Ciężka neuropatia w przebiegu porfirii – trudności diagnostyczne

gromadzą się produkty pośrednie przemiany hemu w postaci porfiryn i ich prekursorów. W zależności od miejsca bloku oraz rodzaju gromadzonych porfiryn i ich prekursorów wyróżnia się kilka postaci porfirii (tab. 1), które mogą przebiegać ostro lub mniej gwałtownie (tab. 2). Nazwa pochodzi z języka greckiego porphura i oznacza purpurowe, czerwone lub brunatne zabarwienie moczu, które pojawia się po kilkunastominutowej ekspozycji na światło w czasie ostrego ataku choroby.

Objawy porfirii można podzielić na kilka grup:

• ogólne: bóle brzucha, nudności, wymioty, wzdęcia, zaparcia, ^{1 2 7 12}
• autonomiczne: tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, niepokój, drżenie, nadmierne pocenie, zatrzymanie moczu, ^{1 4 6 9 12 13}
• neurologiczne: niedowłady i porażenia, początkowo głównie mięśni proksymalnych, ⁵ częściej kończyn górnych, później także dystalnych, ³ osłabienie odruchów ścięgnistych, w ciężkich przypadkach porażenie czterokończynowe i niewydolność oddechowa, ¹ napady padaczkowe,
• psychiczne: niepokój, bezsenność, depresja, dezorientacja, halucynacje wzrokowe i słuchowe (ostry napad porfirii może przebiegać z objawami schizofrenii lub choroby afektywnej, niekiedy chorzy podejmują próby samobójcze). ^{1 4 10 13 14 17}

Objawy te przybierają bardzo różne formy, są niespecyficzne, często podobne do objawów występujących w innych chorobach, dlatego rozpoznanie porfirii napotyka na duże trudności.

Mimo że porfirie to grupa chorób uwarunkowanych genetycznie, czyli wrodzonych, nierzadko pierwsze jej kliniczne objawy występują później – w okresie dojrzewania i u młodych dorosłych (18-40 rż.), najczęściej po zadziałaniu czynników indukujących, takich jak:

• endo- i egzogenne hormony płciowe, ^{8 12}
• leki (m.in. barbiturany, karbamazepina, kwas walproinowy, diazepam, sulfonamidy, pochodne pirazolonu, preparaty sporyszu, danazol),
• spożywanie alkoholu,
• dieta niskokaloryczna, głodzenie,
• kontakt z farbami, lakierami, rozpuszczalnikami, środkami ochrony roślin,
• zakażenia,
• stres psychiczny. ^{1 2 6 7 9 11 15 21 22}

Rys historyczny

Już w 1874 roku dr Johannes Heinrich Schultz opisał przypadek 33-letniego mężczyzny, który cierpiał na nadwrażliwość skórną, miał powiększoną śledzionę i czerwonawy mocz – był to najprawdopodobniej pierwszy opis protoporfirii. Następnie w 1880 roku Charles MacMunn opisał ciemnoczerwonawy mocz u pacjenta z objawami ostrej porfirii. Kolejny pierwszy w piśmiennictwie opis, tym razem ostrej porfirii wątrobowej, przedstawił Barend Joseph Stokvis w 1889 roku. Natomiast w 1913 roku dr Friedrich Meyer-Betz wstrzyknął sobie hematoporfiryny w celu określenia ich wpływu fotodynamicznego. Następnie wystawił się na działanie światła słonecznego. Efekt eksperymentu, który uwiecznił na fotografiach pokazywanych w książkach do dermatologii do dziś, utrzymywał się kilka miesięcy (ryc. 2). ²⁹

Porfiria a wampiry

Nadmiar porfiryn wywołuje różne objawy, np. zaniki naskórka wskutek nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne, czerwonawe zabarwienie zębów i paznokci, martwicę tkanki łącznej, w tym obkurczanie dziąseł, co z kolei doprowadza do obnażenia szyjek zębów. Obserwuje się także niekiedy wyjątkowo szybko rosnące i obfite owłosienie, niedokrwistość, a także uczulenie na allicynę, związek występujący w czosnku. Objawy te skłoniły niektórych naukowców, w tym biochemika Davida Dolphina, do wysunięcia w 1985 r. hipotezy na temat źródeł opowieści o wampirach. David Dolphin powiązał legendarnego Drakulę z chorymi na porfirię. Teza o chorobie postaci historycznej (Wład Palownik), od której wywodzi się legenda o wampirze Drakuli, nie została jednak dotąd udokumentowana. Wrodzona porfiria erytropoetyczna, na której opisie opierał się głównie Dolphin, występuje bardzo rzadko, stąd pojawiają się wątpliwości, czy na podstawie tej właśnie choroby mogła powstać tak powszechna legenda. ³²

