Opieka nad rekonwalescentem po przeszczepieniu szpiku

przeszczepienie szpiku jest zabiegiem, w którym macierzyste komórki krwiotwórcze dawcy zostają podane biorcy celem całkowitego lub częściowego zastąpienia i odbudowy jego układu krwiotwórczego. Procedura obejmuje zabiegi autologiczne, w których pacjent jest sam dla siebie dawcą oraz alogeniczne, w których komórki krwiotwórcze uzyskuje się od innej osoby (dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego). Komórki krwiotwórcze można pobierać bezpośrednio ze szpiku (przeszczepienie szpiku) albo z krwi pępowinowej, ale najczęściej pobiera się je z krwi obwodowej, wykorzystując procedurę mobilizacji. Mobilizacja jest zabiegiem mającym na celu przemieszczenie macierzystych komórek krwiotwórczych ze szpiku do krwi obwodowej, aby je z niej pobrać, z wykorzystaniem rekombinowanego czynnika wzrostu (G-CSF), a u chorych także niektórych cytostatyków.

Do zabiegu przeszczepienia chory zostaje przygotowany według protokołu kondycjonowania, który obejmuje chemioterapię (a niekiedy także radioterapię) w dawkach znacznie wyższych niż konwencjonalne. Celem kondycjonowania jest uzyskanie nieodwracalnego zniszczenia własnego szpiku biorcy (w zamierzeniu razem z jego chorobami), czyli efektu mieloablacji. Toksyczność kondycjonowania mieloablacyjnego (myeloablative conditioning – MAC) jest więc z założenia wysoka. U chorych starszych oraz wysokiego ryzyka powikłań narządowych stosuje się zabiegi o zredukowanej intensywności kondycjonowania (reduced intensity conditioning – RIC), w których do ostatecznej eliminacji choroby podstawowej wykorzystuje się mechanizm reakcji odpornościowej komórek dawcy przeciwko komórkom nowotworowym biorcy.

Najważniejszym i potencjalnie śmiertelnym powikłaniem transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych (występującym częściej po kondycjonowaniu o zredukowanej intensywności RIC) jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (PPG). Można wyróżnić jej ostrą i przewlekłą postać. Przyczyną choroby jest reakcja, w której komórki odpornościowe dawcy rozpoznają obce komórki biorcy i usiłują je odrzucić.

Wśród rekonwalescentów po transplantacji szpiku są:

• pacjenci po w pełni udanym zabiegu, wymagający jedynie nadzoru i działań profilaktycznych, np. szczepień ochronnych,
• chorzy z powikłaniami (z przewlekłą chorobą PPG albo polekowymi dysfunkcjami narządowymi),
• pacjenci z nawrotem choroby zasadniczej mimo przeszczepienia.
  
  

W opiece nad rekonwalescentem warto pamiętać, że najczęściej problemy, z jakimi zgłasza się pacjent po transplantacji, są związane z tym zabiegiem lub chorobą, z powodu której został wykonany. Nie wyklucza to oczywiście sytuacji, w których pojawia się nowy, dodatkowy problem zdrowotny, wymagający rozwiązania niezależnie od faktu przebycia zabiegu.

Znaczenie problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

Zależy ono od rodzaju zabiegu i wskazania, z jakiego go wykonano oraz od czasu, jaki od niego upłynął.

Zabiegi przeszczepienia autologicznego wykonywane są najczęściej u chorych z nowotworami układu chłonnego. Najczęstszym problemem po autotransplantacji jest nawrót choroby wyjściowej, a następnie zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe (zwłaszcza nakładające się na nawrót choroby lub u osób ze słabą funkcją przeszczepu). Należy pamiętać, że u chorych na szpiczaka plazmocytowego i amyloidozę przeszczepienie autologiczne jest wykonywane bez możliwości wyleczenia i u tych chorych prędzej czy później dochodzi do nawrotu. Dlatego bardzo ważna w tych przypadkach jest systematyczna ocena kontrolna badań laboratoryjnych (morfologia, OB, proteinogram, pełne elektrolity, badanie ogólne moczu). Istotnym powikłaniem zabiegu autologicznego są też zaburzenia czynności narządów wewnętrznych, zwłaszcza tych, które już wykazywały dysfunkcję przed przeszczepieniem.

