Radioterapia chorych na raka szyjki macicy: zastosowanie, możliwości i ograniczenia

postaci. Odkrycia Roentgena i Becquerela otworzyły drogę do rozwoju teleradioterapii, czyli napromieniania tkanki guza nowotworowego z pewnej odległości. Początkowo wykorzystano naturalne źródła promieniowania gamma radu w postaci tzw. bomb radowych, następnie wraz z rozwojem nauki w radioterapii znalazły zastosowanie inne naturalne źródła promieniowania, głównie kobalt ( ⁶⁰ Co).

W radioterapii chorych na raka szyjki macicy, w zależności od sytuacji klinicznej, można stosować brachyterapię (wewnątrzmaciczną i/lub dopochwową), napromienianie wiązkami zewnętrznymi lub skojarzenie tych dwu metod.

Teleradioterapia

Rycina 1. Trójwymiarowa rekonstrukcja wyznaczonych objętości do napromieniania i wybranych narządów krytycznych w planowaniu radioterapii 3D chorej na raka szyjki macicy.

Rycina 2. Fuzja obrazów z badań tomografią komputerową i pozytonową emisyjną tomografią (PET-TK).

Rycina 3. Układ wiązek w planowaniu radioterapii 3D i IMR.

Rycina 4. Histogramy rozkładu dawki promieniowania w napromienianej objętości narządów krytycznych.

Rycina 5. Porównanie objętości jelit napromienianej techniką radioterapii 3D i IMRT.

Teleradioterapia, napromienianie wiązkami zewnętrznymi, jest prowadzona głównie przy użyciu wysokoenergetycznych fotonów X, generowanych w przyspieszaczach liniowych. W wybranych sytuacjach mają też zastosowanie wiązki elektronów o różnie dobieranych energiach. Coraz rzadziej stosowane jest promieniowanie gamma kobaltu 60. Postęp technologiczny i dostępność komputerowych systemów planowania przestrzennego radioterapii, opartych na nowoczesnych technikach obrazowania, umożliwiły w większości ośrodków planowanie radioterapii dostosowawczej (konformalnej), realizowanej według indywidualnie przygotowanych planów leczenia. Planowanie pól napromieniania odbywa się przestrzennie – trójwymiarowo (3D), z wykorzystaniem przekrojów tomografii komputerowej, na których lekarz oznacza guz nowotworowy, elektywny obszar do napromienienia (regionalne węzły chłonne z adekwatnym marginesem) i narządy krytyczne (ryc. 1). W wybranych przypadkach w planowaniu wykorzystuje się połączenia obrazów z badaniem pozytonową tomografią emisyjną (PET-TK), co daje możliwość zwiększenia dawki w obszarze dużej aktywności metabolicznej guza nowotworowego lub jego przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (ryc. 2). ^{1, 2} Za pomocą komputerowych systemów planowania leczenia fizyk tworzy indywidualny plan leczenia, który powinien spełniać kryteria jednorodnego rozkładu dawki promieniowania w planowanej objętości napromienianej (PTV) oraz dużego gradientu dawki poza tą objętością. Jednocześnie nie należy przekraczać ustalonych dawek tolerancji w narządach krytycznych (OR) (ryc. 3). Dopasowanie kształtu pola napromieniania do konturu planowanej objętości napromienianej osiąga się, stosując kolimatory wielolistkowe o zmiennym kształcie. Poprawność planowania radioterapii oparta na kryteriach zebranych w raportach 50 i 62 International Commission on Radiation Units (ICRU) dokumentują histogramy rozkładu dawki promieniowania w planowanej objętości i w wybranych narządach krytycznych (ryc. 4). Ośrodki wyposażone w nowoczesne wysokoenergetyczne przyspieszacze liniowe i wysoko wydajne systemy planowania radioterapii mogą stosować radioterapię z użyciem modulacji intensywności dawki promieniowania (intensity modulated radiation therapy, IMRT). Główną zaletą tej techniki jest możliwość modelowania dawki całkowitej promieniowania w obszarze napromienianym z oszczędzeniem struktur krytycznych (ryc. 5). ³ Technika dwuwymiarowa (2D) stosowana jest nadal z powodzeniem w przypadkach leczenia paliatywnego. Stosuje się wówczas najprostsze techniki dwu pól przeciwległych i czteropolową technikę „box”, polegającą na napromienianiu odpowiednio na dwa lub cztery pola wlotowe, których płaszczyzny są parami równolegle. Powyższe napromienianie nie gwarantuje jednak jednorodnego rozkładu dawki promieniowania w wyznaczonej objętości. Stwarza ono też ryzyko przedawkowania ponad należną dawkę promieniowania w obrębie narządów krytycznych.

