Lek na zimnicę

puszczy”.

Nel chorowała na malarię, nazywaną tak od początku XVII wieku (od włoskiego mala aria – złe powietrze), a wcześniej od czasów średniowiecza znaną jako zimnica (ague). Przerywaną malaryczną gorączkę opisywano już w starożytnych pismach medycznych, takich jak pochodzący XXVII wieku p.n.e. chiński „Kanon Medycyny Wewnętrznej Neijing” czy pochodzący z VI wieku p.n.e. indyjski traktat medyczny „Susruta”. Próbowano leczyć ją na różne sposoby, używając czasami leków pomysłowych, kiedy indziej dziwacznych, a często także metod barbarzyńskich, np. flebotomii, które były raczej przyczyną śmierci chorych, a nie ich wyleczenia. Dopiero w pierwszej połowie XVII wieku świat zachodni natknął się w Nowym Świecie na rzeczywiście działający lek – sproszkowaną korę z peruwiańskiego drzewa, nazwany proszkiem jezuitów. Kolejne dwa stulecia zabrało powszechne zaakceptowanie medyczne aktywnego składnika tego proszku, czyli chininy.

Wraz z poszukiwaniem remedium głowiono się naturalnie nad przyczynami malarii. Jak błędne stawiano hipotezy, może posłużyć przykład Carla Linnaeusa (ryc. 1), który notabene nadał drzewu, z którego pozyskiwano proszek jezuitów, nazwę chinowiec. W 1735 roku Linnaeus ogłosił, że przyczyny malarii upatrywać należy w cząsteczkach gliny w wodzie pitnej. Glina utykać miała w naczyniach krwionośnych, a gorączka i poty były mechanizmami obronnymi organizmu w celu pozbycia się zatorów z gliny.

Zagadkę rozwoju malarii rozwiązano dopiero w końcu XIX wieku. 6 listopada 1880 roku francuski parazytolog i chirurg wojskowy Louis Alphonse Laveran (ryc. 2) stacjonujący w Algierii zauważył pasożyta w pobranej próbce krwi (w 1907 roku za odkrycia zarodźca malarii [Plasmodium malariae] odebrał Nagrodę Nobla).

Ryc. 2. Louis Alphonse Laveran, który dostał Nagrodę Nobla za odkrycie zarodźca malarii.

Kolejny noblista (Nobel z medycyny w 1902 roku) – sir Ronald Ross (ryc. 3), brytyjski parazytolog i patolog, a jednocześnie oficer stacjonujący w Indiach, odkrył, że pasożyty są przenoszone przez komary na ptaki, a potem okazało się, że jest to także sposób transmisji zarodźców u ludzi.

Proszek jezuitów

Pod koniec XVI wieku jezuici prowadzący chrystianizację w Wicekrólestwie Peru odkryli, że kora drzewa nazywanego w języku Indian Keczua quina-quina czy kina-kina ma działanie przeciwgorączkowe u robotników zatrudnionych w kopalniach srebra w prowincji Loja (obecnie południowy Ekwador). Z quina-quina pozyskiwano także żywicę, którą Indianie stosowali do leczenia ran, a którą Watykan zaaprobował jako święte krzyżmo do udzielania sakramentów tubylcom z Ameryki. Jezuita ksiądz La Paz rozpoczął wysyłkę kory quina-quina do Europy.

W 1633 roku augustianin ksiądz Antonio de la Calancha zidentyfikował gatunek drzewa, którego kora była szczególnie skuteczna (skuteczniejsza niż z quina-quina) w leczeniu przeciwgorączkowym. Drzewo zostało nazwane árbol de calenturas, czyli drzewo gorączki, a w 1742 roku Linnaeus ten właśnie gatunek nazwie chinowcem. Następnie jezuici zaczęli regularnie eksportować korę tego drzewa do swoich rzymskich zgromadzeń i nauczać o niej w trakcie częstych kongregacji i tak zaczęto jej używać w Europie od lat 40. XVII wieku. Gorącymi orędownikami nowego leku byli przełożony jezuitów kardynał Juan de Lugo i papież Innocenty X. Lek nazywano proszkiem jezuitów, ale także proszkiem kardynała Lugo, pulvis cardinalis, pulvis patrum czy na inne jeszcze sposoby.