Wskazaniem do przeszczepienia alogenicznego są przede wszystkim ostre białaczki. Taki zabieg umożliwia uzyskanie dodatkowego efektu przeciwnowotworowego wynikającego z reakcji limfocytów dawcy przeciw komórkom białaczkowym, nazywanej reakcją przeszczepu przeciw białaczce (GvL – Graft versus Leukemia). Ta dodatkowa eliminacja komórek nowotworowych zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z przeszczepieniem autologicznym. Najczęstszymi powikłaniami alotransplantacji są: choroba przeszczep przeciw gospodarzowi i zakażenia. Chorzy po alotransplantacji z zastosowaniem kondycjonowania o zredukowanej intensywności (RIC) mają większe ryzyko nawrotu choroby podstawowej, ale też wyższe ryzyko niewydolności przeszczepu w porównaniu z kondycjonowaniem mieloablacyjnym (MAC). Niewydolność przeszczepu rozpoznaje się na podstawie badania szpiku, w którym brak jest komórek prekursorowych linii erytro-, granulo- i megakariocytowej, a komórkowość szpiku jest znacznie zmniejszona.

Ponieważ do zabiegu RIC kwalifikowane są osoby starsze, ze schorzeniami towarzyszącymi, częstym problemem są niewydolności narządów wewnętrznych. Względne znaczenie problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zależnie od rodzaju zabiegu przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Znaczenie problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zależnie od rodzaju zabiegu

Na wyniki zabiegu przeszczepienia największy wpływ ma nasilenie choroby i stan ogólny chorego poddanego zabiegowi. Brak remisji choroby nowotworowej przed transplantacją wiąże się z bardzo dużym ryzykiem niepowodzenia, związanym z nawrotem choroby oraz powikłaniami infekcyjnymi. Najwyższe ryzyko niewydolności przeszczepu dotyczy transplantacji wykonywanych z powodu chorób nienowotworowych, np. ciężkiej anemii aplastycznej, ponieważ takie zabiegi są poprzedzone niemieloablacyjnym kondycjonowaniem, opartym jedynie na immunoablacji, tj. zniszczeniu układu odpornościowego biorcy, i chorzy byli wcześniej wielokrotnie immunizowani przetoczeniami krwi bez jednoczesnej chemioterapii. Względne znaczenie występowania problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zależnie od choroby wyjściowej przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Znaczenie występowania problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zależnie od choroby wyjściowej

Występowanie powikłań jest uzależnione także od czasu, który upłynął od zabiegu. W ciągu pierwszych miesięcy największym zagrożeniem są zakażenia. Zabiegi przeszczepienia komórek krwiotwórczych prowadzą do uszkodzenia układu odpornościowego. Regeneracja odporności jest procesem wieloetapowym, a jej pełna odbudowa następuje często dopiero po upływie kilku lat. Gdy chory opuszcza oddział transplantacji i jest przekazywany do opieki ambulatoryjnej, proces ten nie jest zakończony. W ciągu co najmniej 100 dni po zabiegu utrzymują się nasilone zaburzenia odporności komórkowej, a rekonwalescenci są w tym czasie szczególnie podatni na zakażenia wirusowe i grzybicze. Rozwijająca się po przeszczepieniu odporność komórkowa jest niedostateczna także ze względu na utratę pamięci odpornościowej. Regeneracja odporności humoralnej jest także procesem długotrwałym, wielomiesięcznym. O ile ilość powstających przeciwciał jest wystarczająca, to mają one ograniczoną różnorodność i dlatego rekonwalescenci pozostają wysoce predysponowani do zakażeń m.in. bakteriami otoczkowymi. Uzasadnia to konieczność szczepień ochronnych (szczepionki inaktywowane!) i utrzymania profilaktyki przeciwwirusowej przynajmniej do końca pierwszego roku po zabiegu.

