Wstrząs posoczniczy u chorych po chemioterapii

czyli posocznic, oraz dodatkowo przebiegających z zaburzeniami hemodynamicznymi, czyli wstrząsów posoczniczych.

Wstrząs posoczniczy jest jedną z głównych bezpośrednich przyczyn zgonów pacjentów na oddziałach onkologicznych i hematoonkologicznych, natomiast posocznica i wstrząs posoczniczy są dziesiątą przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych [National Vital Statistics, 2007]. Koszty hospitalizacji chorego z chorobą nowotworową i ciężką posocznicą są trzy razy wyższe niż chorego, u którego nie rozpoznano posocznicy [Angus i wsp., 2001].

Zapadalność na wstrząs posoczniczy i ciężką posocznicę u chorych z nowotworowymi chorobami krwi jest 15 razy wyższa niż w populacji chorych mieszanych i wynosi 66/1000 chorych z chorobami krwi/rok, natomiast wzrasta do 275/1000 u chorych na ostrą białaczkę szpikową/rok [Williams i wsp., 2004]. Według Williams i wsp. u chorych na nowotwory lite zapadalność na posocznicę wynosi 7,6/1000 chorych i ryzyko to jest zwiększone 1,8-krotnie w porównaniu z chorymi nieonkologicznymi [Williams i wsp., 2004]. Według innych danych z USA liczba chorych z posocznicą i rozpoznaniem nowotworu wzrosła z 24 150 przypadków w 1979 roku do 87 160 chorych w roku 2001, co wskazuje na wzrost zachorowań o 261 proc. w ciągu 22 lat [Danai i wsp., 2006]. Średnia roczna zapadalność wynosiła 1465 przypadków na 100 000 chorych na nowotwory, natomiast 150 na 100 000, u których nie rozpoznano nowotworu. Dane te wskazują na 9,8-krotny wzrost ryzyka wystąpienia posocznicy u chorych na nowotwory [Danai i wsp., 2006]. Wśród najczęstszych podtypów nowotworów z najwyższym ryzykiem posocznicy były: rak trzustki (14 468/100 000), szpiczak plazmocytowy (10 601/100 000), białaczki (nie sprecyzowano, czy ostre, czy przewlekłe) (10 501/100 000), rak płuca (4604/100 000) oraz chłoniaki (3764/100 000) [Danai i wsp., 2006]. Należy podkreślić, iż Danai i wsp. zaobserwowali, iż zapadalność na posocznicę u chorych na raka trzustki była wyższa niż u chorych na białaczki.

Zgodnie z opracowaniem Williams i wsp., u chorych na raka płuca zapadalność na posocznicę była 14-krotnie wyższa niż u chorych nieonkologicznych, a obserwowana śmiertelność była najwyższa spośród nowotworów litych. Śmiertelność z powodu ciężkiej posocznicy była zbliżona u chorych na nowotwory krwi oraz lite i wynosiła 37,8 proc., natomiast była ona wyższa niż u chorych nieonkologicznych (24,9 proc.).

Wraz z postępem medycyny w ostatnich latach uzyskiwane są coraz lepsze wyniki leczenia przeciwnowotworowego, które osiągane są za pomocą agresywniejszych metod terapii, m.in. wysokodawkowej chemioterapii, równoległej chemio- i radioterapii, procedury przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT) [Peigne i wsp., 2007]. W dobie coraz większej zapadalności na nowotwory oraz szerszego stosowania powyższych metod lepsze wyniki leczenia chorób mogą być okupione poważnymi powikłaniami, m.in. takimi jak posocznica i wstrząs posoczniczy [Larché i wsp., 2003; Naeem i wsp., 2006; Péne i wsp., 2008].