Znane osoby chore na porfirię

Jednym z najbardziej znanych porfiryków był król Ludwik II Bawarski, który cierpiał na paranoję, bezsenność, światłowstręt (przed śmiercią nie opuszczał zamku) oraz depresję. ³³ Innymi sławnymi postaciami historycznymi, u których podejrzewa się porfirię są: król Anglii Jerzy III ^{29 30} oraz Vincent van Gogh. ³⁴

Częstość występowania porfirii w Europie

Porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda, PCT) występuje u 1 na 10 000 osób, ostra przerywana porfiria (acute intermittent porphyria, AIP) u około 1-2 na 100 000 osób, protoporfirię erytropoetyczną (erythropoietic protoporphyria, EPP) rozpoznaje się u 1 na 50 000 do 75 000 osób, natomiast wrodzona porfiria erytropoetyczna (congenital erythropoietic porphyria, CEP) jest niezwykle rzadka i występuje u 1 na 1 000 000 lub mniej osób. Udokumentowano tylko <10 przypadków porfirii z niedoboru dehydratazy kwasu delta-aminolewulinowego (aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria, ALAD) na świecie. ^{4 12 16 20}

Opis przypadku

Pacjentka, lat 21, dotychczas zdrowa, nierodząca, bez istotnego wywiadu chorobowego zgłosiła się jesienią 2012 r. na szpitalny oddział ratunkowy jednego ze szpitali w województwie mazowieckim z powodu trwających od 3 dni bólów brzucha, wymiotów, zaparć i ogólnego osłabienia. W badaniu fizykalnym brzuch był miękki, miernie bolesny, perystaltyka słyszalna, nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy był prawidłowy, czynność serca miarowa 117/min, bez gorączki. Podano pacjentce metoklopramid, ranitydynę, płyn wieloelektrolitowy. Rozpoznano zakażenie dróg moczowych i dyspepsję, a wypisując z oddziału zalecono furaginę i pantoprazol. Następnego dnia pacjentka ponownie zgłosiła się na ten sam szpitalny oddział ratunkowy z powodu nieustępujących mimo leczenia bólów brzucha oraz bólu i trudności w oddawaniu moczu. W godzinach rannych jeden raz obserwowała krwisty mocz. W badaniu fizykalnym stwierdzono brzuch miękki, tkliwy w nadbrzuszu oraz w prawym podżebrzu, bez objawów otrzewnowych, objaw Chełmońskiego (+/-) po prawej, objaw Goldflama obustronnie ujemny, perystaltyka słyszalna, nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, czynność serca miarowa 124/min, bez gorączki. W USG jamy brzusznej pęcherzyk żółciowy był niepowiększony, zagięty z uwapnionym złogiem w szyi o długości ok. 33 mm, ściana pęcherzyka była granicznej grubości do 3,5 mm, bez innych nieprawidłowości. Pacjentkę konsultowano ginekologicznie, a badanie USG narządu rodnego nie wykazało nieprawidłowości. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono niewielką leukocytozę 10,99 tys./µl przy prawidłowym stężeniu CRP. Rozpoznano zapalenie pęcherzyka żółciowego w przebiegu kamicy, zastosowano leczenie zachowawcze (0,9% NaCl, tramadol, papawerynę, hioscynę, drotawerynę), a następnie skierowano chorą na oddział chirurgii, gdzie wykonano zabieg cholecystektomii laparoskopowej (brak danych co do zastosowanego znieczulenia). Pacjentkę wypisano do domu z rozpoznaniem: kamica pęcherzyka żółciowego. Zalecono: cyprofloksacynę, furaginę, pantoprazol oraz leczenie przeciwbólowe paracetamolem z tramadolem.

