Zaburzenia autonomiczne w chorobie Parkinsona – diagnostyka i leczenie

α-synukleinopatii. Rozpoznanie dysfunkcji autonomicznych jest pomocne w diagnostyce we wczesnej fazie choroby Parkinsona i różnicowaniu innych postaci parkinsonizmu, takich jak zwyrodnienie wieloukładowe i postępujące porażenie nadjądrowe. Patomechanizm zaburzeń autonomicznych związany jest z uszkodzeniem wielu struktur ośrodkowego i obwodowego autonomicznego układu nerwowego. Zgodnie z neuropatologicznym modelem rozwoju choroby Parkinsona według Braaka neurodegeneracja w ośrodkach regulacji autonomicznej rozwija się przed wystąpieniem zmian w istocie czarnej. ^{1 2} Objawy dysfunkcji autonomicznych często pojawiają się wiele lat przed objawami ruchowymi. ³

Zaburzenia ze strony układu krążenia

Najczęstszym zaburzeniem układu krążenia jest niedociśnienie ortostatyczne, definiowane jako długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego co najmniej o 20 mm Hg lub rozkurczowego o 10 mm Hg w ciągu 3 minut w pozycji stojącej (po aktywnym wstaniu lub biernym uniesieniu ciała). ⁴ Może występować we wszystkich okresach choroby Parkinsona, ale najczęściej pojawia się w jej zaawansowanej fazie. Przeprowadzona ostatnio metaanaliza 25 badań wykazała, że niedociśnienie ortostatyczne występuje u 30% osób z chorobą Parkinsona. ⁵ Częściej występuje w otępieniu z ciałami Lewy’ego, zwyrodnieniu wieloukładowym i synukleinopatii, w której objawy kliniczne obejmują wyłącznie zaburzenia autonomiczne (pure autonomic failure, PAF).

Objawy niedociśnienia ortostatycznego związane są ze zmniejszeniem przepływu krwi w różnych narządach, najczęściej w mózgu. Zmniejszenie przepływu mózgowego może powodować zawroty głowy nasilające się w pozycji stojącej, zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, zmiany widzenia kolorów, plamy przed oczami itp.), przejściowe zaburzenia funkcji poznawczych, stan przedomdleniowy i omdlenie. ^{6 7} Zmniejszenie przepływu w mięśniach jest przyczyną bólu głowy, karku i okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Niedociśnienie ortostatyczne może być także przyczyną zmęczenia, bólu w klatce piersiowej i zaburzeń oddychania. ⁶ U części osób objawy nie występują lub pojawiają się okresowo ze względu na możliwości autoregulacji naczyń mózgowych. Czynniki rozszerzające naczynia, takie jak wysoka temperatura otoczenia lub gorączka, ćwiczenia fizyczne, spożycie obfitego posiłku, długotrwałe przebywanie w pozycji stojącej czy przyjęcie leków obniżających ciśnienie tętnicze, wyzwalają wystąpienie objawów. ⁸ Po wysiłku fizycznym mogą się pojawić omdlenia lub zawroty głowy z powodu zaburzeń naczyniowych mechanizmów kompensacyjnych krążenia w kończynach dolnych. Nasilenie objawów często jest większe wcześnie rano, co jest związane ze zwiększeniem diurezy w nocy.

U chorych często równocześnie występuje nadciśnienie tętnicze w pozycji leżącej, związane z zaburzeniem rytmu dobowego ciśnienia tętniczego. ⁹ W nocy następuje wzrost ciśnienia, a w godzinach porannych znaczne jego obniżenie. Niedociśnienie tętnicze u osób z chorobą Parkinsona może występować również po spożyciu posiłku, zwłaszcza obfitego, częściej węglowodanowego niż zawierającego tłuszcze albo białka. W zwyrodnieniu wieloukładowym niedociśnienie ortostatyczne i poposiłkowe występuje znacznie częściej. ⁶

