Objawy neurologiczne jako pierwsza i późna manifestacja zakażenia HIV

chorób oportunistycznych i nowotworów związanych z zakażeniem HIV. Podobny trend zaobserwowano w częstości występowania zaburzeń neurologicznych związanych z HIV. W erze sprzed cART diagnozowano je u ponad 15% pacjentów, obecnie u 2-3%. ² Zmieniła się również charakterystyka obserwowanych zaburzeń – zmniejszeniu częstości występowania chorób oportunistycznych i rozrostowych towarzyszy stopniowy wzrost zaburzeń funkcji poznawczych związanych zarówno z neurodestrukcyjnym wpływem samego wirusa HIV, jak i starzeniem się populacji osób żyjących z HIV.

Neuropatogeneza zakażenia HIV

HIV uszkadza ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy zarówno bezpośrednio przez neurotoksyczne działanie glikoproteiny błonowej gp120 oraz białka Tat, jak i pośrednio przez aktywację przewlekłego stanu zapalnego.

W ostrej fazie zakażenia HIV wnika do OUN przez barierę krew-mózg za pośrednictwem zakażonych makrofagów i limfocytów T. W OUN rezerwuarem wirusa są komórki mikrogleju i makrofagi oraz w ograniczonym zakresie również astrocyty. Białka wirusowe Tat, gp120, gp41, Nef, Vpr, Vpu mogą wywierać bezpośredni wpływ neurotoksyczny lub działać pośrednio przez aktywację różnych genów w obrębie OUN. Aktywacja zakażonych komórek mikrogleju i makrofagów prowadzi do produkcji prozapalnych cytokin, takich jak: TNFα, IL-1 itp. oraz wielu innych związków o działaniu neurotoksycznym, np. tlenku azotu (NO), kwasu chinolowego czy arachidonowego. Skutkuje to nasileniem stresu oksydacyjnego, zwiększeniem przepuszczalności bariery krew-mózg i następczym zwiększonym napływem zakażonych HIV komórek do OUN. ³

Tabela 1. Diagnostyka różnicowa zaburzeń neurologicznych u osób zakażonych HIV

Zaburzenia neurologiczne w przebiegu zakażenia HIV

Przed wprowadzeniem cART większość zaburzeń neurologicznych diagnozowanych u zakażonych HIV związana była z chorobami oportunistycznymi lub nowotworowymi dotyczącymi OUN. Rzadziej za pojawiające się dysfunkcje odpowiadała toksyczność leków antyretrowirusowych (ARV) czy samo działanie wirusa HIV (tab. 1).

Objawy neurologiczne we wczesnej fazie zakażenia HIV

HIV pojawia się w układzie nerwowym już około 5 dnia po zakażeniu. ⁴ Ostra choroba retrowirusowa rozwija się zazwyczaj po około 2-6 tygodniach od ekspozycji. Choroba ta najczęściej przypomina mononukleozę lub przeziębienie, a jej głównymi manifestacjami klinicznymi są: gorączka, ogólne osłabienie, zapalenie gardła, bóle mięśni i stawów, bóle głowy, powiększenie węzłów chłonnych, grudkowo-plamista wysypka na tułowiu. Objawy te, o różnym nasileniu, utrzymują się około 14 dni i następnie ustępują samoistnie. Neurologiczne manifestacje, oprócz bólu głowy, w tym okresie zakażenia pojawiają się rzadko – u około 1-4% pacjentów. Aseptyczne wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji z przyczyn neurologicznych we wczesnym okresie zakażenia HIV. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdza się wówczas niewielką cytozę jednojądrzastą, nieznacznie podwyższone lub prawidłowe stężenie białka i prawidłowe stężenie glukozy. Badania obrazowe OUN są zazwyczaj prawidłowe. Zakażenie HIV w tym okresie można wykryć jedynie przez badanie RNA wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) lub surowicy. Innymi rzadszymi manifestacjami wczesnego zakażenia HIV może być poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zespół Guilliana-Barre’go, poliradikulopatia, porażenie splotu barkowego. Większość dolegliwości ustępuje po kilku tygodniach. Pojawienie się objawów neurologicznych w przebiegu ostrej choroby retrowirusowej stanowi udowodniony czynnik ryzyka szybszej progresji do AIDS, w związku z czym jest wskazaniem do wcześniejszego włączenia cART u chorego. ²