Definicja wstrząsu posoczniczego

Terminy: zespół uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS), posocznica, ciężka posocznica i wstrząs posoczniczy są wzajemnie powiązane. Na podstawie definicji z roku 1992, następnie zmodyfikowanej i uzupełnionej w 2001 i 2003 roku, zespół uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS) rozpoznajemy na podstawie obecności ≥ 2 z następujących objawów: temperatura ciała > 38°C lub < 36°C, częstotliwość tętna > 90/min, częstotliwość oddechu > 20/min lub PaCO₂ < 32 mmHg, leukocyty > 12 G/l lub < 4 G/l lub > 10 proc. niedojrzałych postaci neutrofilów [Bone i wsp.,1992; Consensus Conference of the American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine, 2001, International Sepsis Definitions Conference, Levy i wsp., 2003].

Posocznica jest definiowana jako wystąpienie SIRS w przebiegu zakażenia potwierdzonego mikrobiologicznie lub podejrzewanego klinicznie na podstawie stwierdzenia drobnoustrojów w płynach ustrojowych ciała, tkankach lub jamach ciała, które w normalnych warunkach nie zawierają drobnoustrojów.

Ciężką posocznicę za International Sepsis Definitions Conference rozpoznajemy, gdy wystąpi dodatkowo niewydolność narządowa. Kryteria diagnostyczne posocznicy [za International Sepsis Definitions Conference, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS, Levy i wsp., 2003; Kübler i wsp., 2013; zmodyfikowane]:

• objawy i parametry ogólne:
  • gorączka (> 38,3ºC) lub hipotermia (< 36ºC),
  • czynność serca > 90/min lub > 2 SD dla wieku,
  • zwiększona częstość oddechów > 20/min lub PaCO₂ < 32 mmHg,
  • zmieniony stan świadomości,
  • istotne obrzęki lub dodatni bilans płynów (> 20 ml/kg przez 24 h),
  • hiperglikemia (> 120 mg%) bez stwierdzonej wcześniej cukrzycy;
• zakażenie, udokumentowane mikrobiologicznie lub podejrzewane klinicznie na podstawie:
• występowania procesu patologicznego charakteryzującego się reakcją zapalną na obecność patogenów w tkankach, jamach lub płynach ciała, które normalnie ich nie zawierają,
• podwyższonych wartości parametrów zapalnych
  • leukocytoza > 12 G/l
  • leukopenia < 4 G/l
  • prawidłowa liczba krwinek białych z obecnością 10 proc. form niedojrzałych
  • CRP ≥ 2 SD powyżej normy
  • prokalcytonina (PCT) ≥ 2 SD powyżej normy (prokalcytonina (PCT) jest biomarkerem o dużej czułości (88 proc.) i swoistości (81 proc.), umożliwiającym u części chorych różnicowanie bakteryjnych od innych przyczyn zapalenia [Simon et al., 2004]). Stężenie prokalcytoniny może być ważnym parametrem w podjęciu decyzji o włączeniu i zaprzestaniu stosowania antybiotykoterapii u chorych na zapalenie płuc [Cohen and Drage, 2011; Schuetz i wsp, 2009] i u chorych z posocznicą [Nobre i wsp., 2008], jednak część autorów nie podziela tej opinii, szczególnie w odniesieniu do chorych na choroby krwi [Sakr i wsp., 2008] i u chorych w bardzo ciężkim stanie [Cohen and Drage, 2011];
• objawy niewydolności narządowej:
• niewydolność krążenia:
  • hipotensja (ciśnienie skurczowe (Sys RR) < 90 mmHg lub średnie (MAP) < 70 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego (Sys RR) > 40 mmHg),
• niewydolność układu oddechowego i objawy hipoksemii tętniczej:
  • wskaźnik oksygenacji (PaO₂/FiO₂) < 250 mmHg,
• ostra niewydolność nerek:
  • oliguria < 0,5 ml/kg/h przez 2 godziny lub wzrost poziomu kreatyniny > 2 mg/dl,
• zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC):
  • spadek liczby krwinek płytkowych o ≥ 50 proc. w stosunku do liczby sprzed trzech dni lub o ≥ 30 proc. w stosunku do liczby sprzed 24 h
  • INR >1,5, APPT > 60 s
  • podwyższenie stężenia D-dimeru,
• niewydolność wątroby:
  • hiperbilirubinemia (stężenie bilirubiny > 4 mg/dl niezwiązane z hemolizą),
• zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego:
  • objawy encefalopatii (znaczne pogorszenie kontaktu słowno-logicznego, majaczenie, śpiączka),
• zaburzenia metaboliczne w postaci kwasicy nieoddechowej, m.in.:
  • podwyższone stężenie mleczanów > 1 mmol/l
  • pH krwi tętniczej < 7,3.