Brachyterapia

Rycina 6. Schemat aplikatora pierścieniowego (ring) do brachyterapii źródłem o wysokiej mocy dawki promieniowania (HDR).

Rycina 7. Obraz raka szyjki macicy naciekającego odbytnicę uzyskany w badaniu rezonansu magnetycznego (MR).

Brachyterapia polega na napromienianiu tkanek nowotworowych przy użyciu energii promieniowania izotopu umieszczanego w guzie lub w jego bezpośrednim otoczeniu. Obecnie stosowane źródła promieniowania to: izotopy cezu ( ¹³⁷ Cs) o średniej i niskiej mocy dawki promieniowania (midle/low dose rate, MDR/LDR) oraz irydu ( ¹⁹² Ir) o wysokiej mocy dawki promieniowania (high dose rate, HDR), aplikowane z zastosowaniem techniki remote afterloading, czyli następczej, zdalnie sterowanej aplikacji źródeł (ryc. 6). Technika ta umożliwia ochronę personelu przed promieniowaniem, stwarza możliwość optymalizacji rozkładu dawki i poprawia komfort leczenia. Przy zaplanowaniu konformalnej brachyterapii dawka w objętości napromienianej guza jest duża i względnie jednorodna, a w otaczających zdrowych tkankach pęcherza i odbytnicy szybko maleje do minimum, co pozwala uzyskać ich ochronę i stwarza małe ryzyko powikłań popromiennych. ¹⁶ Konformalność, czyli dopasowanie obszaru objętego dużą dawką promieniowania do kształtu guza, można uzyskać, planując brachyterapię trójwymiarowo na podstawie obrazów uzyskanych w badaniach rezonansem magnetycznym (MR) (ryc. 7). Wyznacza się wówczas dwie kliniczne objętości tarczowe. Pierwsza – kliniczna objętość tarczowa pośredniego ryzyka nawrotu (intermediate risk, IR CTV), zależna od rozległości guza szyjki macicy w chwili ustalenia rozpoznania – powinna być objęta dawką całkowitą 60 Gy. Druga – kliniczna objętość tarczowa dużego ryzyka nawrotu (high risk, HR CTV), zależna od rozległości guza szyjki macicy w chwili zastosowania brachyterapii, powinna być objęta dawką całkowitą 80-90 Gy. Wysoka dawka promieniowania podana w tym obszarze jest wystarczająca do sterylizacji makroskopowo stwierdzonego guza nowotworowego. ⁵

Zastosowanie radioterapii u chorych na raka szyjki macicy

W leczeniu radykalnym chorych na raka szyjki macicy radioterapia ma bardzo szerokie zastosowanie. We wczesnych stadiach choroby może być wykorzystana jako alternatywna lub uzupełniająca metoda dla chirurgii. Jest stosowana w napromienianiu przed zabiegiem chirurgicznym jako przedoperacyjna brachyterapia oraz w leczeniu uzupełniającym, pooperacyjnym w przypadkach stwierdzenia czynników dużego ryzyka nawrotu nowotworu. W zaawansowanych przypadkach (stopień zaawansowania wg International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO] od IB2 do IVA) radioterapia w skojarzeniu z chemioterapią jest podstawową metodą postępowania terapeutycznego. Do radykalnego samodzielnego napromieniania mogą być kwalifikowane również chore w stopniu zaawansowania wg FIGO IB1.

