie ciąży oraz prób zajścia w ciążę wydaje się bezpieczne, zaleca się natomiast unikanie sacharyny.

Podsumowanie

Zalecenia dotyczące spożywania kofeiny, alkoholu i sztucznych substancji słodzących przez kobiety próbujące zajść w ciążę odzwierciedlają zalecenia formułowane dla pacjentek w ciąży (tab. 1). Umiarkowane ilości kofeiny (tab. 2) 41 oraz sztucznych substancji słodzących wydają się bezpieczne, chociaż nie określono dawek progowych dla niekorzystnego wpływu na płodność. Spożywania alkoholu podczas ciąży należy unikać, a nadmierne spożycie alkoholu może prowadzić do upośledzenia płodności.

Umiarkowanie intensywny wysiłek fizyczny podczas ciąży wydaje się bezpieczny, ale kobiety wykonujące długotrwałe ćwiczenia o dużej intensywności powinny rozważyć ograniczenie aktywności, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży.

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, no.4, April, p. 20. Science-based answers to prenatal lifestyle questions.

Piśmiennictwo
  1. 1. Goldstein A, Warren R. Passage of caffeine into human gonadal and fetal tissue. Biochem Pharmacol. 1962;11:166-168.
  2. 2. Aldridge A, Bailey J, Neims AH. The disposition of caffeine during and after pregnancy. Semin Perinatol. 1981;5(4):310-314.
  3. 3. Dominguez-Rojas V, de Juanes-Pardo JR, Astasio-Arbiza P, Ortega-Molina P, Gordillo-Florencio E. Spontaneous abortion in a hospital population: are tobacco and coffee intake risk factors? Eur J Epidemiol. 1994;10(6):665-668.
  4. 4. Dlugosz L, Belanger K, Hellenbrand K, Holford TR, Leaderer B, Bracken MB. Maternal caffeine consumption and spontaneous abortion: a prospective cohort study. Epidemiology. 1996;7(3):250-255.
  5. 5. Cnattingius S, Signorello LB, Annerén G, et al. Caffeine intake and the risk of first-trimester spontaneous abortion. N Engl J Med. 2000;343(25):1839-1845.
  6. 6. Klebanoff MA, Levine RJ, DerSimonian R, Clemens JD, Wilkins DG. Maternal serum paraxanthine, a caffeine metabolite, and the risk of spontaneous abortion. N Engl J Med. 1999;341(22):1639-1644.
  7. 7. Savitz DA, Chan RL, Herring AH, Howards PP, Hartmann KE. Caffeine and miscarriage risk. Epidemiology. 2008;19(1):55-62.
  8. 8. Howards PP, Hertz-Picciotto I, Bech BH, et al. Spontaneous abortion and a diet drug containing caffeine and ephedrine: a study within the Danish national birth cohort. PLoS One. 2012;7(11):e50372.
  9. 9. Weng X, Odouli R, Li DK. Maternal caffeine consumption during pregnancy and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(3):279.e1-279.e8.
  10. 10. Rasch V. Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(2):182-188.
  11. 11. Bech BH, Obel C, Henriksen TB, Olsen J. Effect of reducing caffeine intake on birth weight and length of gestation: randomised controlled trial. BMJ. 2007;334(7590):409.
  12. 12. Clausson B, Granath F, Ekbom A, et al. Effect of caffeine exposure during pregnancy on birth weight and gestational age. Am J Epidemiol. 2002;155(5):429-436.
  13. 13. CARE Study Group. Maternal caffeine intake during pregnancy and risk of fetal growth restriction: a large prospective observational study. BMJ. 2008;337:a2332. Erratum in: BMJ. 2010;340.
  14. 14. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 462: moderate caffeine consumption during pregnancy. Obstet Gynecol. 2010;116(2 pt 1):467-468.
  15. 15. Joesoef MR, Beral V, Rolfs RT, Aral SO, Cramer DW. Are caffeinated beverages risk factors for delayed conception? Lancet. 1990;335(8682):136-137.
  16. 16. Bolúmar F, Olsen J, Rebagliato M, Bisanti L. Caffeine intake and delayed conception: a European multicenter study on infertility and subfecundity. European Study Group on Infertility Subfecundity. Am J Epidemiol. 1997;145(4):324-334.
  17. 17. Jensen TK, Henriksen TB, Hjollund NH, et al. Caffeine intake and fecundability: a follow-up study among 430 Danish couples planning their first pregnancy. Reprod Toxicol. 1998;12(3):289-295.
