Zapalenie płuc w przebiegu grypy

odporność. Katastrofalne następstwa takiej sytuacji widoczne były podczas pandemii grypy A/H1N1 w 1918 r., która spowodowała śmierć 20-50 milionów osób na całym świecie.

Podczas pandemii grypy A/H1N1 w 2009 r. choroba miała na ogół łagodny przebieg, choć dawała też poważne powikłania (tab. 1). ²

Tabela 1. Powikłania grypy sezonowej i pandemicznej^*

Powikłania
Płucne Pierwotne zapalenie płuc wywołane przez wirusa grypy Wtórne bakteryjne zapalenie płuc Nadkażenie płuc patogenem atypowym Zaostrzenie przewlekłej choroby płuc (astmy oskrzelowej lub POChP) Niewydolność oddechowa i ARDS	Pozapłucne Sercowe: zapalenie osierdzia i zapalenie mięśnia sercowego Mięśniowe: zapalenie mięśni i rabdomioliza Neurologiczne: encefalopatia, zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zespół Guillaina-Barrégo

^* Opracowano na podstawie 2. pozycji piśmiennictwa.

ARDS (acute respiratory distress syndrome) – zespół ostrej niewydolności oddechowej; POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc

W zimie 2010 r., w fazie po ustąpieniu pandemii, krytycznie ciężka choroba rozwinęła się w Wielkiej Brytanii u większej liczby osób niż w poprzednim roku. Lekarze powinni więc zachowywać czujność i w porę wykrywać powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych. ³

Koncentrujemy się tu na klinicznych aspektach zakażenia wirusem grypy A/H1N1/2009 (pandemiczny wirus grypy A/H1N1 z 2009 r., pH1N1) u dorosłych, a zwłaszcza na powikłaniach płucnych w postaci pierwotnego wirusowego i wtórnego bakteryjnego zapalenia płuc.

Pochodzenie i epidemiologia

Po pierwszych zakażeniach w Meksyku w marcu 2009 r. wirus pH1N1 zaczął się szybko rozprzestrzeniać i w ciągu 3 miesięcy zachorowania osiągnęły status pandemii. Wirus pH1N1 pojawił się w wyniku połączenia (reasortacji genowej) dwóch genów eurazjatyckiego wirusa świńskiej grypy oraz sześciu genów północnoamerykańskiej linii wirusa świńskiej grypy, która już wcześniej uległa potrójnej reasortacji (triple-reasortant) (ryc. 1). ⁴

Rycina 1. Pochodzenie wirusa grypy A/H1N1/2009.⁴ Pandemiczny wirus grypy A/H1N1 z 2009 r. powstał w następstwie połączenia (reasortacji genowej) eurazjatyckiej linii H1N1 podobnej do wirusa ptasiej grypy, która pojawiła się u świń ok. 1970 r., z wirusem powstałym w wyniku potrójnej reasortacji, który pojawił się u świń pod koniec lat 90. XX w. Wirus powstały w wyniku potrójnej reasortacji zawiera geny PB2 i PA wirusa ptasiej grypy, geny PB1 i NA ludzkiego wirusa H3N2 oraz cztery geny klasycznego wirusa świńskiej grypy, które krążą od czasu pandemii grypy A/H1N1 w 1918 r.

Szacuje się, że do połowy lutego 2010 r. tylko w Stanach Zjednoczonych zakażenia tym wirusem były odpowiedzialne za blisko 59 milionów zachorowań, 265 tys. hospitalizacji i 12 tys. zgonów. ⁵

Wirus, który wywołał pandemię, różnił się od wirusa grypy sezonowej tendencją do wywoływania zakażeń raczej u osób dorosłych w młodym i średnim wieku (w przedziale 20-65 lat) niż w wieku podeszłym. W Wielkiej Brytanii w fazie pandemii odnotowano 474 zgony, z których jedna trzecia nastąpiła u pacjentów dotychczas zupełnie zdrowych albo z minimalnymi problemami zdrowotnymi. ⁶ Czynnikami ryzyka ciężkiej choroby były astma, choroby serca, immunosupresja, ciąża i połóg, cukrzyca i otyłość. W Wielkiej Brytanii hospitalizowano niespełna 1% pacjentów, ale aż 12-15% z nich wymagało leczenia na oddziałach intensywnej terapii, co stanowiło duże obciążenie systemu opieki zdrowotnej. ⁷