Badania diagnostyczne

Badania z zastosowaniem nieinwazyjnych testów diagnostycznych umożliwiają rozpoznanie zaburzeń autonomicznych we wczesnej fazie choroby Parkinsona i mogą być pomocne w diagnostyce różnicowej innego typu parkinsonizmu. Najczęściej stosowanym wskaźnikiem przywspółczulnej funkcji sercowej jest ocena zmienności rytmu serca pod wpływem oddychania. Testem oceniającym funkcje współczulne jest zmiana ciśnienia krwi pod wpływem pionizacji (aktywne wstanie lub bierna pionizacja). Zmianę rytmu serca zależną od aktywności węzła zatokowego, na którą wpływają mechanizmy autonomiczne, można ocenić za pomocą analizy spektralnej. Umożliwia ona oszacowanie wpływu regulacji autonomicznych na serce. Ocenia się zazwyczaj dwa pasma spektralne: pasmo o dużej częstotliwości (high frequency, HF), związanej ze zmiennością oddechową rytmu serca i odzwierciedlającej unerwienie przywspółczulne, oraz pasmo o małej częstotliwości (low frequency, LF), związanej z funkcją współczulną i przywspółczulną. Zmienność rytmu serca w odpowiedzi na zmiany ciśnienia skurczowego, zależna od baroreceptorów w łuku aorty, jest podstawowym odruchem regulacji natychmiastowej odpowiedzi układu krążenia. Wzrost ciśnienia krwi następuje w odpowiedzi na zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, a obniżenie ciśnienia pojawia się przy zwiększeniu częstotliwości rytmu serca. 24-godzinne monitorowanie ciśnienia krwi umożliwia stwierdzenie wzrostu ciśnienia krwi w nocy i niedociśnienia ortostatycznego w godzinach porannych.

Scyntygrafia serca z zastosowaniem ¹²³ I-metajodobenzyloguanidyny ( ¹²³ I-MIBG), prekursora noradrenaliny, wykazuje zaburzenia układu współczulnego serca obejmujące włókna pozazwojowe w chorobie Parkinsona w bardzo wczesnym okresie choroby, jeszcze przed pojawieniem się objawów ruchowych. W zwyrodnieniu wieloukładowym nie stwierdza się zaburzeń unerwienia współczulnego serca. Scyntygrafia serca może być ważnym badaniem w diagnostyce różnicowej choroby Parkinsona i innych synukleinopatii. ¹⁰

Leczenie

Leczenie niedociśnienia ortostatycznego obejmuje przede wszystkim postępowanie niefarmakologiczne, takie jak stopniowe wstawanie z pozycji leżącej do stojącej i stosowanie pończoch uciskowych. ¹¹ Bandażowanie brzucha również może zmniejszać dysregulację ortostatyczną przez ograniczenie łożyska krwi trzewnej. ¹² Podobne efekty można uzyskać dzięki wyższemu ułożeniu głowy w czasie snu, krzyżowaniu kończyn dolnych, kurczeniu mięśni ud i kucaniu poprawiającym przepływ mózgowy. Zaleca się częste spożywanie posiłków z niewielką zawartością węglowodanów i większe spożycie wody. Jednorazowe spożycie 500 ml wody powoduje wzrost ciśnienia krwi o 20-30 mm Hg, utrzymujące się przez około godzinę. Można również zwiększyć zawartość soli w diecie – zalecane jest spożycie 10 g sodu dziennie i wypicie do 2 litrów płynów. Metody tej nie można jednak stosować u osób z zaburzeniami funkcji nerek. Leczenie farmakologiczne obejmuje stosowanie fludrokortyzonu, syntetycznego mineralokortykosteroidu, który zwiększa objętość krwi przez zatrzymanie sodu w nerkach. ¹³ Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,1 mg/24 h stopniowo zwiększając do 0,5 mg/24 h. Odpowiedź kliniczna występuje najczęściej po tygodniu. Objawy niepożądane, takie jak wzrost ciśnienia w pozycji leżącej, obrzęk kończyn dolnych, hipokaliemia i bóle głowy, ograniczają jednak jego zastosowanie. Niekiedy można zastosować analog wazopresyny – desmopresynę, która zmniejsza diurezę nocną. Desmopresynę podaje się donosowo w dawce 40-50 μg przed snem. Dotychczas w leczeniu niedociśnienia stosuje się tylko jeden lek z grupy leków sympatykomimetycznych, midodrynę – selektywnego agonistę α₁-adrenoreceptora, który nie przenika przez barierę krew-mózg i nie wykazuje ośrodkowego działania pobudzającego. ¹⁴  Lek stosowany jest w dawce początkowej 2,5-10 mg 3-4 razy na dobę. Działanie leku ujawnia się po około godzinie od jego przyjęcia. Badania prekursora noradrenaliny – l-dihydroksyfenyloseryny (L-DOPS), wykazały jej skuteczność w leczeniu niedociśnienia. ¹⁵  Lek ten nie jest zarejestrowany w Polsce, prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości zostanie dopuszczony do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Leczenie niedokrwistości normochromatycznej za pomocą erytropoetyny zwiększa ciśnienie krwi i zmniejsza nietolerancję ortostatyczną. Najczęściej podaje się erytropoetynę w dawce 4000 jednostek podskórnie 2 razy w tygodniu, poprawa może wystąpić po 6 tygodniach.