Wstrząs posoczniczy definiujemy jako postać ciężkiej posocznicy z ostrą niewydolnością krążenia w postaci uporczywej hipotensji (obniżenie ciśnienia tętniczego krwi o 40 mmHg w stosunku do ciśnienia wyjściowego lub wartości ciśnienia poniżej 90/40 mmHg) niespowodowanych innymi czynnikami, pomimo przetaczania płynów i odpowiedniego wypełnienia łożyska naczyniowego, która wymaga stosowania leków obkurczających naczynia krwionośne i nie daje się wyjaśnić innymi przyczynami [Levy i wsp., 2003].

Przyczyny i czynniki ryzyka wstrząsu posoczniczego u chorych poddawanych chemioterapii

Czynnikiem sprzyjającym są zaburzenia odporności pierwotne oraz wtórne do choroby podstawowej i sposobu jej leczenia. Do najczęstszych czynników ryzyka infekcji należą m.in. [Balk RA i wsp., 2001; Rokicka, Jędrzejczak, 2005]:

1. rodzaj zastosowanej chemioterapii,

2. neutropenia,

3. limfopenia,

4. niedobór immunoglobulin,

5. uszkodzenie śluzówek po chemioterapii,

6. wyniszczenie nowotworowe,

7. żywienie pozajelitowe,

8. stosowanie glikokortykosteroidów i innych rodzajów leczenia immunosupresyjnego,

9. wcześniejsza profilaktyka antybiotykowa lub leczenie antybiotykoterapią wcześniej obecnego zakażenia,

10. cewnikowanie żył centralnych (cewnik centralny, porty naczyniowe) i obwodowych,

11. cewnikowanie dróg moczowych,

12. odleżyny,

13. rany pooperacyjne,

14. wcześniejsze hospitalizacje wymagające pobytów szpitalnych dłuższych niż 48 h (dłuższy czas hospitalizacji przed wystąpieniem zakażenia),

15. hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii,

16. kolonizacja skóry, przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych wielolekoopornymi szczepami szpitalnymi,

17. wcześniej przebyta posocznica,

18. obecność chorób współistniejących,

19. stan ogólny ECOG > 2,

20. zaawansowany wiek biologiczny,

21. oporność choroby podstawowej na leczenie.

W latach 60. XX wieku Bodey i wsp. wykazali, że ryzyko zakażeń rośnie wraz z obniżeniem liczby neutrofili. Obniżenie bezwzględnej liczby neutrofili < 500/mm ³ określane jest jako agranulocytoza i jest bardzo istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia infekcji. Ryzyko wystąpienia neutropenii jest najwyższe po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym ostrych białaczek. Również chemioterapia zawierająca w schemacie cisplatynę w skojarzeniach przykładowo z etopozydem w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (schemat PE) lub z cytarabiną w leczeniu opornych chłoniaków (schemat DHAP, ESHAP) czy antracyklinami (doksorubicyna, daunorubicyna) stosowanych w raku piersi (schematy AC, AT, TAC), w chłoniakach (schematy R-CHOP, BEACOPP) [Ziarkiewicz M i wsp., 2013].

Jednakże, w przypadku większości protokołów chemioterapii stosowanych w leczeniu adjuwantowym i paliatywnym raka jelita grubego, trzustki i jajnika, takich jak FOLFIRI, FOLFOX, 5-FU/kwas folinowy, karboplatyna-paklitaksel, ryzyko neutropenii i gorączki neutropenicznej nie przekracza 10 proc. [Ziarkiewicz M, 2013]. W przeglądzie systematycznym chorych we wstrząsie posoczniczym leczonych na oddziałach intensywnej terapii [Friedman i wsp., 1997] (10 694 chorych) w porównaniu pomiędzy latami 1958-1979 oraz 1980-1997 stwierdzono zmniejszenie częstości infekcji wywodzących się z jamy brzusznej na korzyść punktu wyjścia infekcji z klatki piersiowej oraz zwiększenie częstości wstrząsu posoczniczego o etiologii bakterii Gram-dodatnich odpowiednio z 10 proc. do 30 proc. na przełomie lat.

