Postępowanie u chorych na drobnokomórkowego raka płuca – ocena zaawansowania nowotworu i chemioradioterapia

Drobnokomórkowy rak płuca (DKRP) jest określoną jednostką morfologiczną i kliniczną. Po raz pierwszy został opisany w 1926 roku przez W. Barnarda, a w 1962 roku W. Watson i J. Berg przedstawili jego przebieg kliniczny. ¹

Obecnie DKRP stanowi około 10-15 proc. wszystkich nowotworów złośliwych płuc. ²

Nowotwór ten charakteryzuje szybkie tempo proliferacji komórek guza, czego skutkiem jest z jednej strony wysoka wrażliwość na chemioterapię i radioterapię, ale z drugiej strony DKRP wykazuje agresywny przebieg kliniczny. Konsekwencją tego jest częsty i wczesny rozwój przerzutów odległych, co powoduje, że w chwili rozpoznania u 60-70 proc. chorych stwierdzana jest uogólniona postać choroby (UP). U takich chorych średni czas przeżycia waha się od dziewięciu do dziesięciu miesięcy, a odsetki dwuletnich przeżyć są poniżej 10 proc. Natomiast u pozostałych 30-40 proc. chorych na DKRP stwierdzana jest ograniczona postać choroby (OP). Grupa ta charakteryzuje się lepszym rokowaniem – średni czas przeżycia wynosi od 18 do 24 miesięcy, a odsetki pięcioletnich przeżyć wahają się od 20 do 26 proc. ³

Ocena stopnia zaawansowania DKRP

Dotychczas w ocenie zaawansowania DKRP obowiązywała klasyfikacja wprowadzona w 1957 roku przez Veterans Administration Lung Study Group (VALSG), w której wyróżniano dwie kategorie: ograniczoną (OP) i uogólnioną (UP) postać choroby. ¹ Klasyfikacja ta definiowała OP jako proces ograniczony do połowy klatki piersiowej, z brakiem obecności przerzutów (poza zajęciem węzłów nadobojczykowych po stronie guza pierwotnego), z możliwością objęcia całej zmiany nowotworowej jedną wiązką promieniowania. Natomiast UP definiowana była jako proces, który nie może być zakwalifikowany do postaci OP.

Powyższa klasyfikacja budziła liczne kontrowersje, które dotyczyły przede wszystkim zajęcia przez przerzuty: węzłów chłonnych wnęki po stronie przeciwległej do guza pierwotnego, węzłów chłonnych nadobojczykowych po obu stronach oraz obecności wysięku w jamie opłucnej po stronie zmiany.

Obecnie w piśmiennictwie pojawiła się propozycja zastąpienia klasyfikacji VALSG systemem TNM. ^{1, 3, 4} Ograniczonej postaci DKRP odpowiada w klasyfikacji TNM: każde T (z wyjątkiem T3-4 z obecnością mnogich guzków w płucu), każde N oraz cecha M0. Natomiast UP DKRP odpowiada w klasyfikacji TNM: każde T, każde N przy obecności M1, albo stwierdzenie T3-4, które są wykluczeniem z OP. ^{3, 5, 6, 7, 8}

Należy zwrócić uwagę, że w dotychczasowym piśmiennictwie wyniki leczenia chorych na DKRP przedstawiane były w odniesieniu do dwustopniowej klasycznej klasyfikacji VALSG.

Badania diagnostyczne w ocenie stopnia zaawansowania DKRP

W przypadku nowo rozpoznanego, potwierdzonego w badaniu histologicznym DKRP, podstawowe badania diagnostyczne obejmują:

• badanie podmiotowe i przedmiotowe,
• badania laboratoryjne z oceną: morfologii, funkcji nerek, wątroby oraz stężenia elektrolitów i aktywności dehydrogenazy mleczanowej w surowicy.