Po kilku dniach chora została przyjęta do kliniki chorób wewnętrznych z powodu stanów gorączkowych, bólów brzucha i wymiotów, których wystąpienie poprzedzone było objawami dyzurycznymi (obecnymi od czasu operacji). W badaniu fizykalnym stwierdzano cechy odwodnienia, tachykardię, bolesność w podbrzuszu, dodatni objaw Goldflama po stronie lewej. W zapisie EKG zarejestrowano tachykardię zatokową. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hiponatremię (Na 123 mmol/l), hipokaliemię (K 2,58 mmol/l), podwyższone stężenie kreatyniny (1,45 mg/dl) i leukocyturię. Wyniki posiewów krwi i moczu były ujemne. Kontynuowano leczenie cyprofloksacyną oraz wdrożono suplementację elektrolitową (NaCl, Mg, CaCl₂). Rozpoznano ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek. W trakcie hospitalizacji w oddziale chorób wewnętrznych pojawiły się objawy neurologiczne – początkowo pod postacią parestezji w obrębie kończyn dolnych, a następnie narastającego osłabienia siły mięśniowej kończyn górnych i dolnych. Ponadto obserwowano zaburzenia świadomości z objawami wytwórczymi (omamy wzrokowe i czuciowe). Wykonano badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (wynik prawidłowy) oraz badania obrazowe (TK mózgu, MR kręgosłupa), które nie wykazały nieprawidłowości. Następnie pacjentkę przeniesiono do oddziału neurologii z podejrzeniem ostrej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej (zespół Guillaina-Barrėgo). Przy przyjęciu chora była w stanie ogólnym średnim, wydolna krążeniowo i oddechowo, przytomna, z zachowanym kontaktem logicznym, spowolniała. W badaniu neurologicznym stwierdzono głęboki niedowład czterokończynowy z porażeniem mięśni proksymalnych kończyn, obniżenie napięcia mięśniowego, brak odruchów ścięgnistych, bez ewidentnych zaburzeń czucia skórnego (wynik w skali Barthela 10 pkt., w skali Rankina 5 pkt.). Badania laboratoryjne nie wykazywały istotnych nieprawidłowości (Na 136 mmol/l, K 4,3 mmol/l, wapń całkowity 7,6 mg/dl). W badaniu ogólnym moczu stwierdzono obecność glukozy i niewielkiej ilości krwi, w osadzie erytrocyty występowały w liczbie 5-10 wpw.

Badanie elektroneurograficzne ujawniło dużego stopnia uszkodzenie włókien ruchowych nerwu udowego, pachowego i skórno-mięśniowego po stronie lewej o charakterze aksonalnym, a także uszkodzenie nerwu strzałkowego lewego pod postacią bloku przewodzenia w dole kolanowym oraz zwolnienia szybkości przewodzenia w tym odcinku – prawdopodobnie w mechanizmie ucisku w okolicy główki kości strzałkowej. Zwracał jednak uwagę brak fali F w badaniu w tym nerwie.

W badaniu EMG z mięśni dwugłowego ramienia i prostego uda po stronie lewej stwierdzono brak czynności dowolnej, bez cech aktywnego odnerwienia. W EMG z mięśni piszczelowego przedniego i międzykostnego I po stronie lewej zapis wykazywał cechy niewielkiego uszkodzenia neurogennego, bez cech aktywnego odnerwienia.

Ze względu na wywiad w kierunku ciemnego zabarwienia moczu, bólów brzucha, a także na obecność tachykardii (do 130/min), niedowładu i objawów wytwórczych (omamy wzrokowe) wysunięto podejrzenie porfirii i w pierwszej dobie hospitalizacji oznaczono stężenie porfobilinogenu (233,9 µmol/l [N 0,95-15,0]), kwasu δ-aminolewulinowego (277,9 µmol/l [N 1,1-57,2]), uroporfiryny (492,0 nmol/l [N 3,6-30,0]), porfiryny 7-COOH (45,8 nmol/l [N 0-7,0]), porfiryny 6-COOH (17,4 nmol/l [N 0-6,0]), porfiryny 5-COOH (50,7 nmol/l [N 0-16,0]), koproporfiryny (301,6 nmol/l [N 10,0-210,0]). Na podstawie wyników powyższych badań rozpoznano ostry napad porfirii. W oddziale stan chorej pozostawał stabilny, podawano płyny i.v., substytucję elektrolitów, metoprolol, kontynuowano leczenie cyprofloksacyną.