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

Zaburzenia motoryki żołądka i jego opróżniania występują u większości chorych w przebiegu choroby Parkinsona. ^{16 0 20} Nasilają się one w zaawansowanej fazie choroby, ^{17 18} ale mogą pojawić się również bardzo wcześnie w jej przebiegu. Zaburzenia motoryki żołądka są przyczyną nudności, wzdęcia, uczucia wczesnej pełności i zmniejszenia masy ciała. Opóźnione opróżnianie żołądkowe często występuje u chorych bez objawów klinicznych. Można je stwierdzić na podstawie elektrogastrografii i dynamicznej scyntygrafii brzusznej. Opóźnione opróżnianie żołądka powoduje także opóźnienie przejścia lewodopy do dwunastnicy i jelita cienkiego, co może być przyczyną zaburzeń wchłaniania lewodopy i wystąpienia fluktuacji ruchowych, takich jak brak działania dawki lewodopy lub opóźnienie czasu jej działania. ¹⁹ Najczęstszym objawem zaburzeń motoryki jelita grubego są zaparcia, ²¹ które mogą o kilka, a nawet kilkanaście lat wyprzedzać pojawienie się objawów ruchowych. Zaparcia zwiększają ryzyko wystąpienia choroby Parkinsona 2,7 do 4 razy, ³ znacznie rzadziej występują w zwyrodnieniu wieloukładowym. ^{22 23}

Zaburzenia połykania najczęściej nie dają objawów klinicznych i można je wykazać wyłącznie w wideofluoroskopii oraz manometrii lub w testach połykowych z zastosowaniem baru. ²⁴ W badaniach funkcji połykowych z zastosowaniem baru zaburzenia te stwierdza się u 75-97% chorych. ²⁵ Ślinotok występujący u większości chorych związany jest ze zmniejszeniem częstości połykania. W zwyrodnieniu wieloukładowym zaburzenia połykania występują wcześnie w przebiegu choroby i są znacznie nasilone.

Badania diagnostyczne

Badanie funkcji połykowych z zastosowaniem baru są najczęściej stosowaną metodą oceny dysfagii, uzupełnieniem może być manometria gardła i górnego zwieracza przełyku oraz wideofluoroskopia. W dynamicznej scyntygrafii brzusznej ocenia się opróżnianie żołądkowe po spożyciu stałego pokarmu zawierającego znakowany ^{99 m}Tc koloid o aktywności 40 MBq.

Elektrogastrografia (EGG) z zastosowaniem powierzchniowych elektrod ocenia motorykę żołądka na podstawie rejestracji czynności bioelektrycznej żołądka z powierzchni skóry brzucha. W przebiegu choroby Parkinsona obserwuje się dysrytmię i występowanie nieregularnych fal wolnych, a w zwyrodnieniu wieloukładowym zmniejszenie zmienności i zwolnienie czynności bioelektrycznej. ²⁶

Leczenie

Leczenie zaburzeń przewodu pokarmowego obejmuje stosowanie leków prokinetycznych lub leków zmniejszających nasilenie bólu albo nudności. Ze względu na opóźnione opróżnianie żołądkowe wszystkie leki powinny być przyjmowane przed posiłkami. Metody niefarmakologiczne obejmują dietę zawierającą błonnik, unikanie dużej zawartości tłuszczów w posiłkach oraz obfitych posiłków, a także zwiększenie aktywności fizycznej. ²⁷ Ze względu na opóźnione opróżnianie żołądkowe wskazane jest unikanie spożywania posiłków wysokowęglowodanowych, ponieważ mogą nasilać gastroparezę. W przypadku znacznie nasilonej gastroparezy wskazana bywa stymulacja elektryczna żołądka (3 cykle/min z dużą częstotliwością). Stosowane są różne sposoby leczenia dysfunkcji odbytniczej i zaparć, ostatnio bierze się pod uwagę również zastosowanie biologicznego sprzężenia zwrotnego (biofeedback). ^{28 29} Mimo znacznego postępu badań w zakresie motoryki przewodu pokarmowego możliwości leczenia są nadal niewielkie.

