Chłoniaki nieziarnicze z dojrzałych komórek T o pierwotnej lokalizacji węzłowej i narządowej

z cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu, chociaż nie ma ustalonych twardych zaleceń odnośnie do takiego postępowania i wyniki są niezadowalające. Nie ma również leku, który w odniesieniu do leczenia chłoniaków T-komórkowych odgrywałby podobną rolę, jak rytuksymab w leczeniu chłoniaków B-komórkowych. U chorych opornych na CHOP wykorzystuje się inne protokoły chemioterapii oraz przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych, a u młodszych chorych należy rozważyć możliwość allotransplantacji.

Częstość występowania chłoniaków T-komórkowych i chłoniaków z komórek B

Aby odpowiedzieć na pytanie, dlaczego chłoniaki T-komórkowe występują rzadziej od chłoniaków z komórek B, należy przypomnieć pokrótce, jak przebiega proces dojrzewania i różnicowania limfocytów. Limfocyty B i T pochodzą ze wspólnej limfopoetycznej komórki macierzystej, wytwarzającej następnie oddzielne komórki macierzyste dla tych limfocytów. Macierzysta komórka limfocytów B daje w szpiku początek komórkom macierzystym klonów limfocytów B, których pierwszy etap rozwoju ma miejsce w szpiku kostnym i jest niezależny od egzogennych antygenów. Kolejne etapy rozwoju następują po opuszczeniu szpiku na skutek kontaktu z antygenami w obwodowych narządach chłonnych. Macierzysta komórka limfocytów T także powstaje w szpiku, ale jej wczesne potomstwo przenosi się do grasicy, gdzie w kontakcie z komórkami nabłonkowymi zrębu ulega selekcji przez delecję klonalną. W tym procesie komórki reagujące na własne antygeny ulegają apoptozie, a przeżywają komórki, które na te antygeny nie zareagowały, a więc są skierowane przeciwko antygenom zewnętrznym. Powstają dwa rodzaje limfocytów T: limfocyty z receptorem αβ oraz limfocyty T z receptorem δγ. Następnie limfocyty T z receptorem αβ podwójnie dodatnie CD4+CD8+ ulegają dalszemu różnicowaniu do limfocytów pomocniczych CD4+ i zabijających CD8+. Wszystkie te podlinie limfocytów są dodatkowo zróżnicowane klonalnie w oparciu o rearanżację genów immunoglobulin (jeśli chodzi o limfocyty B) oraz receptorów αβ lub δγ (jeśli chodzi o limfocyty T). Rearanżacja jednych i drugich genów prowadzi do tego, że każdy inaczej zrearanżowany gen immunoglobuliny czy receptora limfocytu T wytwarza białko rozpoznające inny antygen. Jednak geny immunoglobulin w komórkach B reagujących na antygen ulegają kolejnym mutacjom, tzw. hipermutacjom, co prowadzi do wytwarzania przeciwciał znacznie silniej reagujących z danym antygenem niż przeciwciała pierwotnie wytwarzane. Geny receptorów limfocytów T nie podlegają takim hipermutacjom, a ponadto nie występuje tu zmiana klas podobna do tej dotyczącej genów immunoglobulin (z pierwotnie wytwarzanych IgM na później wytwarzane np. IgG o tej samej swoistości antygenowej), co ma miejsce w procesie rozwojowym limfocytów B. Dlatego też w limfocytach T rzadziej występują niepożądane zdarzenia molekularne i rzadziej dochodzi do transformacji nowotworowej. Tym samym chłoniaki T-komórkowe występują rzadziej niż chłoniaki B-komórkowe.

Patogeneza chłoniaków z komórek T

Mechanizmy patogenetyczne prowadzące do niestabilności i transformacji nowotworowej w przypadku chłoniaków, także tych wywodzących się z komórki T, są podobne. Wirusy, bakterie, substancje chemiczne, promieniowanie jonizujące, stymulacja układu odpornościowego własnymi antygenami w przebiegu chorób autoimmunizacyjnych, zaburzenia w układzie odpornościowym, ale przede wszystkim przypadkowy błąd przy podziale komórki, to ważne czynniki, które mogą zapoczątkować nieodwracalny proces prowadzący do powstania komórki nowotworowej, z której rozwinie się chłoniak. Pierwszym następstwem mutacji jest przekształcenie jednego z protoonkogenów w onkogen, a drugim pojawienie się niestabilności genetycznej, której następstwem jest zwiększona podatność na kolejne mutacje. Mogą one prowadzić do utraty funkcji genów supresorowych (antyonkogenów). W efekcie komórka nowotworowa wymyka się spod kontroli mechanizmów regulujących prawidłowy proces dojrzewania i zapoczątkowuje rozrost chłoniakowy, dzieląc się w sposób niekontrolowany.