Ryzyko nawrotu choroby podstawowej jest najwyższe w ciągu pierwszego roku po transplantacji, a w latach kolejnych stopniowo się zmniejsza, natomiast ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów narządowych narasta wraz z upływem czasu od zabiegu. Najważniejszymi czynnikami ryzyka nowotworów narządowych jest zastosowana chemioradioterapia, leki immunosupresyjne, a także przewlekła postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, która prowadzi do zaburzeń tolerancji odpornościowej. Radioterapia jest czynnikiem ryzyka rozwoju m.in. mięsaków, raków piersi, tarczycy, czerniaków, natomiast przewlekła postać choroby GvH – raków płaskonabłonkowych. Łącznie ryzyko wynosi około 1 proc. w skali roku. Względne znaczenie występowania problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zależnie od czasu od zabiegu przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Znaczenie występowania problemów zdrowotnych u rekonwalescentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych zależnie od czasu od zabiegu

Podsumowując należy podkreślić, że z wyjątkiem chorych z przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi, po upływie więcej niż roku od zabiegu pacjenci po transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych nie różnią się istotnie od innych chorych!

Podejście lekarza do biorcy przeszczepu krwiotwórczego

Pierwszorzędną rolę w ustaleniu właściwego postępowania z chorym odgrywa szczegółowe badanie podmiotowe i przedmiotowe. Zbierając wywiad, należy uwzględnić trzy grupy pytań:

• Dotyczące aktualnego problemu; ustalenie, czy jest on nowy, ostry czy przewlekły.
• Takie, których celem jest uzyskanie szerszej informacji o sytuacji zdrowotnej, w jakiej znajduje się chory, tj. ustalenie, jaki był rodzaj zabiegu – autologiczny czy alogeniczny i od jakiego dawcy: rodzinnego czy niespokrewnionego, w pełni zgodnego w HLA, czy nie, kiedy i z jakiego powodu wykonano zabieg, jakie zastosowano kondycjonowanie, jakie były powikłania zabiegu.
• Pytania o stosowane aktualnie leczenie – czy przyjmuje leki immunosupresyjne i jakie oraz jakie stosuje profilaktyczne leki przeciwinfekcyjne.
  
  

W przypadku nagłego wystąpienia nowych objawów chorobowych najważniejsze jest wykluczenie infekcji oraz wznowy choroby, która była wskazaniem do wykonania zabiegu. Warto zaznaczyć, że infekcja u chorych leczonych immunosupresyjnie, zwłaszcza leczonych przewlekle glikokortykosteroidami, może rozwijać się podstępnie. Pomimo rozwijającego się zakażenia chory może nie gorączkować, natomiast skarży się na narastające osłabienie, szybkie męczenie się, narastającą duszność itd. Uwzględnienie pytań o te objawy w wywiadzie jest bardzo ważne, zwłaszcza u chorych z neutropenią, u których infekcja może prowadzić w krótkim czasie nawet do rozwoju wstrząsu posoczniczego.

Ponadto, u pacjentów po przeszczepieniach alogenicznych należy zwrócić szczególną uwagę na występowanie objawów, które mogą być związane z ostrą postacią choroby przeszczep przeciw gospodarzowi:

• dolegliwości skórnych – świąd, pieczenie, suchość,
• śluzówkowych jamy ustnej – ból, pieczenie, trudności w przyjmowaniu pokarmu,
• objawów z przewodu pokarmowego – nudności, wymioty, biegunka, utrata masy ciała.
  
  

W wywiadzie należy uwzględnić też pytania o objawy, które mogą świadczyć o nawrocie choroby, takie jak np. bóle kostne, powiększenie węzłów chłonnych.