Tabela 2. Pierwotne i wtórne choroby układu nerwowego u zakażonych HIV

Objawy neurologiczne w późniejszych stadiach zakażenia HIV

Większość zaburzeń neurologicznych w przebiegu zakażenia HIV manifestuje się jako przewlekłe i wolno postępujące choroby, których wystąpienie zależy zarówno od charakterystyki samego zakażenia (czas trwania, stan odporności), stosowanego leczenia antyretrowirusowego (ARV), wieku, chorób współistniejących czy innych czynników. Zaburzenia te dzielą się na pierwotne, bezpośrednio związane z uszkadzającym wpływem HIV na układ nerwowy oraz na wtórne, związane z pogłębianiem się deficytu odporności (tab. 2).

Pierwotne choroby układu nerwowego u osób przewlekle zakażonych HIV

Zaburzenia funkcji poznawczych to szeroka grupa zaburzeń, od łagodnych deficytów poznawczych do otępienia w przebiegu HIV, które obserwuje się zarówno u osób nieleczonych, jak i leczonych ARV. Częstość ich występowania wśród zakażonych HIV wynosi 29-70%. ⁵ Czynnikami ryzyka wystąpienia choroby są: wykrywalna wiremia HIV w surowicy i (lub) PMR, lekooporność HIV, brak adherencji, zła penetracja leków ARV do OUN, niska liczba limfocytów CD4, koinfekcja HCV, niedożywienie, uzależnienie od środków odurzających przyjmowanych drogą dożylną. Zaburzenia funkcji poznawczych charakteryzują się postępującą dysfunkcją poznawczą, zaburzeniami ruchu i zmianami osobowości prowadzącymi do całkowitego wykluczenia chorego ze społeczeństwa. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego może być prawidłowe lub można stwierdzić podwyższone stężenie białka i niewielką cytozę jednojądrzastą. W zaawansowanym stadium choroby w tomografii komputerowej mogą być widoczne symetryczne zaniki mózgu, a w rezonansie magnetycznym (MR) początkowo asymetryczne hiperintensywne ogniska w istocie białej okołokomorowej w sekwencjach T2-zależnych, następnie zmiany rozlane, symetryczne, obustronne zarówno w jądrach podstawy, jak i w korze mózgu. W EEG stwierdza się uogólnione zwolnienie czynności podstawowej o niskiej amplitudzie. Rozpoznanie choroby można postawić na podstawie testów neuropsychologicznych, badań obrazowych i molekularnych. Leczenie polega na stosowaniu leków ARV o jak najlepszej penetracji do OUN. Postępowanie to nie zawsze jest skuteczne ze względu na niedostateczną wiedzę dotyczącą wpływu HIV na OUN oraz penetracji leków ARV przez barierę krew-mózg. Pomocne w leczeniu są treningi neuropsychologiczne. ⁶

Mielopatia wakuolarna dotyczy głównie osób z głębokim niedoborem odporności z liczbą limfocytów CD4 <50 komórek/µl. Objawia się spastycznym niedowładem kończyn dolnych, zaburzeniami chodu, nietrzymaniem moczu, zaburzeniami funkcji seksualnych. W badaniu MR można czasami zaobserwować cechy zaniku rdzenia w odcinku szyjnym i piersiowym. Leczenie jest wyłącznie objawowe. ²

Dystalna symetryczna polineuropatia występuje głównie u osób starszych, z głębokim niedoborem odporności, uzależnionych od substancji psychoaktywnych. Cechami charakterystycznymi są symetryczne drętwienie i mrowienie stóp, pieczenie i kłujący ból stóp, zaburzenia czucia. Choroba często prowadzi do upośledzenia funkcji ruchowych. Taki sam obraz kliniczny występuje również w polineuropatii polekowej wywołanej stosowaniem tzw. starych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy powodujących toksyczność mitochondrialną – dydanozyny, stawudyny i zalcytabiny. Leczenie jest wyłącznie objawowe.