W Stanach Zjednoczonych zapalenie płuc w przebiegu grypy stwierdzono u 40% hospitalizowanych, w Australazji u 49% pacjentów w stanie krytycznie ciężkim rozpoznano wirusowe zapalenie płuc, u 20% – wtórne bakteryjne zapalenie płuc. ⁷

Patogeneza

Pierwotne zapalenie płuc wywołane przez wirusa grypy oraz wtórne pogrypowe bakteryjne zapalenie płuc są odrębnymi patologiami, choć trudno je odróżnić klinicznie. Patogeneza pierwotnego grypowego zapalenia płuc w przebiegu zakażenia wirusem pH1N1 nie została dotychczas w pełni wyjaśniona, ale końcowy obraz tego procesu chorobowego w badaniach autopsyjnych jest oczywisty: rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych (DAD – diffuse alveolar damage) związane z krwawieniami i martwiczym zapaleniem oskrzelików. ⁸ Nie wiadomo, w jaki sposób pH1N1 wywołuje rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych, prawdopodobnie jest to skutek cytopatycznego działania wirusa w połączeniu z nadmierną odpowiedzią zapalną.

Na związek zakażenia wirusem grypy z wtórnym bakteryjnym zapaleniem płuc jako pierwszy wskazał Laennec w 1803 r. ⁹ Wirus grypy prawdopodobnie na kilka sposobów zwiększa podatność na zakażenie bakteryjne, m.in.:

• zaburza barierową rolę nabłonka pęcherzyków płucnych, co powoduje odsłonięcie miejsc wiązania bakteryjnych cząsteczek adhezyjnych
• zmniejsza wrażliwość (desensytyzacja) makrofagów płucnych na bakteryjne ligandy receptorów TLR (toll-like receptor) ⁹
• zaburza homeostazę układu odpornościowego w mikrośrodowisku pęcherzyków płucnych. ¹⁰

Objawy kliniczne i rozpoznanie

Podstawą klinicznego rozpoznania grypy pandemicznej jest:

• gorączka (>38°C)
• gorączka i objawy zakażenia grypopodobnego w wywiadzie (dwa lub więcej objawów spośród następujących: kaszel, ból gardła, nieżyt nosa, bóle kończyn lub stawów, ból głowy, wymioty lub biegunka)
• ciężka lub zagrażająca życiu choroba, której obraz kliniczny wskazuje na proces zakaźny.

 

Należy podkreślić, że w zakażeniu wirusem pH1N1 objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty i ból brzucha) są silniej wyrażone niż w grypie sezonowej (w której występują u <10% chorych), a nawet u jednej trzeciej chorych w momencie wystąpienia choroby nie obserwuje się gorączki. U większości osób dorosłych zakażonych wirusem pH1N1 objawy są słabo nasilone, u 50% pacjentów choroba ustępuje w ciągu siedmiu dni od początku objawów, a u dalszych 25% w ciągu 10 dni. ⁷

 