W przypadku zgłoszenia się chorego z problemami przewlekłymi trzeba zaznaczyć, że są one związane najczęściej z przewlekłą postacią choroby PPG, która może prowadzić do wielonarządowych, ciężkich zaburzeń, przypominających inne choroby z autoagresji, takie jak np. twardzinę układową, zespół Sjögrena (ciężki zespół suchego oka), pierwotną marskość żółciową wątroby, zarostowe zapalenie oskrzelików, zapalenie wielomięśniowe czy immunizacyjne cytopenie. Chorzy na PPG mają złożone zaburzenia odporności i wymagają przedłużonej profilaktyki przeciwinfekcyjnej. W większości otrzymują przewlekłe leczenie immunosupresyjne. Zgłaszane dolegliwości mogą być rozliczne i chorzy ci często wymagają wielospecjalistycznej opieki. Przewlekła choroba PPG jest w tej populacji chorych głównym powodem późnej śmiertelności niezależnej od nawrotu.

Problemy przewlekłe mogą być też następstwem leczenia. Najczęściej stosowanymi lekami immunosupresyjnymi po przeszczepieniu alogenicznych komórek krwiotwórczych są cyklosporyna A, glikokortykosteroidy oraz mykofenolan mofetylu. Dawki wymienionych leków i zakres stężeń terapeutycznych są zależne od czasu i rodzaju wykonanego zabiegu. Wszyscy chorzy po przeszczepieniu szpiku przez co najmniej pierwsze sześć miesięcy otrzymują także przewlekle profilaktyczne leki przeciwinfekcyjne: leki przeciwbakteryjne (fenoksymetylopenicylina), leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol lub posakonazol), przeciw Pnemocystis jiroveci (trimetoprim-sulfametaksazol) i leki przeciwwirusowe (najczęściej acyklowir, a w przypadku reaktywacji wirusa cytomegalii – walgancyklowir).

Ponadto istotnym problemem, ograniczającym aktywność życiową, są powikłania:

• kostne, obejmujące: osteoporozę lub martwicę jałową kości (po leczeniu glikokortykosteroidami),
• neurologiczne (polineuropatia polekowa),
• zaburzenia wielohormonalne (niedoczynność tarczycy, kory nadnerczy, hipogonadyzm).
  
  

Jednak w odróżnieniu od biorców przeszczepów unaczynionych, u biorców aloprzeszczepów komórek krwiotwórczych, którzy nie mają choroby PPG, zaprzestaje się stosowania leków immunosupresyjnych zwykle około pół roku po zabiegu.

Rekonwalescenci po transplantacji komórek krwiotwórczych mają wyższe ryzyko zachorowania na wtórne nowotwory narządowe. W wywiadzie należy uwzględnić pytania o czynniki ryzyka ich występowania, ustalić obciążenia rodzinne.

Badanie przedmiotowe chorego po transplantacji komórek krwiotwórczych powinno być zawsze staranne. Istotne jest oglądanie chorego, ze szczególnym zwróceniem uwagi na kolor skóry (bladość, zażółcenie skóry), obecność wykwitów (pęcherze, zmiany liszajopodobne), wysypki (wysypka grudkowo-plamista jest typowa dla PPG), objawy skazy krwotocznej, ocenę wilgotności (nadmierna suchość w PPG) i ocenę elastyczności skóry (zmiany twardzinopodobne w PPG) oraz badanie obejmujące ocenę śluzówek jamy ustnej (zmiany zapalne, suchość, owrzodzenia [Uwaga! Niegojące się owrzodzenia błon śluzowych to ryzyko dysplazji nowotworowej]). Istotna jest ocena węzłów chłonnych dostępnych obmacywaniu (ocena wielkości, twardości, bolesności, ruchomości) oraz ocena wielkości wątroby i śledziony. Badanie powinno uwzględniać również opukiwanie klatki piersiowej (ocena dolnych granic płuc, płyn w jamie opłucnej?) oraz osłuchiwanie klatki piersiowej (ocena rytmu serca, szmeru pęcherzykowego nad polami płuc, ewentualne szmery dodatkowe) i jamy brzusznej (perystaltyka przewodu pokarmowego).