Ponieważ stopień zaawansowania DKRP jest istotnym czynnikiem prognostycznym, a OP jest uważana za potencjalnie wyleczalną postać choroby, dlatego bardzo istotne jest precyzyjne określenie zaawansowania tego nowotworu. Rutynowe postępowanie obejmuje procedury, których celem jest wykluczenie lub potwierdzenie obecności przerzutów odległych. Należą do nich:

• tomografia komputerowa (z użyciem kontrastu) klatki piersiowej i jamy brzusznej,
• scyntygrafia kości,
• rezonans magnetyczny albo tomografia komputerowa mózgu.

Zauważyć należy, że wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu pozwala na wykrycie bezobjawowych przerzutów w mózgu u 10-15 proc. chorych na DKRP, w tym u 12 proc., którzy wstępnie byli zakwalifikowani do OP. ^{9, 10}

Nadal dyskusyjne jest wykonywanie biopsji szpiku kostnego. Wprawdzie badanie to pozwala na stwierdzenie przerzutów do szpiku u 15-30 proc. chorych na DKRP, jednak szpik kostny jest jedyną lokalizacją przerzutów u mniej niż 5 proc. chorych. Dlatego biopsja szpiku kostnego zalecana jest w przypadku stwierdzenia obecności cytopenii we krwi obwodowej, a także przy braku potwierdzenia obecności przerzutów odległych w innych lokalizacjach. ^{11, 12, 13}

Kolejnym badaniem diagnostycznym, którego przydatność w ocenie zaawansowania DKRP jest obecnie analizowana, jest pozytronowa emisyjna tomografia (PET). Badanie to, w porównaniu ze standardowymi badaniami obrazowymi, wykazuje większą czułość i swoistość dla większości lokalizacji przerzutów odległych (wyjątek stanowią przerzuty zlokalizowane w mózgu). ^{5, 14, 15} Stwierdzono, że po wykonaniu badania PET 16 proc. chorych pierwotnie zakwalifikowanych do OP zostało przekwalifikowanych do UP. Odsetki te są porównywalne zarówno w badaniach prospektywnych, jak i retrospektywnych.

Dlatego w przypadku OP DKRP zalecane jest wykonanie badania PET (poziom wiarygodności i siła zaleceń: 2C). Ponadto, wykonanie tego badania pozwala na odstąpienie od scyntygrafii kości, a skany PET są pomocne w planowaniu radioterapii. ³

Leczenie chorych na DKRP

DKRP jest nowotworem wykazującym stosunkowo dużą wrażliwość na chemioterapię i radioterapię. Dlatego obie te metody są stosowane w formie leczenia skojarzonego: chemioradioterapii.

Chemioterapia

Podstawową metodą leczenia stosowaną zarówno u chorych z OP, jak i z UP DKRP, jest chemioterapia.

Wyniki badań randomizowanych i metaanaliz, w których porównywano skuteczność i toksyczność schematów chemioterapii zawierających cisplatynę wobec doksorubicyny lub innych leków (irynotekan, związki alkilujące), wskazują na brak różnic w częstości odpowiedzi na leczenie i średnim czasie przeżycia zarówno u chorych z OP, jak i z UP DKRP. Różnice dotyczą częstości występowania działań niepożądanych (szczególnie nasilonych powikłań hematologicznych w stopniu 3.-4.). ^{16, 17}

W systematycznych przeglądach Cochrane Database nie wykazano istotnej poprawy wyników leczenia (rozpatrywana w odniesieniu do częstości odpowiedzi na leczenie i długości czasu przeżycia) po zastosowaniu schematów zawierających cisplatynę w porównaniu z wynikami uzyskanymi po stosowaniu schematów niezawierających cisplatyny. Rekomendacja schematów z cisplatyną oparta jest na korzystniejszym profilu toksyczności, który umożliwia podanie chemioterapii w pełnych należnych dawkach, szczególnie gdy jest ona stosowana w czasie radioterapii. ¹⁸