  18. 18. Dye TD, Knox KL, Artal R, Aubry RH, Wojtowycz MA. Physical activity, obesity, and diabetes in pregnancy. Am J Epidemiol. 1997;146(11):961-965.
  19. 19. Madsen M, Jørgensen T, Jensen ML, et al. Leisure time physical exercise during pregnancy and the risk of miscarriage: a study within the Danish National Birth Cohort. BJOG. 2007;114(11):1419-1426.
  20. 20. Haakstad LA, Bø K. Exercise in pregnant women and birth weight: a randomized controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2011;11:66.
  21. 21. American Academy of Pediatrics. Committee on Substance Abuse and Committee on Children with Disabilities. Fetal alcohol syndrome and alcohol-related neurodevelopmental disorders. Pediatrics. 2000;106(2 pt 1):358-361.
  22. 22. Jones KL, Smith DW, Ulleland CN, Streissguth P. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers. Lancet. 1973;1(7815):1267-1271.
  23. 23. Jones KL, Smith DW. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet. 1973;302(7836):999-1001.
  24. 24. Hoyme HE, May PA, Kalberg WO, et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 Institute of Medicine criteria. Pediatrics. 2005;115(1):39-47.
  25. 25. Parazzini F, Chatenoud L, Di Cintio E, La Vecchia C, Benzi G, Fedele L. Alcohol consumption is not related to fertility in Italian women. BMJ. 1999;318(7180):397.
  26. 26. Tolstrup JS, Kjaer SK, Holst C, et al. Alcohol use as a predictor for infertility in a representative population of Danish women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(8):744-749.
  27. 27. Eggert J, Theobald H, Engfeldt P. Effects of alcohol consumption on female fertility during an 18-year period. Fertil Steril. 2004;81(2):379-383.
  28. 28. Rossi BV, Berry KF, Hornstein MD, Cramer DW, Ehrlich S, Missmer SA. Effect of alcohol consumption on in vitro fertilization. Obstet Gynecol. 2011;117(1):136-142.
  29. 29. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society for Reproductive Endocrinology and Infertility. Optimizing natural fertility. Fertil Steril. 2008;90(5 suppl):S1-S6.
  30. 30. Cohen-Addad N, Chatterjee M, Bekersky I, Blumenthal HP. In uteroexposure to saccharin: a threat? Cancer Lett. 1986;32(2):151-154.
  31. 31. Aspartame. Review of safety issues. Council on Scientific Affairs. JAMA. 1985;254(3):400-402.
  32. 32. Sturtevant FM. Use of aspartame in pregnancy. Int J Fertil. 1985;30(1):85-87.
  33. 33. Lennon HD, et al. The biological properties of aspartame. IV. Effects on reproduction and lactation. J Environ Pathol Toxicol. 1980;3(5-6):375-386.
  34. 34. Holder MD. Effects of perinatal exposure to aspartame on rat pups. Neurotoxicol Teratol. 1989;11(1):1-6.
  35. 35. Kille JW, Ford WC, McAnulty P, Tesh JM, Ross FW, Willoughby CR. Sucralose: lack of effects on sperm glycolysis and reproduction in the rat. Food Chem Toxicol. 2000;38(suppl 2):S19-S29.
  36. 36. Kille JW, Tesh JM, McAnulty PA, et al. Sucralose: assessment of teratogenic potential in the rat and the rabbit. Food Chem Toxicol. 2000;38(suppl 2):S43-S52.
  37. 37. Mann SW, yuschak MM, Amyes SJ, Aughton P, Finn JP. A carcinogenicity study of sucralose in the CD-1 mouse. Food Chem Toxicol. 2000;38(suppl 2):S91-S97.
  38. 38. Mann SW, yuschak MM, Amyes SJ, Aughton P, Finn JP. A combined chronic toxicity/carcinogenicity study of sucralose in Sprague-Dawley rats. Food Chem Toxicol. 2000;38(suppl 2):S71-S89.
  39. 39. Curry LL, Roberts A, Brown N. Rebaudioside A: two-generation reproductive toxicity study in rats. Food Chem Toxicol. 2008;46(suppl 7):S21-S30.
  40. 40. Englund-Ögge L, Brantsæter AL, Haugen M, et al. Association between intake of artificially sweetened and sugar-sweetened beverages and preterm delivery: a large prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2012;96(3):552-559.
  41. 41. US Food and Drug Administration. Medicines in my home: caffeine and your body. www.fda.gov/downloads/Drugs/ResourcesForyou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingOver-the-CounterMedicines/UCM205286.pdf. Accessed March 19, 2013