W grupie chorych z nowotworami we wstrząsie posoczniczym leczonych na oddziale intensywnej terapii czynnik etiologiczny wstrząsu posoczniczego identyfikowano u różnego odsetka chorych: u 27 proc. [Regazzoni i wsp., 2004], u 68 proc. pacjentów we wstrząsie posocznicznym [Larché i wsp., 2003]. W przypadku chorych nieselekcjonowanych we wstrząsie posoczniczym identyfikacja czynnika etiologicznego nie była możliwa w około 40 proc., do nawet 70 proc. przypadków [Reyes i wsp., 1999; Benoit i wsp., 2005]. Ustalenie czynnika etiologicznego w grupie nieselekcjonowanych chorych we wstrząsie posoczniczym było związane z poprawą wyników leczenia wstrząsu posoczniczego [Reyes i wsp., 1999]. Najczęstszymi czynnikami etiologicznymi wstrząsu posoczniczego u chorych z nowotworami leczonymi na oddziałach intensywnej terapii były Staphylococcus aureus oporny na metycylinę, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa [Larché i wsp., 2003; Regazzoni i wsp., 2004].

Wstrząs posoczniczy – postępowanie

Jeśli postęp zakażenia nie zostanie zahamowany na początkowym etapie, z reguły dochodzi do niewydolności wielonarządowej. Im więcej niewydolnych narządów (oceniane zarówno liczbą niewydolnych narządów, jak i za pomocą skal niewydolności wielonarządowej), tym większe ryzyko zgonu [Knaus i wsp, 1995]. Głównym celem leczenia jest zachowanie wydolności narządów. Po stwierdzeniu podejrzenia wstrząsu posoczniczego lekarz powinien przede wszystkim [Dellinger i wsp., 2012]:

1. Zapewnić dostęp żylny, rozpocząć wypełnianie łożyska naczyniowego za pomocą płynów (początkowo zwykle przetoczenie dożylnie 1000 ml krystaloidów lub 300-500 ml koloidów w ciągu 30 minut) oraz rozpocząć podnoszenie ciśnienia krwi za pomocą amin presyjnych podawanych najlepiej do żyły głównej (lekiem pierwszego wyboru jest noradrenalina, drugiego wyboru dopamina, w celu poprawy efektu inotropowego należy dołączyć dobutaminę). Ważne jest utrzymywanie ośrodkowego ciśnienia żylnego w zakresie 8-12 mmHg, średniego ciśnienia tętniczego powyżej 65 mmHg, diurezy ≥ 0,5 ml/kg/h, wysycenia tlenem hemoglobiny krwi z żył centralnych ≥ 70 proc. Można dołączyć hydrokortyzon, ale w dawce nie wyższej niż 200 mg/d.

2. Równolegle należy prowadzić postępowanie diagnostyczne i empiryczne (a więc oparte na wynikach wcześniejszych postępowań w podobnych sytuacjach) postępowanie lecznicze. W ciągu godziny od rozpoznania wstrząsu posoczniczego należy włączyć antybiotykoterapię o szerokim spektrum po wcześniejszym pobraniu materiału do badań mikrobiologicznych. Należy pobrać co najmniej dwa komplety posiewów krwi, w tym co najmniej jeden posiew krwi z obwodu i co najmniej jeden z cewnika naczyniowego (z każdej końcówki wkłucia), a także posiewów innych płynów ustrojowych lub innych potencjalnych punktów wyjścia infekcji. Należy ocenić potencjalne punkty wyjścia infekcji i, jeśli to możliwe, usunąć przyczynę zakażenia (m.in. cewniki naczyniowe). Wybór pierwszego zastosowanego antybiotyku powinien się opierać na wiadomościach szczegółowych i ogólnych, tj. zależeć również m.in. od sytuacji epidemiologicznej oddziału szpitalnego oraz własnej pacjenta (przykładowo jeśli chory jest nosicielem bakterii wielolekoopornych). W wyborze rodzaju antybiotykoterapii należy się kierować wynikami badań bakteriologicznych jeśli chodzi o typ, częstość występowania i antybiotykowrażliwość drobnoustrojów izolowanych w danym ośrodku.