Proszek księżnej

Jest też legenda, według której proszkiem quina-quina przesłanym przez zarządcę Loja wyleczono z trzeciaczki żonę wicekróla Peru donnę Any de Chinchón. Owa dama miała rozdawać ten proszek cierpiącym na nawracającą gorączkę w jej majątkach. W większości przypadków terapia miała być skuteczna. Niewątpliwie chinowiec (Cinchona), a także chinina zawdzięczają swoją nazwę właśnie od Any de Chinchón. W trakcie procesu nazewniczego, co widać, gdzieś zapodziało się „h” z nazwiska księżnej.

Co interesujące, nie można wykluczyć, że księżna nazywała się naprawdę Ana de Osorio, a Chinchón to nazwa jej posiadłości, a zarazem miejsca bogatego w drzewo chinowca.

Postrach gorączki

W Europie ok. 1643-1645 roku zaczęto stosować korę drzewa gorączki. W swoim podręczniku „Omnia praxis medica” Lazare Rivière (1585-1655), profesor medycyny z Montpellier, opisał 56 chorych na trzeciaczkę lub czwartaczkę. Do 1645 roku w sposób konwencjonalny leczono 13 osób; stosowano oczyszczanie organizmu: wywoływano wymioty i upuszczano krew. Potem stosowano u 43 chorych nowe lekarstwo, które nazywa febrigo nostro, czyli w wolnym tłumaczeniu „postrach gorączki”. Efekty leczenia były, co oczywiste, lepsze w drugiej grupie, w której Rivière notował, że „pacjent został całkowicie uwolniony od napadów potów i dreszczy”.

Co typowe dla ówczesnych lekarzy, Rivière trzymał w tajemnicy recepturę swojego leku, ale wszystko wskazuje na to, że była to kora chinowca pozyskana przez niego w Rzymie.

Proszek nie na wszystko

W latach 50. XVII wieku zaczęto się przekonywać, że proszek jezuitów nie jest panaceum, co przyniosło ogromne rozczarowanie. Arcyksiążę Austrii Leopold I Habsburg był leczony tym proszkiem zgodnie z przepisem jezuitów z powodu gorączki, która wprawdzie ustąpiła, ale po miesiącu nawróciła. I co prawda druga kuracja spowodowała ostateczne wyleczenie, jednak władca był niezwykle rozczarowany takim przebiegiem terapii i nakazał swoim medykom napisanie traktatu deprecjonującego proszek jezuitów. Ot, taka zachcianka władzy.

Poważniejsza katastrofa wiązała się jednak z rzeczywistą nieskutecznością proszku jezuitów w trakcie epidemii czarnej śmierci w Rzymie w 1655 roku. Co jest oczywiste, chinina nie działa przy dżumie, chorobie wywoływanej przez Yersinia pestis.

Le remède anglais

W londyńskim tygodniku o nazwie „Mercurius Politicus” w 1658 roku ukazała się reklama o brzmieniu „cudowny proszek, znany jako «Proszek jezuitów», jest dostępny… u Mr Jamesa Thompsona, kupca z Antwerpii, lub u Mr Johna Crooka, sprzedawcy książek, z instrukcją, jak używać”.

Proszek jezuitów otrzymał atest przewodniczącego Royal College of Physicians, dr. Prujeana i wszedł na rynek. Początki nie były optymistyczne. Pierwszy pacjent, którego leczenie udokumentowano, zmarł i jego śmierć przypisywano właśnie zastosowaniu tej innowacyjnej terapii. Co więcej protestancka Anglia wykazywała sceptycyzm w stosunku do wszystkiego co papieskie. Poglądy religijne miały zadecydować o odmowie leczenia proszkiem jezuitów (nazywanym w Anglii także „proszkiem diabła”) Olivera Cromwella – lorda protektora Anglii, gdy ten zachorował na malarię, która we wrześniu 1658 roku stała się przyczyną jego śmierci.

Przełomowe zmiany przyniósł rok 1672, kiedy to Robert Talbor (1642-1682), praktykant aptekarza, uleczył króla Karola II Stuarta z przewlekłej febry (przerywanej gorączki) dzięki zastosowaniu sekretnej mikstury na bazie kory z peruwiańskiego drzewa podawanej w winie dla likwidacji gorzkiego smaku. Prawdopodobnie Talbor odkrył ważną zależność skuteczności leku, a mianowicie stosował go w powtarzanych dawkach w zależności od przebiegu klinicznego. W nagrodę za to uzyskał tytuł szlachecki i ochronę nad praktyką roztoczoną przez samego monarchę. W 1677 roku do trzeciej edycji London Pharmacopoeia włączono opis kory pod nazwą Cortex peruvianus.