W leczeniu paliatywnym stosowana jest radioterapia o działaniu przeciwbólowym lub hemostatycznym. Może dotyczyć obszaru miednicy u chorych uprzednio nienapromienianych radykalną dawką promieniowania, przerzutów do kości, mózgu i innych szczególnych lokalizacji w zależności od sytuacji klinicznej.

Postępowanie w zależności od stopnia klinicznego zaawansowania raka szyjki macicy

Rycina 8. Obraz przerzutów do węzłów chłonnych miednicy w raku szyjki macicy.

Dokładne określenie stopnia klinicznego zaawansowania raka szyjki macicy ma zasadnicze znaczenie w wyborze optymalnej dla każdej chorej metody postępowania terapeutycznego i istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań. Współczesna diagnostyka chorych na raka szyjki macicy powinna, w ocenie zaawansowania, oprócz badania ginekologicznego przez pochwę i odbytnicę oraz badania radiologicznego klatki piersiowej korzystać z nowoczesnych technik obrazowania miednicy i jamy brzusznej, wśród których największą skuteczność ma MR. Rezonans magnetyczny pozwala lepiej od tomografii komputerowej (TK) określić zasięg nacieku nowotworowego w tkankach miednicy i – porównywalnie do TK – zajęcie węzłów chłonnych miedniczych i przestrzeni zaotrzewnowej. Zastosowanie środków cieniujących w badaniach TK i MR istotnie poprawia skuteczność diagnostyki przerzutów do węzłów chłonnych (ryc. 8). Wiele badań potwierdza bardzo wysoką, zweryfikowaną chirurgicznie, czułość i swoistość PET w wykrywaniu węzłów chłonnych zajętych przez nowotwór. ^{2, 6}

Radioterapia chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IA i IB1

Najczęściej stosowanym leczeniem w I etapie jest operacja chirurgiczna, której zakres zależy od zaawansowania nowotworu. W przypadku przeciwwskazań do operacji może być zastosowana brachyterapia. Wykonanie wówczas TK miednicy małej umożliwia ocenę regionalnych węzłów chłonnych, a w przypadku ich powiększenia wskazana jest weryfikacja cyto- lub histologiczna. Potwierdzenie przerzutu nowotworu do węzłów miednicy wymaga zastosowania teleradioterapii na obszar zajętych węzłów chłonnych miednicy.

Rycina 9. Obraz przerzutów do węzłów chłonnych przestrzeni zaotrzewnowej.

Przed napromienianiem konieczna jest wówczas rozszerzona diagnostyka narządów jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej w celu wykluczenia przerzutów (ryc. 9).

Przedoperacyjna brachyterapia chorych na raka szyjki macicy w stopniu FIGO IB1 jest opcją, która może być stosowana u chorych z płaskim naciekiem części pochwowej. Uzan i wsp. przedstawili wyniki przedoperacyjnej brachyterapii dawką całkowitą 60 Gy specyfikowaną wg ICRU z następującym po niej radykalnym laparoskopowym usunięciem macicy. Wśród 162 chorych na raka szyjki macicy u 95% uzyskano przeżycie 5-letnie. ⁷

Pooperacyjna radioterapia (radiochemioterapia) u chorych w tym stopniu zaawansowania raka szyjki macicy stosowana jest wtedy, gdy w badaniu histopatologicznym materiału po operacji stwierdza się czynniki dużego ryzyka nawrotu nowotworu. Takimi niekwestionowanymi czynnikami są: dodatni margines chirurgiczny, naciek nowotworu w przymaciczach i przerzuty do węzłów chłonnych miednicy. Ponadto wielu autorów uwzględnia głębokość nacieku przekraczającą 1/2 grubości szyjki macicy, zajęcie przestrzeni naczyń chłonnych, niską dojrzałość histologiczną nowotworu (G3) oraz typ histologiczny raka gruczołowego. ^{6, 8, 9}