Wśród badań laboratoryjnych podstawową rolę odgrywa badanie morfologii krwi z rozmazem mikroskopowym. Istotna jest ocena wszystkich trzech linii:

• linii czerwonokrwinkowej (niedokrwistość, ocena wielkości krwinki, obecność schizocytów [fragmentów erytrocytów] – ryzyko mikroangiopatii potransplantacyjnej),
• linii białokrwinkowej (obecność nieprawidłowych komórek, bezwzględnej liczby granulocytów, liczby eozynofili – często podwyższona liczba eozynofili w postaci skórnej PPG),
• liczby płytek krwi.
  
  

Badania biochemiczne powinny obejmować parametry zapalne (CRP), podstawowe parametry wydolności nerek i wątroby, LDH, elektrolity, badanie ogólne moczu. Wskazane jest wykonanie, w razie infekcji, badań mikrobiologicznych (w okresie zachorowań – test na grypę!) oraz – w zależności od objawów klinicznych – badań obrazowych.

Postępowanie. Co można załatwić we własnym zakresie

Można i należy podjąć i prowadzić leczenie niepowikłanych infekcji o łagodnym przebiegu, np. paragrypowych, zakażeń wirusem opryszczki i półpaśca, zakażeń układu moczowego.

Jeśli jednak stwierdzamy objawy innego zakażenia, którego źródło nie jest jasne, albo gdy banalna infekcja staje się przewlekła, „źle się leczy”, należy zastosować antybiotyki o szerokim spektrum, porozumieć się z ośrodkiem leczącym chorego i tam go skierować. Po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych mogą występować jednoczesne zakażenia wieloma drobnoustrojami, ponieważ chorzy mogą mieć złożone zaburzenia odporności. Przyczyną infekcji są często zakażenia oportunistyczne, np. ciężkie zakażenia grzybicze (Aspergillus sp., Canidida sp. Pneumocystis jiroveci), reaktywacje zakażeń wirusowych (CMV, EBV), mykobakteriozy i inne, wymagające szybkiej specjalistycznej diagnostyki i włączenia leczenia.

Gdy pojawią się objawy ostre, które mogą wskazywać na rozwój choroby przeszczep przeciw gospodarzowi albo na nawrót choroby, zalecany jest także pilny kontakt z ośrodkiem, który wykonał zabieg. Jeśli chodzi o nawrót choroby, a chory znajduje się w ośrodku hematologicznym, to leczenie nawrotu może być prowadzone w tym ośrodku. Jeżeli chory po przeszczepieniu wymaga przetoczenia składników krwi, powinien otrzymać preparaty napromieniane. W preparatach komórkowych składników krwi (zwłaszcza w koncentracie krwinek płytkowych, KKP) znajduje się domieszka limfocytów dawcy danego preparatu, która może spowodować potransfuzyjną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi, niezwiązaną z chorobą spowodowaną przez przeszczep. Metodą zapobiegania jest napromienianie składników krwi.

W przypadku problemów przewlekłych, należy zapytać o instrukcje dotyczące postępowania ze strony właściwej poradni transplantacyjnej i postępować zgodnie z nimi. Chorzy z przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi pozostają pod stałą opieką ośrodka transplantacyjnego, w którym prowadzone jest leczenie immunosupresyjne. Stanowią grupę wysoce predysponowaną do występowania zakażeń m.in. bakteriami otoczkowymi i wymagają przedłużonej profilaktyki przeciwinfekcyjnej.

Podsumowanie

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych jest najważniejszą metodą leczenia nowotworów krwi, bowiem mimo agresywności i ryzyka powikłań oferuje największy odsetek całkowitych wyleczeń lub długotrwałych remisji choroby. Rekonwalescenci w miarę upływu czasu od zabiegu mają coraz mniej powikłań i wracają do niemal pełnego zdrowia. Jednakże również ta grupa metod leczniczych nie gwarantuje wyleczenia wszystkich przypadków chorób, które są dla nich wskazaniem (ale nawet w tej sytuacji rokowanie jest tym lepsze, im więcej czasu od zabiegu upłynęło). Jedynym rodzajem powikłań, których ryzyko zwiększa się wraz z upływem czasu od zabiegu, są wtórne nowotwory, ale przynajmniej statystycznie to ryzyko nie neutralizuje korzystnych skutków zabiegów.