Talbor, który ogłosił się „gorączkologiem”, rozpropagował chininowe le remède anglaise we Francji, gdzie został posłany przez Karola II. Jego szczytowym punktem francuskiej kariery było uleczenie z gorączki francuskiego następcy tronu – syna króla Ludwika XIV w 1780 roku.

Dominujący gatunek

Wreszcie w 1818 roku dwóch chemików francuskich Pierre-Joseph Pelletier i Joseph Bienaimé Caventou wyizolowali dwa różne alkaloidy z kory chinowca: chininę i cynchoninę. Okazało się również, że największą zawartość chininy ma gatunek Cinchona calisaya, który od tej pory zaczął swoją dominację.

Holendrzy i Brytyjczycy, którzy posiadali w Indiach, Cejlonie i Holenderskich Indiach Wschodnich kolonie o klimacie podzwrotnikowym, postanowili założyć tam plantacje drzew chinowych. Zaczął się przemyt nasion i sadzonek chinowców. Proceder był zakazany przez rządy peruwiański i boliwijski, czerpiące jako monopoliści ogromne dochody z eksportu kory tych drzew. Niestety na wielu brytyjskich i holenderskich plantacjach okazywało się, że warunki klimatyczne nie są korzystne do uprawy lub pozyskiwanie chininy i zbiory nie były tak wydajne jak w Ameryce, co dotyczyło np. gatunku Cinchona calisaya w Indonezji. Próby przeniesienia upraw w inne rejony świata w początkowym okresie przynosiły wyłącznie ogromne straty finansowe.

Dopiero w 1865 roku angielski importer kory chinowej Charles Ledger po przetestowaniu 50 gatunków chinowca zdobył w boliwijskich Andach nasiona jakiegoś gatunku chinowca, zawierającego w korze aż 11-13 proc. alkaloidów, podczas gdy inne gatunki zawierały ich zaledwie 2-4 proc. Po fazie zakończonych fiaskiem negocjacji z rządem brytyjskim, który miał świeżo w pamięci straty finansowe w Indiach i na Cejlonie, Ledger sprzedał w końcu nasiona Holendrom, którzy wysiali je na Jawie, a gatunek nazwali Cinchona ledgeriana. Holendrzy kupowali funt nasion od Ledgera za równowartość 20 dol. W ciągu kolejnych 20 lat stali się światowym dominantem w produkcji chininy. Kto wie, czy epoka kolonialna miałaby szanse, gdyby nie możliwość skutecznego leczenia malarii występującej u kolonizatorów na podbitych terenach.

Syntetyczna chinina?

Przełom, jak w wielu innych dziedzinach, nastąpił w trakcie II wojny światowej, podczas której japońska okupacja Jawy spowodowała blokadę dostaw chininy. Już doświadczenia z okresu I wojny światowej wskazywały, że synteza chininy jest nieopłacalna. W czasie II wojny 1 g syntetycznego leku wyceniano na mniej więcej 1 tys. dol., a sama tylko armia brytyjska potrzebowała 1 tys. kg chininy rocznie. Uprawy chinowca w Ameryce Południowej były tymczasem całkowicie niewydolne.

Ta sytuacja wymusiła poszukiwanie innych leków przeciwmalarycznych o podobnej do chininy strukturze chemicznej. Mimo niepełnej skuteczności, a za to sporej szkodliwości przypomniano sobie i rozwinięto produkcję syntetycznej kwinakryny o nazwie mepakryna (pierwsza synteza w 1930 roku). Zainwestowano także w rozwój lepszych od mepakryny aminochinolonów: chlorochiny (pierwsza synteza 1934 rok) i hydroksychlorochiny (pierwsza synteza 1946 rok).

Natomiast chinina do dziś jest uzyskiwana z naturalnych źródeł.

Przypominam na zakończenie, że o stereoizomerze chininy – chinidynie wykorzystanej w kardiologii pisałam wcześniej – „Od proszku jezuitów do chinidyny” (MT 2009; 3:30).