W kolejnej dobie chorą przeniesiono do Instytutu Hematologii i Transfuzjologii (IHiT). Początkowo pacjentkę hospitalizowano przez 3 tygodnie w oddziale intensywnej terapii (OIT), a przez kolejne 3 tygodnie w Klinice Zaburzeń Hemostazy IHiT. W trakcie pobytu w OIT początkowo pacjentka granicznie wydolna oddechowo, z afonią i dysfagią, z niedowładem czterokończynowym (z porażeniem odcinków proksymalnych), z dolegliwościami bólowymi w stawach kończyn.

Potwierdzono rozpoznanie porfirii ostrej przerywanej. Zastosowano 2 kursy leczenia dostępnym w Polsce preparatem argininianu hemu, który podaje się w dawce 3 mg/kg m.c. raz dziennie dożylnie. ^{1 7 19 23 0 25} Lek podawany był dwukrotnie przez 4 dni z 8-dniową przerwą. W trakcie hospitalizacji doszło do rozwoju zakażenia dróg moczowych, które leczono cyprofloksacyną i amoksycyliną z kwasem klawulanowym.

W Klinice Zaburzeń Hemostazy uzupełniono diagnostykę AIP o badania genetyczne – wykryto mutację w genie HMBS 361 G>T (kodującym syntazę hydroksymetylobilanu – dawniej nazywaną deaminazą porfobilinogenu), czyli mutację punktową typu zmiany sensu, polegającą na zamianie nukleotydu guaniny na tyminę. Gen zlokalizowany jest na chromosomie 11q24.1-24.2.

Po zakończeniu hospitalizacji w IHiT pacjentkę ponownie przyjęto na oddział neurologii. Przy przyjęciu w badaniu neurologicznym stwierdzono dysfonię (mowa cicha, bezdźwięczna), niedowład wiotki czterokończynowy, bardziej nasilony proksymalnie, osłabione odruchy ścięgniste, osłabienie czucia powierzchniowego proksymalnie na kończynach dolnych. Badanie elektroneurograficzne wykazało uszkodzenie włókien ruchowych nerwów pośrodkowego, skórno-mięśniowego, strzałkowego, piszczelowego i udowego po stronie lewej o charakterze mieszanym z przewagą zmian aksonalnych. W badaniu włókien czuciowych nerwów nie stwierdzono odchyleń. W porównaniu z badaniem wykonanym podczas poprzedniej hospitalizacji wykazano znaczne pogorszenie zapisów z nerwów długich kończyny dolnej lewej. W oddziale kontynuowano leczenie objawowe propranololem i metoprololem.

Pacjentkę w stanie stabilnym przekazano do oddziału rehabilitacji neurologicznej w celu dalszego usprawniania. W oddziale prowadzono intensywną rehabilitację ruchową i logopedyczną. Stan pacjentki uległ poprawie, zwiększył się zakres ruchu oraz siła mięśniowa kończyn górnych i dolnych, samodzielnie zmieniała pozycję w obrębie łóżka, siedziała bez podparcia, przesiadała się z pomocą, samodzielnie przemieszczała się na wózku, krótkie dystanse pokonywała za pomocą balkonika w asekuracji drugiej osoby.

Podczas kolejnej hospitalizacji w oddziale neurologicznym obserwowano dalszą poprawę w zakresie siły mięśniowej kończyn górnych i dolnych, pacjentka siedziała samodzielnie, przesiadała się z pomocą, podejmowała próby chodzenia przy balkoniku w asekuracji (wynik w skali Barthela 50 pkt., w skali Rankina 4 pkt.). Badanie EMG wykazało niewielką poprawę parametrów przewodzenia w nerwie udowym i skórno-mięśniowym po stronie lewej, poza tym bez zmian w porównaniu z badaniem poprzednim. Po 10 miesiącach od zachorowania pacjentka była już w pełni sprawna, chodziła samodzielnie, nie stwierdzano niedowładów kończyn, odruchy ścięgniste w kończynach górnych były symetryczne, w kończynach dolnych obustronnie osłabione, ale również symetryczne, jedyny problem stanowiło wstawanie z pozycji kucznej, wymagające podparcia kończynami górnymi (wynik w skali Barthela 100 pkt., w skali Rankina 1 pkt,).