Leczenie dopaminergiczne zmniejsza nasilenie zaburzeń połykania, może jednak być przyczyną nudności. Leki blokujące receptory dopaminowe zmniejszają nasilenie gastroparezy, ale nasilają objawy parkinsonizmu ze względu na działanie ośrodkowe. Dlatego stosuje się obwodowo działającego antagonistę receptorów dopaminowych D₂ – domperidon. ³⁰ Domperidon stosowany jest w dawce 20 mg 3-4 razy na dobę. Zmniejsza on nasilenie nudności, wymiotów, braku apetytu, uczucia pełności w brzuchu i zgagę, ale nie wpływa na zaburzenia połykania i zaparcia. Agonista receptora 5-HT₄ – cyzapryd – wykazuje działanie prokinetyczne i może być stosowany w zaburzeniach funkcji przewodu pokarmowego w chorobie Parkinsona, jednak ze względu na działanie kardiotoksyczne (wydłużenie odstępu QT) jego zastosowanie jest ograniczone. ³¹ Dlatego obecnie w leczeniu zaburzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego w chorobie Parkinsona zaleca się wyłącznie stosowanie domperidonu. ³² W leczeniu zaparć skuteczny jest izoosmotyczny roztwór makrogolu. Podawany jest w dawce 10-20 mg w roztworze wodnym raz dziennie najlepiej rano. ³³ Różnicowanie między zaburzeniami motoryki okrężnicy powodującymi zaparcia a dysfunkcją zwieracza odbytu jest szczególnie ważne ze względu na odmienny sposób postępowania.

Zaburzenia układu moczowego

Zaburzenia funkcji układu moczowego stwierdza się u ponad 50% osób z chorobą Parkinsona i dotyczą one jego dolnej części. ³⁴ U większości chorych zaburzenia funkcji pęcherza moczowego pojawiają się po wystąpieniu objawów ruchowych choroby, nasilają się wraz z jej postępem i nie wykazują związku z wiekiem chorego ani czasem trwania choroby. ³⁵

Mechanizmy powstawania zaburzeń oddawania moczu w przebiegu choroby Parkinsona są złożone. Uszkodzenie ośrodka oddawania moczu w moście powoduje nadaktywność wypieracza w wyniku braku tonicznego hamowania odruchu jego skurczu. Koordynacja między wypieraczem a zwieraczem jest zachowana. Objawy związane są z nieprawidłowym magazynowaniem moczu (częstomocz, potrzeba szybkiego oddania moczu i nocne oddawanie moczu). Jednym z głównych mechanizmów prowadzących do pojawienia się częstego oddawania moczu i potrzeby nagłego oddania moczu jest ubytek receptorów dopaminergicznych w prążkowiu, wpływających na toniczne hamowanie odruchu oddawania moczu. ³⁶  

Najczęstszym objawem i głównym powodem skarg chorych (nawet 81%), prowadzącym do zaburzeń snu, jest nykturia. ³⁷ Chorzy zgłaszają również częste oddawanie moczu i parcia na mocz. Niepełne opróżnienie pęcherza i przerywane oddawanie moczu stwierdza się znacznie rzadziej. Badanie urodynamiczne wykazuje nadaktywność wypieracza u 48-86% chorych, ³⁸ niedoczynność wypieracza występuje u 10-15%, ale dyssynergię wypieracza stwierdza się rzadko (0-3%). Po oddaniu moczu zaleganie moczu jest charakterystycznie małe. Parametry urodynamiczne związane z gromadzeniem moczu w pęcherzu (maksymalna pojemność pęcherza, ciśnienie pierwszego strumienia) zmniejszają się znacząco wraz z postępem choroby, natomiast parametry urofuometryczne (maksymalne ciśnienie wypływu, objętość zalegającego moczu) się nie zmieniają. ^{39 40} W przebiegu zwyrodnienia wieloukładowego zaburzenia oddawania moczu pojawiają się często wiele lat przed wystąpieniem objawów ruchowych choroby. Typowe objawy to zwiększenie częstości oddawania moczu i parcia naglące oraz zaleganie pęcherzowe po oddaniu ponad 100 ml moczu. Przerywane oddawanie moczu i nykturia występują rzadziej. Charakterystyczne osłabienie zwieracza w badaniu EMG (zarówno cewki, jak i odbytu) ma duże znaczenie w diagnostyce różnicowej. Związane jest z uszkodzeniem komórek jądra Onufa w rdzeniu, które jest zmianą patognomiczną w badaniu neuropatologicznym. Impotencja występuje z podobną częstością w przebiegu choroby Parkinsona i zwyrodnienia wieloukładowego. Dyssynergię zwieracza i wypieracza, która nie jest typowo związana z nadaktywnością wypieracza w chorobie Parkinsona, obserwowano u 45% chorych ze zwyrodnieniem wieloukładowym. ³⁶  

Badania diagnostyczne

Badanie urologiczne oraz badanie urodynamiczne i urofluometryczne są ważnymi badaniami w diagnostyce różnicowej choroby Parkinsona i zwyrodnienia wieloukładowego.