Obecnie w leczeniu chorych na DKRP zalecane jest podanie czterech-sześciu cykli chemioterapii według schematu zawierającego cisplatynę (zalecane EP: cisplatyna i etopozyd). Poziom wiarygodności i siła zaleceń takiego postępowania:1A. ^{4, 6, 8}

Szczególne zainteresowanie budzi stosowanie chemioterapii u osób starszych (w wieku powyżej 70. r.ż.), co wynika z podwyższonego ryzyka nasilonej toksyczności w tej grupie chorych. Spośród wszystkich chorych na DKRP, 43 proc. stanowią osoby powyżej 70. r.ż. ¹⁹

W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych podejmowano próby redukcji dawek standardowej chemioterapii, zamianę cisplatyny na karboplatynę oraz stosowanie monoterapii etopozydem. Wyniki badania randomizowanego opublikowane przez Ardizzoniego i wsp. wskazują, że stosowanie chemioterapii w zredukowanych dawkach wprawdzie charakteryzuje się niższą toksycznością, ale w porównaniu z chemioterapią, podawaną w pełnych należnych dawkach, związane jest z gorszą odpowiedzią na leczenie. ²⁰ Z kolei wyniki badań, w których porównywano schemat EP z karboplatyną z etopozydem, nie wykazały różnic w częstości odpowiedzi oraz odsetkach przeżyć bez progresji nowotworu i przeżyć całkowitych. ²¹ Natomiast stosowanie monoterapii etopozydem, w porównaniu z EP, związane jest z gorszym rokowaniem. ²²

Dane z piśmiennictwa wskazują, że u osób starszych będących w dobrym stanie ogólnym rekomendowane jest zastosowanie chemioterapii:

1. według schematu EP u chorych w OP (poziom wiarygodności i siła zaleceń: 2B),

2. karboplatyna z etopozydem u chorych w UP (poziom wiarygodności i siła zaleceń: 2A). ³

Radioterapia

W radykalnym leczeniu chorych na DKRP radioterapia stosowana jest w radykalnym napromienianiu nowotworu w obrębie klatki piersiowej (TRT) i profilaktycznym napromienianiu mózgu (PCI).

Radioterapia nowotworu w obrębie klatki piersiowej (TRT)

Pozytywny wpływ radioterapii na wyniki leczenia chorych na OP DKRP potwierdzony został wynikami metaanaliz przeprowadzonych przez Pignona i wsp. oraz Warde i Payne. ^{23, 24} Wykazano, że po zastosowaniu leczenia skojarzonego chemioterapii z TRT, w porównaniu z samodzielną chemioterapią, obserwowane jest zwiększenie o 5,4 proc. dwuletniego przeżycia. Ponadto po leczeniu skojarzonym rzadziej stwierdzano rozwój miejscowych niepowodzeń (52 proc. w porównaniu z 77 proc. po samodzielnej chemioterapii). Zaznaczyć należy, że wyniki tych metaanaliz, po ich opublikowaniu w 1992 roku, stały się podstawą do przyjęcia, że standardowym postępowaniem u chorych na OP DKRP jest leczenie skojarzone: chemioradioterapia. ^{5, 8, 23, 24}

Czynnikiem optymalizującym leczenie skojarzone (chemioradioterapię) jest czas przeprowadzenia radioterapii względem chemioterapii. Rola i wpływ tego parametru na wyniki u chorych na OP DKRP potwierdzone zostały przez wyniki metaanalizy opublikowane w 2004 roku przez Frieda i wsp. ²⁵ Autorzy wykazali, że po wczesnej TRT (rozpoczynanej w czasie do dziewięciu tygodni od pierwszego podania chemioterapii) w porównaniu z późną TRT (rozpoczynaną w czasie ponad dziewięć tygodni od pierwszego podania chemioterapii) obserwowany jest istotnie większy odsetek przeżyć. W odniesieniu do dwuletniego przeżycia ten zysk wynosi 5,2 proc.