Diagnostyka laboratoryjna

Najdogodniejszą metodą laboratoryjną rozpoznawania zakażenia wirusem pH1N1 jest badanie metodą reakcji łańcuchowej z polimerazą i odwrotną transkryptazą (rt-PCR – reverse transcriptase polymerase chain reaction) wymazu i aspiratu z nosogardzieli i gardła, ¹¹ a u pacjentów mechanicznie wentylowanych – również aspiratu z tchawicy i oskrzeli. W istotnym odsetku przypadków uzyskuje się wyniki fałszywie ujemne, dlatego w celu jednoznacznego wykluczenia zakażenia wirusowego konieczne jest powtarzanie badania wymazów z górnych dróg oddechowych i aspiratów z tchawicy i oskrzeli. W razie uzasadnionego podejrzenia klinicznego leczenie przeciwwirusowe należy kontynuować do momentu uzyskania negatywnych wyników badań wielu próbek. ¹² PCR jest najbardziej czułą i swoistą metodą rozpoznawania zakażenia wirusem grypy, ale dostępność tej metody jest ograniczona, poza tym aspiracja materiału z nosogardzieli jest nieprzyjemna, a w zapaleniu płuc w przebiegu grypy badanie może dawać wynik ujemny. Do innych metod diagnostycznych należą szybkie testy wykrywające antygeny wirusa oraz bezpośrednie testy immunofluorescencyjne, ale żaden z nich nie pozwala na rozróżnienie poszczególnych podtypów wirusa grypy typu A ani nie jest tak czuły i swoisty jak PCR.

Postępowanie

W przypadku rozpoznanego klinicznie niepowikłanego zakażenia wirusem grypy zaleca się niezwłoczne rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego w połączeniu z leczeniem objawowym.

 

Różnicowanie między pierwotnym wirusowym a wtórnym bakteryjnym zapaleniem płuc

Do objawów wskazujących na zapalenie płuc w przebiegu grypy należą: duszność, nawrót gorączki, zwiększenie częstości oddechów (tachypnoe), sinica oraz obustronne trzeszczenia nad polami płucnymi. ¹³ Kliniczne różnicowanie między pierwotnym zapaleniem płuc wywołanym przez wirusa grypy a wtórnym bakteryjnym zapaleniem płuc w przebiegu grypy może być trudne. W tabeli 2 przedstawiono parametry kliniczne, które mogą ułatwić odróżnienie tych chorób.

Tabela 2. Parametry kliniczne ułatwiające odróżnienie pierwotnego wirusowego zapalenia płuc od wtórnego pogrypowego bakteryjnego zapalenia płuc^*

	Pierwotne wirusowe zapalenie płuc	Wtórne bakteryjne zapalenie płuc
Początek niewydolności oddechowej	Po 1-2 dniach od pierwszych objawów	Po 4-7 dniach od pierwszych objawów
Obraz na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej	Obustronne zagęszczenia śródmiąższowe	Zagęszczenia pęcherzykowe obejmujące płat płuca
Odpowiedź na antybiotykoterapię	Powolna lub brak odpowiedzi	Szybka
Liczba krwinek białych	Prawidłowa lub zmniejszona	Zwiększona
Biomarkery	CRP <20 mg/l Prokalcytonina <0,5 μg/l	CRP >60 mg/l Prokalcytonina >0,5 μ/l
Badanie mikrobiologiczne materiału z dolnych dróg oddechowych	Prawidłowa flora bakteryjna	Barwienie metodą Grama/posiew wskazuje na przeważający drobnoustrój
Gorączka	Pierwotna	Wtórna po okresie bez gorączki

^* Opracowano na podstawie 14. i 15. pozycji piśmiennictwa.
CRP (C-reactive protein) – białko C-reaktywne

Leczenie

W listopadzie 2009 r. brytyjskie Ministerstwo Zdrowia wydało zalecenia leczenia zakażeń wirusem pH1N1 w warunkach podstawowej i specjalistycznej opieki zdrowotnej, stanowiące uaktualnienie wcześniejszych wytycznych British Thoracic Society. ¹³ W przypadku rozpoznanego klinicznie niepowikłanego zakażenia wirusem grypy zaleca się niezwłoczne rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego w połączeniu z leczeniem objawowym (leki przeciwgorączkowe, odpowiednia podaż płynów, unikanie tytoniu, odpoczynek oraz miejscowe leki obkurczające błonę śluzową i zmniejszające ilość wydzieliny). ⁷ Kryteria hospitalizacji i przyjęcia na oddział intensywnej terapii przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Kryteria kierowania pacjentów do szpitalnego leczenia specjalistycznego lub leczenia w warunkach intensywnej terapii^7,12