Leczenie

Podstawą postępowania jest zapobieganie wystąpieniu zaburzeń górnej części przewodu moczowego oraz zmniejszenie nasilenia objawów, powodujące poprawę jakości życia. ³⁹ Leczenie dopaminergiczne zmniejsza nasilenie zaburzeń oddawania moczu. ⁴¹ Ważne jest prowadzenie przez pacjenta dzienniczka oddawania moczu, przede wszystkim w celu rozpoznania poliurii. Częste oddawanie moczu zmniejszają się pod wpływem leków przeciwcholinergicznych: oksybutyniny (5-10 mg przed snem lub 3 razy na dobę), tolterodyny (1-2 mg 2 razy na dobę), trospium (20 mg 2 razy na dobę lub 60 mg raz na dobę w tabletce o przedłużonym działaniu) i solifenacyny (5 mg lub 10 mg raz na dobę). ⁴² Objawy niepożądane są mniej nasilone przy stosowaniu tolterodyny, dlatego jest to lek bardziej wskazany u chorych z zaburzeniami funkcji poznawczych. ⁴³ Poprawę przynosi również imipramina – trójpierścieniowy lek przeciwdeperesyjny – stosowana w przypadku nieskuteczności leków przeciwcholinergicznych. Lek stosuje się w dawce 10 mg 3 razy na dobę. Leki przeciwcholinergiczne bywają skuteczne także u chorych ze zwyrodnieniem wieloukładowym, natomiast α-antagonistów, które są skutecznie u osób z chorobą Parkinsona, nie należy stosować u chorych ze zwyrodnieniem wieloukładowym (zwłaszcza w zaawansowanym okresie choroby) ze względu na możliwość nasilenia niedociśnienia ortostatycznego. ³⁹ Na podstawie oceny zalegania moczu po mikcji ustala się sposób leczenia zaburzeń oddawania moczu. Dotyczy to przede wszystkim chorych ze zwyrodnieniem wieloukładowym, u których zaleganie moczu zwiększa się wraz z postępem choroby. Wskazane może być cewnikowanie pęcherza w połączeniu ze stosowaniem leków przeciwcholinergicznych. Jeśli objawy są znacznie nasilone i występuje nietrzymanie moczu, rozważa się drenaż pęcherza moczowego przez założenie cewnika nadłonowego, zwłaszcza gdy u chorych występują przewlekłe infekcje. ³⁸ Można podawać toksynę botulinową typu A do mięśnia wypieracza. Poprawa po podaniu toksyny utrzymuje się przez około 9 miesięcy. ³⁹

U mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego rozważa się leczenie chirurgiczne, jeśli stwierdza się utrudnienie odpływu i zaburzenia opróżniania wpływające na jakość życia chorych. ⁴⁴ Przeprowadzenie oceny często może być trudne, ponieważ u osób z chorobą Parkinsona częściej występują zaburzenia gromadzenia moczu, a nie zaburzenia opróżniania, i rzadko stwierdza się objawy utrudnionego odpływu, mimo łagodnego przerostu gruczołu krokowego. U chorych, u których początkowe leczenie okazuje się nieskuteczne, zaleca się wykonanie cystometrii i badania wideourodynamicznego. Zmniejszenie nasilenia objawów zaburzeń oddawania moczu obserwowano u chorych po głębokiej stymulacji jądra niskowzgórzowego. ⁴⁵

Podsumowanie

Postęp w zakresie badań funkcji autonomicznych w chorobie Parkinsona przyczynił się do poprawy diagnostyki parkinsonizmu. Nadal jednak leczenie farmakologiczne i chirurgiczne są skuteczne jedynie w niewielkim stopniu, a zaburzenia autonomiczne znacznie pogarszają jakość życia chorych. Nowe kierunki leczenia objawów pozaruchowych choroby Parkinsona wytyczają badania dotyczące patofizjologii i patogenezy tej choroby.