Uzasadnieniem przeprowadzania TRT w czasie pierwszych cykli ChT są teoretyczne przesłanki, według których takie postępowanie wpływa na zmniejszenie ryzyka rozwoju oporności na leczenie oraz ogranicza przyspieszoną repopulację w obrębie nowotworu. ^{26, 27}

Z czasem przeprowadzania TRT względem chemioterapii jest związany parametr – czas, jaki upływa od rozpoczęcia leczenia do zakończenia radioterapii (SER – Start of any treatment and the End of Radiotherapy). DeRuysscher i wsp. wykazali, że czynnik ma wartość predykcyjną w odniesieniu do odsetek pięcioletnich przeżyć. Oszacowali, że na każdy tydzień wydłużenia czasu SER przypada zmniejszenie pięcioletnich przeżyć o 1,83 proc. ²⁸

Powyższe wyniki wskazują, że TRT u chorych na OP DKRP powinna być rozpoczynana wcześnie i przeprowadzana w krótkim czasie. ^{7, 29}

Czynnikiem wpływającym na czas trwania radioterapii jest sposób frakcjonowania dawki. Jedną z możliwości skrócenia czasu radioterapii jest stosowanie schematów przyspieszonej frakcjonacji dawki.

Turrisi i wsp. przedstawili wyniki badania randomizowanego trzeciej fazy, w którym porównywano skuteczność równoczesnej chemioradioterapii u chorych na OP DKRP w zależności od różnego sposobu frakcjonowania dawki. ³⁰ Stosowano dwa schematy frakcjonowania dawki 45 Gy:

• dawka frakcyjna 1,8 Gy podawana była raz dziennie w czasie pięciu tygodni (klasyczna frakcjonacja),
• dawka frakcyjna 1,5 Gy, podawana dwa razy dziennie w czasie trzech tygodni (przyspieszona frakcjonacja).

W grupie chorych, u których stosowano przyspieszoną TRT, w porównaniu z grupą otrzymującą klasycznie frakcjonowaną TRT, uzyskano wyższe odsetki pięcioletniego przeżycia (odpowiednio: 26 proc. wobec 15 proc.), wartość mediany czasu przeżycia była większa (23 wobec 19 miesięcy) oraz rzadziej stwierdzano rozwój niepowodzeń miejscowych (26 proc. wobec 52 proc.). W grupie otrzymującej TRT w przyspieszonej frakcjonacji częściej obserwowano odczyn w przełyku w stopniu 3. Było to 27 proc. w porównaniu z 11 proc. stwierdzonymi u chorych otrzymujących klasycznie frakcjonowaną TRT.

Powyższe wyniki były podstawą do zalecenia stosowania u chorych na DKRP schematów przyspieszonej frakcjonacji dawki TRT. Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez LePechoux i wsp. wykazały, że zysk ze stosowania schematów wpływających na skrócenie czasu TRT wpływa na zwiększenie pięcioletnich przeżyć o 5 proc. w porównaniu ze stosowaniem klasycznego sposobu frakcjonowania dawki. Jednak zaobserwowane różnice nie były statystycznie istotne. ³¹

Wyniki badania opublikowane przez Turrisiego i wsp. zostały poddane krytyce wynikającej z różnej skuteczności biologicznej dawki 45 Gy frakcjonowanej klasycznie i w sposób przyspieszony. Dlatego następne badania dotyczyły określenia wartości maksymalnej tolerowanej dawki radioterapii (stosowanej równocześnie z chemioterapią), w zależności od zastosowanego schematu frakcjonowania dawki. Wyniki tych badań wykazały, że w przypadku stosowania schematu napromieniania dwa razy dziennie dawka ta wynosi 45 Gy podanych w 30 frakcjach w czasie trzech tygodni, a w przypadku stosowania klasycznej frakcjonacji – 70 Gy podanych w 35 frakcjach w czasie siedmiu tygodni. ^{32, 33, 34} Kolejne badania 3. fazy (CALGB 30610/RTOG 0538 i CONVERT) dotyczą porównania skuteczności i tolerancji stosowania 45 Gy podawanych w 30 frakcjach (dwa razy dziennie) ze schematami stosowanymi raz dziennie, w których podawana jest dawka biologicznie równoważna uwzględniająca toksyczność w odniesieniu do przełyku. ^{5, 7}

