Zydowudyna, czyli azydotymidyna – nadzieja, że nie taki HIV straszny

zwierzęce wirusy RNA mają RNA-zależną polimerazę DNA, czyli odwrotną transkryptazę, powodującą przepisanie informacji genetycznej RNA → DNA. Trzynaście lat później odkryto wirusa, który pierwotnie zespół Francuza Luca Montagniera (ur. 1932, laureat Nagrody Nobla w 2008 roku) nazwał wirusem związanym z limfadenopatią (lymphadenopathy-associated virus – LAV), a zespół Amerykanina Roberta Gallo (ur. 1937) – ludzkim wirusem limfotropowym typu III (human T-lymphotropic virus type III – HTLV-III). Następnie w 1985 roku zmieniono te nazwy na wspólną – ludzki wirus niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV).

Według oficjalnych enuncjacji epidemia AIDS (przypadki zapalenia płuc o etiologii Pneumocystis carinii, obecnie P. jirovecii i przypadki mięsaka Kaposiego) rozpoczęła się w 1981 roku wśród homoseksualistów w Los Angeles, choć uważa się obecnie, że ta pierwotnie zoonoza zaczęła występować wśród ludzi od lat 20. XX wieku.

Pierwotnie epidemię nazywano brakiem odporności wśród homoseksualistów (gay-related immune deficiency – GRID), ale już w sierpniu 1982 roku amerykańskie Centres for Disease Control and Prevention nadały jej ostateczną nazwę zespołu nabytego braku odporności (acquired immunodeficiency syndrome – AIDS). Na początku 1985 roku wiadomo było, że przyczyną AIDS jest zakażenie HIV.

Już w 1987 roku do leczenia HIV/AIDS wprowadzono pierwszy lek blokujący odwrotną transkryptazę – zydowudynę. Kolejnym przełomem było wprowadzenie od 1996 roku politerapii, czyli wysoko aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy – HAART). Doprowadziło to do osiągnięcia drastycznego zmniejszenia replikacji HIV, a co za tym idzie – redukcji wiremii do nieoznaczalnego poziomu i odbudowy układu odpornościowego u zakażonych wirusem, czego miarą jest prawidłowa liczba limfocytów T-CD4+ w surowicy.

Azydotymidyna (AZT) – prapoczątki

3’-azydo-2’,3’-dideoksytymidyna, czyli w skrócie azydotymidyna (AZT), została zsyntetyzowana przez Jerome’a Horwitza i wsp. z Ann Karmanos Cancer Institute Wayne State University School of Medicine w Detroit, w Michigan w 1964 roku. Projekt był sponsorowany przez grant amerykańskiego National Cancer Institute (NCI) i powstał ze względu na rozwiniętą latach 60. XX wieku teorię, że przyczyną nowotworów są środowiskowe retrowirusy. Jednak rozwój związku został przerwany po stwierdzeniu, że nie ma on skuteczności przeciwnowotworowej u myszy.

Come back nastąpił w 1974 roku, kiedy Wolfram Ostertag z Instytutu Maxa Plancka w Monachium wykazał, że AZT ma swoiste działanie przeciwwirusowe w stosunku do retrowirusa białaczki mysiej, szczepu FV (Friend virus).

Eksperci z Burroughs Wellcome

Początkowo traktowany jako drugoplanowy program badawczo-rozwojowy leków przeciwwirusowych stał się priorytetowy w firmie Wellcome Research Institute po odkryciu acyklowiru w 1977 roku i wprowadzeniu go do leczenia zakażeń herpetycznych w pierwszej połowie lat 80. (patrz poprzedni odcinek serii: „Acyklowir – przełom sprzed 40 lat”. MT 2015: 1:78-80). Świetnie przygotowany interdyscyplinarny zespół badaczy, który stworzyła Gertruda B. Elion, postawił sobie za zadanie poszukiwanie innych przełomowych leków przeciwwirusowych.

W 1984, czyli rok po przejściu Elion na emeryturę, w Wellcome zaczęto testowanie azydotymidyny przeciw HIV (który jeszcze wówczas nie nosił swojej ostatecznej nazwy – patrz powyżej).

Eksperci z National Cancer Institute

Leczenie AIDS stawało się w tym czasie pilną potrzebą. Kiedy w 1984 roku rozpoczęto prace nad potencjalnymi lekami przeciw HIV w amerykańskim instytucie badawczym National Cancer Institute, dr Samuel Broder – jeden z dyrektorów instytutu, skutecznie zachęcił firmy farmaceutyczne do udziału w badaniach przesiewowych. Jedną z próbek dostarczonych przez brytyjską firmę Burroughs Wellcome było właśnie AZT. 

W lutym 1985 roku w NCI wykazano in vitro, że azydotymidyna (AZT, później nazwana zydowudyną – ZDV) hamuje namnażanie się różnych szczepów HTLV-III/LAV, nie uszkadzając normalnych komórek.

AZT – skuteczna klinicznie

15 czerwca 1985 roku Burroughs Wellcome z NCI wypełniły aplikację o prowadzenie badań klinicznych AZT u ludzi, którą amerykańska Agencja ds. Leków i Żywności (Food and Drug Administrartion – FDA) zaakceptowała w ciągu siedmiu dni.

AZT podano po raz pierwszy choremu na AIDS 3 lipca 1985 roku w Warren G. Magnuson Clinical Center (Yarchoan R i wsp. Lancet 1986; 8481:575-80).

18 lutego 1986 roku rozpoczęto wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne II fazy nad skutecznością AZT z zastosowaniem kontrolnej grupy placebo. Rekrutację pacjentów zakończono 30 czerwca 1986 roku. Badanie to przerwano przedwcześnie 19 września 1986 roku, gdy po sześciu miesiącach z grupy 145 chorych na AIDS otrzymujących AZT zmarł jeden pacjent, a z grupy kontrolnej liczącej 137 pacjentów zmarło 19 osób. Uznano za nieetyczne kontynuowanie podawania placebo i wszyscy uczestnicy otrzymywali od tamtej pory AZT. Należy podkreślić, że AZT w stosowanej wówczas dawce 1,5 g/d (obecnie wykorzystywana jest dawka blisko trzykrotnie mniejsza) powodowała wiele ciężkich działań niepożądanych. Jednak – co udowodniono – AZT ratowała życie.

AZT – Retrovir

Po wykazaniu klinicznej skuteczności AZT na poziomie amerykańskich National Institutes of Health dysponujących nadzwyczajnymi możliwościami stworzono system szybkiego zaopatrzenia chorych na AIDS w lek. AZT pozyskana od Burroughs Wellcome została w ciągu 90 dni przekazana bezpłatnie blisko 5000 chorych na AIDS Amerykanom.

19 marca FDA zarejestrowała AZT w rekordowo krótkim czasie trzech i pół miesiąca, po jednym badaniu fazy II wykazującym skuteczność leku. Cena rocznej kuracji wynosiła wówczas 10 tys. dol. i był to wtedy najdroższy lek w historii.

AZT – pierwszy skuteczny lek przeciw AIDS – nie powoduje jednak wyleczenia choroby, a jedynie przedłuża przeżycie. Konieczne były dalsze poszukiwania, które – jak wiemy – prowadzono na spektakularnie szeroką skalę. Sukces terapeutyczny, jaki ostatecznie dość szybko uzyskano, można uznać za jeden z największych w leczeniu pojedynczej choroby. Ponadto sukces wysoce aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) wytycza kierunek w leczeniu innych chorób wirusowych, czego obecnie doświadczamy, obserwując rozwój terapii w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C.