3. W trzeciej kolejności wzbogacić lub zmodyfikować postępowanie w miarę sukcesywnie otrzymywanych wyników badań laboratoryjnych. Konieczne jest regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych (tj. ocena morfologii krwi, funkcji nerek, wątroby, stężenia elektrolitów, CRP, prokalcytoniny, mleczanów, gazometrii krwi tętniczej, krzepnięcia) w celu oceny wydolności narządów.

4. Leczenie niewydolności oddechowej za pomocą tlenoterapii biernej lub wentylacji mechanicznej, w zależności od wskazań.

5. Leczenie niewydolności nerek (hemodializa przerywana Iub ciągła hemodializa żylno-żylna).

6. Leczenie kwasicy metabolicznej – podanie wodorowęglanu wapnia, jeśli pH < 7,15.

7. Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich, chyba że chorzy mają przeciwwskazania do takiej terapii, m.in. małopłytkowość, ciężka koagulopatia, aktywne krwawienie, przebyte ostatnio krwawienie do OUN.

8. Profilaktyka owrzodzeń stresowych u chorych z grupy ryzyka krwawienia.

9. Żywienie doustne lub dożylne.

10. Przetoczenie preparatów krwi KKCz, KKP lub FFP, w zależności od wskazań.

Rokowanie

Wstrząs posoczniczy wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelności.

Przykładowe przeżycie wewnątrzszpitalne, tj. dożycie do możliwości wypisania ze szpitala chorych z populacji mieszanych po leczeniu wstrząsu posoczniczego, prowadzonego w warunkach ścisłego nadzoru medycznego podawane w literaturze wynosiły od 38,8 proc. [Annane i wsp., 2003] do 43,6 proc. [Boussekey i wsp., 2009], przeżycie 30-dniowe chorych z chorobami krwi po przebyciu wstrząsu posoczniczego leczonych na oddziałach intensywnej terapii, uwzględniając wszystkich pacjentów, którzy zachorowali na wstrząs posoczniczy, wynosiło 34,5 proc. [Larché i wsp., 2003], 46,6 proc. [Regazzoni i wsp., 2004]. W przeglądzie systematycznym danych dotyczących chorych we wstrząsie posoczniczym leczonych na oddziałach intensywnej terapii, porównując lata 1988-1991 oraz 1994-1997 stwierdzono poprawę wyników leczenia (przeżycie: 53,1 proc. wobec 61,5 proc., p < 0,05) [Friedman i wsp., 1997]. Szacowane wyniki przeżyć z powodu ciężkiej posocznicy na oddziałach intensywnej terapii w Polsce u chorych nieselekcjonowanych na podstawie Rejestru Polskiej Sepsy wynosiły od 46 proc. do 53 proc. i również obserwowano tendencję do poprawy wyników przeżyć chorych we wstrząsie posoczniczym z upływem lat [Kübler i wsp., 2011].

Podsumowanie

Wstrząs posoczniczy jest bardzo ciężkim stanem klinicznym i trudnym problemem terapeutycznym. Najważniejsze jest szybkie i trafne postawienie rozpoznania, zabezpieczenie materiału do badań mikrobiologicznych oraz rozpoczęcie postępowania i jak najszybciej, w tzw. złotej godzinie, włączenie antybiotykoterapii o szerokim spektrum oraz zastosowanie leczenia wspomagającego układ krążenia, oddechowy, nerek i innych układów, jeśli chorzy mają do tego wskazania, a także monitorowanie chorych.