Podsumowując, u chorych na OP DKRP zalecane jest stosowanie równoczesnej chemioradioterapii (poziom wiarygodności i siła zaleceń: 1A). Dane z literatury wskazują, że TRT powinna być rozpoczynana wcześnie (względem chemioterapii) i przeprowadzana szybko. ³

Podobne zalecenia oparte na wynikach badań randomizowanych dotyczą również chorych w wieku powyżej 70. roku życia (poziom wiarygodności i siła zaleceń: 2B). ³

Profilaktyczne napromienianie mózgu (PCI)

Profilaktyczne napromienianie mózgu u chorych na DKRP jest stosowane od lat 70. XX wieku. Uzasadnieniem takiego postępowania jest to, iż pomimo wysokiej skuteczności leczenia skojarzonego (chemioradioterapii), najczęstszą przyczyną niepowodzenia jest rozwój przerzutów w mózgu. Niepowodzenie to stwierdzane jest u 50-70 proc. chorych w czasie dwóch lat po leczeniu OP DKRP. ^{5, 7, 29, 35, 36, 37}

Istotny wpływ przeprowadzenia PCI na zmniejszenie częstości rozwoju przerzutów w mózgu potwierdzony został przez wyniki badania randomizowanego opublikowane przez Gregor i wsp. ³⁸ Rozwój przerzutów w mózgu w przypadku przeprowadzenia PCI stwierdzono u 30 proc. chorych w czasie dwóch lat po leczeniu i u 38 proc. chorych w czasie trzech lat po leczeniu. Odsetki te były mniejsze w porównaniu z 54 proc., gdy nie przeprowadzano PCI.

Pozytywny wpływ przeprowadzenia PCI na przeżycie całkowite u chorych na DKRP wykazany został przez Patela i wsp. ³⁹ Autorzy wykazali, że odsetki pięcioletniego przeżycia całkowitego wynoszą 11 proc. w przypadku braku PCI i 19 proc., gdy przeprowadzono PCI. Ponadto, wieloczynnikowa analiza wykazała, że PCI jest istotnym czynnikiem predykcyjnym w odniesieniu do przeżycia.

Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Auperin i wsp. potwierdziły pozytywny wpływ przeprowadzenia PCI na wyniki leczenia chorych na DKRP zarówno w przypadku OP, jak i UP. Zysk związany z takim postępowaniem wynosi 5,4 proc. w odniesieniu do trzyletnich przeżyć. ⁴⁰ Dodatkowo, autorzy wykazali zależność pomiędzy wielkością dawki podanej w PCI a jego skutecznością określoną przez zmniejszenie częstości rozwoju przerzutów w mózgu.

Ocena wpływu PCI na wyniki leczenia u chorych na UP DKRP dokonana została w randomizowanym badaniu, którego wyniki opublikowali Slotman i wsp. ⁴¹ Autorzy wykazali, że w przypadku uzyskania odpowiedzi po chemioterapii (w jakimkolwiek stopniu, tj. całkowitej lub częściowej) przeprowadzenie PCI wpływa na zmniejszenie częstości rozwoju przerzutów w mózgu w czasie roku po leczeniu: z 40,4 proc. w przypadku braku PCI do 14,6 proc. po zastosowaniu PCI. Ponadto przeprowadzenie PCI w porównaniu z brakiem takiego postępowania wpływa na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (mediana: 6,7 mies. wobec 5,4 mies., odsetki rocznego przeżycia: 27 proc. wobec 13,3 proc. ⁴²