Wtórne choroby układu nerwowego u osób przewlekle zakażonych HIV

Wprowadzenie cART znacząco obniżyło zapadalność na choroby oportunistyczne OUN z 13,1 na 1000 osobolat w latach 1996-97 do 1,0 na 1000 osobolat w latach 2006-2007. Choroby te są obecnie najczęściej diagnozowane u tzw. late-presenters, czyli osób, u których zakażenie HIV jest rozpoznawane dopiero w stadium AIDS. W Polsce, podobnie jak w Europie, z chorób oportunistycznych OUN najczęściej rozpoznaje się toksoplazmozę OUN, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i pierwotną leukoencefalopatię. ⁷ Choroby te zazwyczaj występują u osób, u których liczba limfocytów CD4 wynosi <200 komórek/µl i są wynikiem reaktywacji pierwotnego zakażenia.

W toksoplazmozie OUN objawy ogniskowe, bóle głowy i gorączka rozwijają się stopniowo w ciągu kilkunastu dni. W rozpoznaniu choroby najważniejsze są badania obrazowe TK lub MR, w których obserwuje się charakterystyczne liczne zmiany ogniskowe w jądrach podstawy i na pograniczu korowo-podkorowym, pierścieniowato wzmacniające się po podaniu kontrastu z towarzyszącym efektem masy i strefą obrzęku. Identyczny obraz kliniczny i radiologiczny może odpowiadać pierwotnemu chłoniakowi mózgu. Rozpoznanie toksoplazmozy OUN potwierdza obecność przeciwciał przeciwko Toxoplasma gondii w klasie IgG oraz poprawa kliniczna po 7 dniach i radiologiczna po 14 dniach po zastosowaniu leczenia empirycznego przeciwko pierwotniakowi. W przypadku braku poprawy zaleca się wykonanie biopsji stereotaktycznej mózgu lub badania SPECT z zastosowaniem talu-201 i PET w celu różnicowania z pierwotnym chłoniakiem mózgu.

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych przebiega pod postacią ciężkiego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) z tworzeniem torbieli koloidowych i ziarniniaków w mózgu. W obrazie klinicznym dominują objawy oponowe, w badaniu PMR charakterystyczny jest znaczny wzrost ciśnienia, poza tym płyn może być prawidłowy lub stwierdza się niewielką pleocytozę jednojądrzastą, wysokie stężenie białka oraz obniżenie stężenia glukozy i chlorków. Potwierdzeniem etiologii jest wykrycie antygenu kryptokokowego w PMR i surowicy, dodatni preparat bezpośredni z PMR barwiony tuszem indyjskim lub hodowla Cryptococcus neoformans. W badaniach obrazowych można zaobserwować wzmocnienie sygnału opon mózgowo-rdzeniowych, wodogłowie, torbiele rzekome, ziarniniaki. W leczeniu stosuje się różne schematy leczenia przeciwgrzybicznego, ale najwyższą skuteczność ma skojarzone zastosowanie amfoterycyny B i flucytozyny. Trudności w leczeniu sprawiają chorzy z wysokim ciśnieniem śródczaszkowym (>25 cm H₂O). U tych chorych niezbędne mogą być upusty PMR w celu normalizacji ciśnienia lub założenie drenażu komorowego. Ze względu na wysokie ryzyko rozwoju zespołu rekonstrukcji immunologicznej pod postacią ropni kryptokowych, kryptokokoza OUN jest chorobą oportunistyczną należącą do chorób wskaźnikowych AIDS, po rozpoznaniu której zaleca się odroczenie na 6 tygodni wdrożenia leczenia ARV, do czasu zakończenia leczenia przeciwgrzybicznego.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) występuje niezmiernie rzadko, bo u 1-2% pacjentów zakażonych HIV, jako reaktywacja latentnego zakażenia wirusem JC. Nie znane są czynniki wpływające na reaktywację ani skuteczne sposoby profilaktyki czy leczenia aktywnej postaci choroby. Choroba objawia się postępującymi deficytami funkcji poznawczych i motorycznych, zaburzeniami mowy, widzenia. W badaniu PMR nie ma istotnych odchyleń od normy. W badaniu MR widoczne są asymetryczne zmiany demielinizacyjne w istocie białej okołokomorowo i podkorowo, nieulegające wzmocnieniu po podaniu kontrastu, nie wykazujące efektu masy, hiperintensywne w obrazach T2-zależnych i FLAIR, hipointensywne w obrazach T1-zależnych. Stwierdzenie obecności DNA JC metodą PCR w PMR potwierdza rozpoznanie, ale ujemny wynik nie wyklucza zakażenia JC. Leczenie ARV jedynie spowalnia proces chorobowy, a większość przypadków kończy się zgonem. ^{6 8}