Radioterapia chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB2-IIA

W stopniu zaawansowania IB2 i IIA rak szyjki macicy może być leczony z jednakową skutecznością chirurgicznie lub samodzielną radioterapią (radiochemioterapią). Należy jednak podkreślić, że ryzyko zajęcia regionalnych węzłów chłonnych przez nowotwór wzrasta wraz ze wzrostem głębokości naciekania nowotworowego szyjki macicy, objętości nowotworu i stopnia klinicznego zaawansowania. Większość operowanych chorych w tym stopniu zaawansowania będzie wymagać zastosowania uzupełniającej pooperacyjnej radioterapii zgodnie z wymienionymi powyżej wskazaniami. Skojarzenie chirurgii i radioterapii w porównaniu do samodzielnej radioterapii nie poprawia wyników leczenia, natomiast wydłuża całkowity czas leczenia i zwiększa ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego i hematologicznych. Planując postępowanie w tej grupie chorych, należy zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań przez unikanie rutynowego stosowania chirurgii i uzupełniającej radioterapii. ^{6, 10}

Radioterapia chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IIB, III, IVA

Radioterapia (radiochemioterapia) jest standardem postępowania u chorych na zaawansowaną postać raka szyjki macicy. Chore w stopniu zaawansowania IIB i IIIB kwalifikowane są do leczenia o założeniu radykalnym. Chore w stopniu zaawansowania IVA i IIIB z obustronnym wodonerczem, dużą masą nowotworu, ze znacznie upośledzonym stopniem sprawności czy z rozległym zajęciem węzłów chłonnych wymagają oceny indywidualnej i mogą być kwalifikowane do leczenia paliatywnego. ⁶

Radioterapia vs radiochemioterapia

Do końca minionego stulecia chemioterapia stosowana u chorych na raka szyjki macicy standardowo była ograniczona do leczenia paliatywnego w przypadku bardzo zaawansowanego procesu nowotworowego, odległych przerzutów, wznów raka po przeprowadzonym leczeniu lokoregionalnym.

Teoretyczne korzyści wynikające z kojarzenia radioterapii i chemioterapii poznano dzięki pracom Steela i Peckhama (1979 r.). Współdziałanie przestrzenne zastosowanych metod polega na zniszczeniu ogniska pierwotnego nowotworu promieniowaniem jonizującym, a mikroprzerzutów cytostatykami. Połączenie dwóch metod (niezależne zabijanie) pozwala zniszczyć więcej komórek nowotworowych niż przy użyciu każdej z metod osobno. Równoczesne stosowanie radioterapii i chemioterapii wywołuje efekt promieniouczulający i wpływa na zwiększenie skuteczności radioterapii przez poprawę indeksu terapeutycznego. Powyższe przesłanki były podstawą przeprowadzenia wielu badań randomizowanych porównujących skuteczność samodzielnej i skojarzonej z chemioterapią radioterapii u chorych na raka szyjki macicy.

Podsumowanie tych badań stanowi metaanaliza opublikowana przez Vale i wsp. w Journal of Clinical Oncology w 2008 roku, do której włączono 18 badań randomizowanych obejmujących 3452 chore na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB2-IVA. W 85% przypadków zastosowano chemioterapię na bazie cisplatyny. W grupie chorych poddanych radiochemioterapii uzyskane 5-letnie przeżycia całkowite i wolne od nawrotu choroby były większe odpowiednio o 6 i 8%. Stwierdzono też większą ostrą toksyczność hematologiczną i jelitową leczenia skojarzonego. ¹¹