Kryteria kierowania pacjentów

Do szpitala Objawy niewydolności oddechowej Hipoksja (wysycenie krwi tętniczej tlenem podczas oddychania powietrzem atmosferycznym <94%) Odwodnienie lub wstrząs Jakiekolwiek objawy sepsy Zaburzenia świadomości Drgawki

Do leczenia w warunkach intensywnej terapii Ciężka duszność Hipoksemia z PaO2 <60 mmHg (8 kPa) mimo maksymalnej tlenoterapii Oporny na leczenie spadek ciśnienia tętniczego Wstrząs septyczny <10 punktów w skali Glasgow lub nasilające się zaburzenia świadomości Ciężka kwasica (pH <7,26) Zapalenie płuc w przebiegu grypy oraz kryteria CURB (≥4 pkt) lub obustronne pierwotne wirusowe zapalenie płuc Narastająca hiperkapnia

CURB – zaburzenia świadomości (≤8 punktów w skróconym teście sprawności umysłowej [Abbreviated Mental Test Score, AMTS]), stężenie mocznika >7 mmol/l, częstość oddechów >30 na minutę oraz skurczowe ciśnienie tętnicze <90 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze <60 mmHg); PaO₂ (partial pressure of oxygen in arterial blood) – ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej

Hospitalizowani pacjenci powinni otrzymać antybiotyki w ciągu 4 godzin od przyjęcia do szpitala. W przypadku zapalenia płuc w przebiegu grypy należy zastosować 10-dniowe parenteralne leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym oraz makrolidem, na przykład klarytromycyną (u pacjentów uczulonych na penicyliny jako alternatywne leki można stosować cefalosporyny drugiej generacji), wydłużając czas leczenia do 14-21 dni w razie podejrzewanego lub potwierdzonego zapalenia płuc wywołanego przez gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) lub jelitowe pałeczki Gram(–). ⁷ W zapaleniu płuc w przebiegu grypy nie zaleca się rutynowego stosowania glikokortykosteroidów, ponieważ mogą zwiększać śmiertelność.

Lekiem przeciwwirusowym z wyboru u większości pacjentów jest inhibitor neuraminidazy oseltamiwir (w dawce 75 mg doustnie 2 razy dziennie przez 5 dni), ponieważ zapewnia większe stężenie leku w organizmie niż zanamiwir podawany wziewnie. Wczesne podawanie leków przeciwwirusowych wiąże się z lepszym rokowaniem ¹⁶ i ogranicza progresję choroby do nacieków w płucach, ¹⁷ a takie leczenie przynosi korzyści nawet wtedy, gdy rozpoczyna się je po ponad 48 godzinach, choć nie później niż 7 dni od początku objawów. Wirus grypy A/H1N1 jest oporny na pochodne adamantanu (np. amantadynę), ale szczepy oporne na oseltamiwir wciąż identyfikuje się stosunkowo rzadko: w Wielkiej Brytanii wykryto tylko 45 takich przypadków na 6379 zbadanych próbek, w których potwierdzono obecność wirusa grypy. ¹⁸ Zanamiwir (w dawce 10 mg wziewnie 2 razy dziennie przez 5 dni) jest lekiem przeciwwirusowym z wyboru w niewydolności nerek oraz u kobiet w ciąży. Wyjątkiem są pacjenci z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc oraz chorzy, którym stosowanie leków wziewnych sprawia trudności – w takich przypadkach należy zastosować oseltamiwir. ⁷ Zanamiwir do podawania dożylnego nie został zarejestrowany w Wielkiej Brytanii, ale był stosowany w ramach programu ratującego życie (compassionate use programme) u pacjentów w stanie krytycznym.