Inne zaburzenia neurologiczne u osób zakażonych HIV

Kiła OUN jest częstą chorobą u zakażonych HIV, której występowanie nie zależy od stanu odporności, nasilenia wiremii HIV w surowicy czy rodzaju stosowanego leczenia ARV. Głównym czynnikiem ryzyka, jak w każdej chorobie przenoszonej drogą płciową, są natomiast kontakty hetero- lub homoseksualne bez zabezpieczenia. Wskazaniem do wykonania badania PMR u zakażonych HIV w przebiegu kiły są występujące objawy neurologiczne lub u pacjentów bezobjawowych – nieznany czas trwania zakażenia Treponema pallidum, liczba limfocytów CD4 <350 komórek/µl oraz VDRL w surowicy >1:32. Objawowa kiła OUN występuje głównie pod postacią kiłowego ZOMR lub kiły naczyniowo-mózgowej. W badaniu PMR można zaobserwować wzrost cytozy (komórki jednojądrzaste) i białka. Dodatnie odczyny serologiczne VDRL, FTA-ABS i TPHA w PMR potwierdzają kiłę OUN. W badaniach TK lub MR można stwierdzić wzmocnienie sygnału opon mózgowo-rdzeniowych (kiła drugorzędowa) lub cechy zaniku mózgu i rdzenia (kiła trzeciorzędowa) oraz kilaki lub liczne zawały mózgu w jądrach podstawy i rdzeniu przedłużonym. Lekiem z wyboru w kile OUN jest penicylina krystaliczna. ⁶

W badaniach retrospektywnych u około 1-5% pacjentów zakażonych HIV zdiagnozowano udar niedokrwienny, a ogniskowe zmiany niedokrwienne podczas autopsji wykrywano u około 4-34% chorych. Niestety nadal niewiele wiadomo na temat wpływu przewlekłego zakażenia HIV na wystąpienie udaru mózgu, ponieważ żadne prospektywne badanie w tym zakresie nie zostało dotychczas przeprowadzone. Wydaje się jednak, że HIV może zwiększać ryzyko udaru mózgu bezpośrednio przez uszkodzenie śródbłonka naczyń, małopłytkowość, zaburzenia układu krzepnięcia czy rozwój niektórych innych chorób, takich jak gruźlica OUN, kiła OUN, chłoniaki. U zakażonych HIV mogą występować również inne tzw. klasyczne czynniki ryzyka udaru mózgu, takie jak starszy wiek, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, cukrzyca czy nikotynizm. Nieznany jest również wpływ leczenia ARV na ryzyko wystąpienia udaru mózgu, jednak wydaje się, iż może być on znaczny ze względu chociażby na towarzyszące niektórym schematom terapeutycznym zaburzenia gospodarki lipidowej i glikemii. ⁹

Polekowa polineuropatia czuciowo-ruchowa występująca po zastosowaniu dydanozyny, zalcytabiny i stawudyny w krajach rozwiniętych nie jest obecnie istotnym problemem klinicznym ze względu na wycofanie powyższych leków ARV. Leki te są jednak stosowane w krajach rozwijających się przy braku innych możliwości terapeutycznych.

Podsumowanie

Zaburzenia neurologiczne mogą stanowić wczesną lub późną manifestację zakażenia HIV lub być przejawem działań niepożądanych stosowanego leczenia ARV. Podsumowując, poniżej wymieniono najczęstsze stany neurologiczne, w których zaleca się wykonanie badań w kierunku zakażenia HIV w celu jak najwcześniejszego wykrycia zakażenia:

• wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
• toksoplazmoza OUN,
• gruźlica OUN,
• kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
• pojedyncze ropnie mózgu,
• encefalopatia o niejasnej etiologii,
• kiła OUN,
• PML,
• postępujące otępienie,
• polineuropatia,
• chłoniak pierwotny mózgu
• zespół Guilliana-Barrego,
• poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego.

Ponadto badanie w kierunku zakażenia HIV należy rozważyć u każdego pacjenta z chorobą neurologiczną przebiegającą nietypowo, niepoddającą się standardowemu leczeniu czy nawracającą.