W Centrum Onkologii w Warszawie najczęściej stosowany schemat samodzielnej radykalnej radiochemioterapii u chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB2-IVA obejmuje konformalną teleradioterapię planowaną przestrzennie (3D) opartą na badaniach diagnostycznych MR, TK lub PET-TK. Dawka całkowita 45-50,4 Gy podana jest w 23-28 frakcjach z jednoczesną chemioterapią na bazie cisplatyny z rekomendowaną dawką 40 mg/m ² ˛, podawaną raz w tygodniu. Zwiększenie dawki radioterapii w obrębie guza szyjki macicy zapewnia brachyterapia planowana trójwymiarowo, oparta na obrazowaniu MR. Całkowita dawka promieniowania 30 Gy podana jest w 4-6 frakcjach izotopem irydu ( ¹⁹² Ir) aplikacją HDR. Brachyterapia odbywa się z zastosowaniem techniki remote afterloading, czyli następczej, zdalnie sterowanej aplikacji źródła. Całkowity czas tak prowadzonego leczenia nie powinien przekraczać 55-60 dni.

Możliwości i ograniczenia współczesnej radioterapii chorych na raka szyjki macicy

Postęp technologiczny i podejście interdyscyplinarne do diagnostyki i leczenia chorych na raka szyjki macicy, w tym także stałe doskonalenie metod radioterapii, przyniosły dostrzegalną poprawę uzyskiwanych wyników. Tabela przedstawia dane pochodzące z pracy Beck i wsp., obrazujące poprawę wyników leczenia w poszczególnych stopniach zaawansowania w ciągu ostatniego 20-lecia. Według przedstawionych w pracy danych pochodzących z National Cancer Institute poprawa przeżycia 5-letniego w poszczególnych stopniach zaawansowania wyniosła 10-15%. ¹²

Wyniki leczenia chorych na raka szyjki macicy mimo istotnej poprawy nadal dalekie są od oczekiwań. Według danych przedstawionych przez Gonzaleza-Martina z MD Anderson Cancer Center w badaniu obejmującym 1894 chore na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB1-IVA stwierdzono w ciągu 5-letniej obserwacji po leczeniu 452 (23,9%) nawroty miejscowe, w tym 126 (6,7%) wznów położonych centralnie i dystalnie w pochwie, 128 (6,8%) wznów w pochwie i nawrotów w regionalnych węzłach chłonnych oraz 198 (10,4%) nawrotów wyłącznie w regionalnych węzłach chłonnych. Przedstawione wyniki świadczą o niedoskonałości stosowanej lokalnie radiochemioterapii i skłaniają badaczy do poszukiwania nowych rozwiązań poprawiających odsetek wyleczeń miejscowych tych chorych.

Rycina 10. Zwiększenie dawki całkowitej promieniowania w obszarze przerzutu do węzłów chłonnych okołoaortalnych techniką IMRT.