Na podstawie danych literaturowych u chorych na DKRP, zarówno w OP, jak i UP, po uzyskaniu całkowitej lub częściowej odpowiedzi po zastosowanym leczeniu, rekomendowane jest przeprowadzenie PCI (poziom wiarygodności i siła zaleceń: 1B). ³

Obserwacje dotyczące występowania działań niepożądanych wiązanych z neurotoksycznymi skutkami radioterapii przemawiają przeciwko stosowaniu PCI. Szczególnie dotyczy to ryzyka rozwoju zaburzeń poznawczych, demencji, w których w badaniach obrazowych stwierdzana jest leukoencefalopatia będąca skutkiem demielinizacji. Ryzyko rozwoju neurotoksyczności po PCI przyczyniło się do ograniczenia jego stosowania. ^{43, 44} Jednak późniejsze badania wykazały, że toksyczność PCI związana była ze stosowaniem dużych dawek frakcyjnych (3,6 Gy, przy podaniu dawki całkowitej 36 Gy) oraz występowała w przypadku równoczesnego stosowania chemioterapii. ³⁸

Dlatego zalecane jest, aby PCI nie było stosowane w czasie chemioterapii, a dawka nie powinna przekraczać 30 Gy. ^{6, 7}

Poszukiwanie skutecznej, a zarazem bezpiecznej dawki w PCI spowodowało przeprowadzenie badań randomizowanych. W badaniu randomizowanym 3. fazy porównywano kliniczną skuteczność i toksyczność stosowania PCI w dawkach: 25 Gy w 10 frakcjach wobec 36 Gy w 18 frakcjach (napromienianie raz dziennie) albo w 24 frakcjach (stosowanych dwa razy dziennie). ⁴⁵ Uzyskane wyniki nie wykazały różnic pomiędzy grupami w częstości rozwoju przerzutów w mózgu oraz w odsetkach przeżycia całkowitego. Istotne różnice dotyczyły większego nasilenia działań niepożądanych w grupie chorych otrzymujących wyższe dawki.

Podsumowując, u chorych na DKRP, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie, rekomendowane jest przeprowadzenie PCI przy użyciu dawki 25 Gy podanej w 10 frakcjach raz dziennie. ³

Podsumowanie

1. U chorych na DKRP istotnym czynnikiem jest prawidłowa ocena stopnia zaawansowania nowotworu, ponieważ parametr ten ma nie tylko znaczenie prognostyczne, ale również jest czynnikiem wpływającym na wybór właściwego postępowania terapeutycznego. W piśmiennictwie proponowane jest zastąpienie klasycznej dwustopniowej klasyfikacji VALSG (dotychczas powszechnie stosowana w klinice i w publikowanych danych literaturowych) klasyfikacją TNM.

2. Podstawową metodą leczenia chorych na DKRP (niezależnie od stopnia zaawansowania nowotworu) jest chemioterapia. Polega ona na podaniu czterech-sześciu cykli według schematów zawierających w składzie cisplatynę. Zalecenie dotyczy wszystkich chorych (niezależnie od wieku), jeżeli ich stan ogólny pozwala na przeprowadzenie takiego leczenia.

3. U chorych na DKRP radioterapia na obszar klatki piersiowej:

A. w przypadku OP powinna być rozpoczynana wcześnie (względem chemioterapii) i prowadzona według schematu przyspieszonej frakcjonacji dawki,

B. w przypadku UP powinna być prowadzona po zakończeniu chemioterapii, po uzyskaniu całkowitej lub częściowej odpowiedzi na leczenie.

4. U chorych na DKRP (zarówno w OP, jak i w UP), u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie, zalecane jest przeprowadzenie profilaktycznego napromieniania mózgu.