Zapobieganie rozprzestrzenianiu się zakażenia

Podczas epidemii zakażeń wirusem grupy A/H1N1 z 2009 r. stwierdzano ogniska zakażeń wewnątrzszpitalnych, co nakazuje przestrzeganie standardów kontroli zakażeń w szpitalach. ¹⁹ Zasadnicze znaczenie ma odpowiednia higiena rąk: w celu inaktywacji wirusa grypy typu A ręce należy przecierać przez 20-30 sekund żelem do rąk zawierającym alkohol, a następnie myć je przez 40-60 sekund i dokładnie wysuszyć. Wziewnemu rozprzestrzenianiu się zakażenia (catch it – zasłanianie nosa i ust jednorazową chusteczką podczas kichania i kaszlu, binit – niezwłoczne wyrzucanie raz użytych chusteczek do kosza na śmieci, kill it – częste mycie rąk w celu zabicia zarazków) należy zapobiegać nie tylko na oddziałach szpitalnych, ale także w poczekalniach i podczas transportu pacjentów. Aerozol z dróg oddechowych pokonuje zwykle odległość tylko 1 metra, ale najlepiej byłoby objawowych pacjentów izolować, a podczas zabiegów wymagających bliskiego kontaktu nosić ochronne maski chirurgiczne. ²⁰ Procedury wiążące się z uwalnianiem aerozolu, w tym stosowanie nieinwazyjnej wentylacji, powinny być wykonywane w dobrze wentylowanych, oddzielnych pomieszczeniach (jednoosobowych salach chorych), przy zamkniętych drzwiach, a personel wykonujący te zabiegi powinien nosić fartuchy, rękawiczki, osłony na oczy oraz trójwarstwowe nieprzesiąkliwe filtrujące maski. Podawanie leków w nebulizacji ani stosowanie nawilżonego tlenu pod ciśnieniem nie są uznawane za zabiegi zwiększające ryzyko zakażenia. ²⁰

Najskuteczniejszym bezpiecznym sposobem ograniczania zakażeń wirusem grupy są szczepienia. W badaniu ponad 95 tys. dzieci i młodych osób dorosłych w Pekinie skuteczność szczepionki monowalentnej w zapobieganiu zakażeniom wirusem pH1N1 oceniono na 87,3%, nie obserwowano przy tym związku szczepień z rozwojem zespołu Guillaina-Barrégo. ²¹ W zimie 2010 r. dostępna była szczepionka trójwalentna, zapewniająca między innymi ochronę przed wirusem pH1N1, ale w niewielkim stopniu wykorzystana została w grupach ryzyka i wśród pracowników opieki zdrowotnej (25% wśród personelu brytyjskiej państwowej służby zdrowia). ²² Personel służby zdrowia w Wielkiej Brytanii akceptuje konieczność zaszczepienia się przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, ale nie ma jeszcze takiej świadomości co do szczepień przeciwko grypie.

Leczenie przeciwwirusowe

Lekiem przeciwwirusowym z wyboru u większości pacjentów jest inhibitor neuraminidazy oseltamiwir, ponieważ zapewnia większe stężenie leku w organizmie niż zanamiwir podawany wziewnie.

Podsumowanie

Zapalenie płuc w przebiegu grypy może mieć charakter pierwotny, wirusowy, lub wtórny, bakteryjny. Kliniczne różnicowanie tych dwóch postaci jest trudne. Zasadnicze znaczenie dla poprawy wyników leczenia ma czujność kliniczna, niezwłoczne rozpoczynanie leczenia przeciwwirusowego i antybiotykoterapii, a także odpowiednie kierowanie pacjentów do specjalistycznego leczenia szpitalnego, nawet w warunkach intensywnej terapii.

Podziękowania

Niniejsza praca została sfinansowana i była wspomagana przez National Institute for Health Research (NIHR) Respiratory Disease Biomedical Research Unit przy Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust oraz Imperial College London. Poglądy wyrażone w tej publikacji są poglądami autorów, a niekoniecznie poglądami brytyjskiej państwowej służby zdrowia (National Health Service), Narodowego Instytutu Badań Medycznych (National Institute for Health Research) lub brytyjskiego Ministerstwa Zdrowia (Department of Health). Dr Griffiths i dr McAuley otrzymywali wynagrodzenia za konsultacje od firmy GlaxoSmithKline (Middlesex, Wielka Brytania) oraz byli członkami zespołu doradców tej firmy. Dr McAuley otrzymywał od firmy AstraZeneca (Londyn, Wielka Brytania) honoraria za wykłady wygłaszane podczas spotkań edukacyjnych.