Ograniczenia radioterapii chorych na raka szyjki macicy, toksyczność leczenia

Odczyny popromienne stanowią nieuchronne następstwo radioterapii i dotyczą zdrowych tkanek i narządów znajdujących się w obszarze napromienianym: skóry, pęcherza i układu moczowego, odbytnicy i jelit, kości miednicy i kręgosłupa. Ograniczają możliwość eskalacji dawki całkowitej i intensywności dawki promieniowania w obrębie guza nowotworowego i tkanek sąsiednich objętych naciekiem nowotworowym, co z kolei pozwoliłoby zwiększyć prawdopodobieństwo miejscowego wyleczenia raka. Właściwa ocena i porównanie nasilenia odczynów popromiennych jest trudne ze względu na różne systemy klasyfikacji stosowane przez poszczególnych autorów oraz oczywisty subiektywizm wynikający z osobistego podejścia zarówno chorej, jak i lekarza do oceny istniejących zmian morfologicznych i czynnościowych. Spośród wielu proponowanych skal nasilenia odczynów popromiennych w radioterapii nowotworów ginekologicznych często stosowany jest system proponowany przez European Organization for Research and Treatment of Cancer/Radiation Therapy Oncology Group (EORTC/RTOG) lub późniejsza, bardziej skomplikowana skala Late Effects in Normal Tissues Subjective, Objective, Management and Analytic (LENT/SOMA). ¹³ Ze względu na czas ujawnienia się uszkodzenia odczyny dzielimy na wczesne, występujące do 3 miesięcy, i późne, ujawniające się ponad 3 miesiące po napromienianiu. ¹⁴ Wczesne odczyny popromienne występują u ok. 70-80% chorych, w tym w 2-5% w ciężkiej postaci, stanowiącej przeszkodę w realizacji zaplanowanego leczenia. Największy odsetek stwierdza się w przypadkach skojarzenia brachyterapii domacicznej i dopochwowej z radiochemioterapią miednicy w zaawansowanych przypadkach raka szyjki macicy. Wczesne odczyny popromienne mają większą dynamikę, łatwiej poddają się leczeniu i ustępują samoistnie po zakończonym napromienianiu. Odczyny późne występują rzadziej, przeważnie wygasają po 2-3 latach, ale w ok. 25% mogą utrzymywać się do 10 lat i mieć trwały wpływ na jakość życia pacjentek po przebytej radioterapii. Najczęstszym późnym powikłaniem są uporczywe biegunki i krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, powodowane zmianami popromiennymi w jelicie grubym i odbytnicy. Przewlekłe stany zapalne pęcherza moczowego i zwężenia pochwy występują rzadziej, w podobnych proporcjach. Przeprowadzone badania wykazały istotny wpływ podstawowych czynników fizycznych napromieniania, takich jak dawka całkowita, moc dawki brachyterapii i dawka frakcyjna teleterapii, oraz indywidualnych cech chorych na ryzyko wystąpienia wczesnych i późnych odczynów popromiennych w radiochemioterapii raka szyjki macicy. ^{15, 16} Można ograniczyć toksyczność napromieniania tych chorych, przestrzegając zachowania dawek tolerancji dla narządów krytycznych w planowaniu konformalnej radioterapii przez ocenę histogramów rozkładu dawki promieniowania w objętości napromienianej. Ponadto toksyczność można zredukować, stosując technikę napromieniania IMRT, która ogranicza obszar napromieniany ściśle do objętości zajętej przez nowotwór i zaplanowanej do objęcia dużą dawką promieniowania z oszczędzeniem leżących w pobliżu narządów krytycznych, takich jak jelita, odbytnica, pęcherz moczowy. Technika IMRT pozwala na zwiększenie dawki całkowitej promieniowania w obszarach o dużym ryzyku nawrotu (ryc. 10). ^{3, 15}

Ograniczenia stosowania radioterapii niezwiązane z toksycznością

Brak możliwości zapewnienia odtwarzalności obszaru napromieniania stanowi bezwzględne ograniczenie zastosowania radioterapii. Tak się dzieje w przypadku chorych nieprzytomnych, pobudzonych ruchowo i niewspółpracujących z personelem medycznym.

Tabela. Poprawa przeżycia 5-letniego chorych na raka szyjki macicy w poszczególnych stopniach zaawansowania wg Beck i wsp.¹²

Względne ograniczenia stosowania radioterapii stanowią przewlekłe choroby tkanki łącznej, dziedziczne zespoły zaburzeń chromosomowych z wybitną nadwrażliwością na promieniowanie jonizujące (zespół ataksja-teleangiektazja), przebyte uprzednio napromienianie, ciąża, zły stan ogólny, niedokrwistość, mocznica, bardzo duże zaawansowanie choroby z rozsiewem nowotworu.

Podsumowanie

Należy podkreślić, że kluczowe znaczenie dla powodzenia i przebiegu leczenia chorych na raka szyjki macicy ma na wstępie dokładne ustalenie rozpoznania i stopnia zaawansowania nowotworu z określeniem istniejących czynników ryzyka niepowodzenia, a następnie ustalenie w interdyscyplinarnym zespole terapeutycznym optymalnego dla każdej pacjentki planu leczenia uwzględniającego możliwe kojarzenie metod terapii. W skład zespołu powinni wejść specjaliści z zakresu ginekologii i chirurgii onkologicznej, onkologii klinicznej i radioterapii, patomorfologii i radiodiagnostyki.