Omówienie

Ostra przerywana porfiria to choroba genetyczna, której pierwsze objawy ujawniają się w różnym wieku. W przypadku opisanej pacjentki wystąpiły one w wieku 21 lat pod postacią bólów brzucha, wymiotów, objawów dyzurycznych. Nie wiedząc o występującej u chorej AIP, podawano pacjentce początkowo metoklopramid, tramadol, drotawewerynę, które prawdopodobnie nasiliły objawy choroby. Wobec utrzymujących się dolegliwości oraz po rozszerzeniu diagnostyki (USG jamy brzusznej) rozpoznano zapalenie pęcherzyka żółciowego i następnie wykonano zabieg operacyjny (brak danych co do zastosowanego znieczulenia). To z kolei mogło przyczynić się do ponownego nasilenia objawów ze względu na stres okołooperacyjny oraz powszechnie stosowane w takich przypadkach leki przeciwbólowe i rozkurczowe należące do najsilniejszych środków porfirynogennych (metamizol, drotaweryna). Dopiero pojawienie się w późniejszym okresie objawów neurologicznych w połączeniu z zaburzeniami elektrolitowymi oraz objawów psychicznych doprowadziły do ustalenia prawidłowego rozpoznania, czyli napadu ostrej porfirii przerywanej.

W przebiegu porfirii do najważniejszych objawów neurologicznych należy polineuropatia dotycząca głównie neuronów ruchowych, której wykładnikiem są niedowłady i porażenia mięśni, głównie proksymalnych z osłabieniem lub zniesieniem odruchów ścięgnistych. Neuropatia ma charakter aksonalny – występują zmiany typu zwyrodnienia Wallera we włóknach mielinowych i bezmielinowych. Zmiany w badaniu elektroneurograficznym pojawiają się po pewnym czasie od wystąpienia objawów klinicznych. Poprawa kliniczna jest wcześniejsza niż elektrofizjologiczna, ⁵ co obserwowano również u opisanej pacjentki.

Dla chorego z nierozpoznaną wcześniej porfirią niezwykle ważne jest jak najwcześniejsze wysunięcie podejrzenia tej choroby. Należy o niej myśleć zwłaszcza u pacjentów z nietypowymi objawami brzusznymi, neurologicznymi oraz psychicznymi przy współistnieniu zabarwionego na czerwono moczu. Opóźnienie rozpoznania w czasie trwania napadu choroby zdecydowanie pogarsza rokowanie i może być przyczyną ciężkiego jej przebiegu, a nawet śmierci chorego. Bezpośrednią przyczyną zgonu pacjenta w ostrym napadzie porfirii są najczęściej zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia rytmu serca, nagłe zatrzymanie krążenia, powikłania wentylacji mechanicznej, infekcje oraz niewydolność nerek. ^{1 6 12 20} Niezdiagnozowana AIP w 20-25% przypadków prowadzi do zgonu w ciągu pięciu lat od pierwszego napadu! ¹⁶

Podsumowanie

Dużo wiadomo o porfirii, zarówno o biochemii, genetyce, czynnikach wywołujących i sposobie leczenia. Pomimo tej wiedzy nadal droga od objawów do ustalenia rozpoznania nierzadko bywa długa i trudna. Pacjenci często kierowani są do szpitala z podejrzeniem ostrej choroby chirurgicznej, a niekiedy choroby psychicznej. Często leczenie objawowe prowadzone jest za pomocą leków przeciwwskazanych lub niebadanych w porfiriach. Tak jak w przypadku opisanej chorej, która otrzymywała m.in. metamizol, tramadol, metoklopramid i drotawerynę, co prawdopodobnie zaostrzyło przebieg choroby.

Informacje na temat leków uznanych za niebezpieczne w porfirii są dostępne w Samodzielnej Pracowni Porfirii oraz w Poradni dla Chorych na Porfirię IHiT a także na stronach internetowych: www.porfiria.com.pl, www.drugs-porphyria.org, www.porphyria-europe.org.