Podstawy do podejrzewania chłoniaka

Podejrzewać chłoniaka należy zawsze, kiedy zgłasza się chory z powiększonym jednym lub większą liczbą obwodowych węzłów chłonnych, z objawami ogólnymi (nocne poty, gorączka niewyjaśnionego pochodzenia, utrata masy ciała, świąd, żółtaczka), a także gdy badaniem obrazowym wykonanym z innego powodu wykryje się obecność powiększonego węzła chłonnego w miejscu niedostępnym w badaniu palpacyjnym. Trzeba także pamiętać, że chłoniaki mogą naśladować bardzo wiele różnych chorób i ich diagnostyka może zakończyć się rozpoznaniem chłoniaka. W pierwszej kolejności należy wykluczyć choroby infekcyjne. Wśród wirusów w praktyce klinicznej na pierwszy plan wysuwa się wirus Epsteina-Barr (EBV) wywołujący mononukleozę zakaźną. ¹ Następnie wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej, półpaśca i opryszczki, wirus odry i coraz częściej wykrywany w Polsce wirus HIV. Z chorób bakteryjnych należy pamiętać o toksoplazmozie, gruźlicy, kile, tularemii, brucelozie, Jersiniozie. Szczególną grupą chorób, które niejednokrotnie sprawiają w rozpoznaniu różnicowym wiele kłopotu, są choroby o podłożu immunizacyjnym (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, mieszana choroba tkanki łącznej, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena). To właśnie ta grupa chorób jest często mylona z chłoniakami z obwodowych limfocytów T. Z innych, rzadziej występujących, należy pamiętać o sarkoidozie, chorobie Castelmana, a nawet nadczynności tarczycy. Jednak na tym etapie, nawet jeśli słusznie podejrzewamy chłoniaka – nie można określić, czy wywodzi się on z komórek B czy T.

Potwierdzenie podejrzenia chłoniaka

Jak potwierdzić podejrzenie chłoniaka? Pobrać do badania histopatologicznego cały węzeł chłonny, który już w badaniu przedmiotowym budzi nasze podejrzenia (u dorosłego chorego jest to niemal każdy węzeł powiększony powyżej 20 mm, a zwłaszcza węzeł nadobojczykowy) o rozrost nowotworowy lub bezwzględnie dążyć do pobrania fragmentu zajętego narządu. Rzadziej – jeśli chłoniak ma fazę białaczkową, czyli uwalnia swoje komórki do krwi obwodowej – można go rozpoznać w oparciu o badanie immunofenotypu tych komórek. W pozostałych przypadkach (pobrania węzła chłonnego lub innego materiału) rozpoznanie ustala hematopatolog na podstawie wyników badania immunohistochemicznego pobranego materiału. Jednak również wówczas warto dążyć do oceny immunofenotypowej nieprawidłowych komórek. Należy pamiętać, aby zlecając pobranie fragmentu węzła lub fragmentu tkanki na badanie fenotypowe (metodą cytometrii przepływowej), odpowiednio zabezpieczyć materiał, tzn. pobrać go do oddzielnej probówki i zawiesić w soli fizjologicznej (0,9 proc. NaCl), a nie w formalinie! Dzięki tym badaniom będzie można precyzyjniej określić przynależność liniową danego klonu chłoniakowego.

Ważnymi narzędziami diagnostycznymi są także badanie cytogenetyczne i molekularne, które pozwalają na identyfikację zmian genetycznych, aczkolwiek w przypadku najczęstszego chłoniaka z komórek T, PTCL NOS, nie zidentyfikowano dotychczas typowych zaburzeń cytogenetycznych, które by go charakteryzowały. ³ Dla chłoniaka angioimmunoblastycznego z komórek T takimi typowymi zaburzeniami cytogenetycznymi są trisomie chromosomów 3., 5., dodatkowy chromosom X oraz strukturalne aberracje w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1. Z kolei charakterystycznym markerem ALCL ALK+ jest translokacja t(2;5)(p23;q35) – występująca u ok. 84 proc. chorych, która prowadzi do przeniesienia genu kodującego kinazę chłoniaka anaplastycznego z chromosomu 2. w okolicę genu dla nukleofozminy (nucleophosmin, NPM) w obrębie chromosomu 5. Powstaje gen hybrydowy (NPM-ALK), którego produkt wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej. ³

Postawienie rozpoznania choroby na podstawie wyników immunohistochemicznych i fenotypu komórek a rozpoczęcie leczenia

W każdym przypadku rozpoznanie nowotworu z dojrzałych komórek T musi być uzupełnione o ocenę stopnia zaawansowania klinicznego choroby. W ocenie tej wykorzystuje się, tak jak w przypadku innych chłoniaków, skalę Ann Arbor (tab. 2)

oraz Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny (International Prognostic Index, IPI) (tab. 3).

Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny dla chłoniaków nieziarniczych

Chociaż ta wstępna ocena jest dla nas obowiązująca i ma znaczenie dla rozpoczęcia leczenia oraz oceny jego skuteczności, to jednak należy zaznaczyć, że w przypadku wielu chłoniaków z komórek T klasyfikacja IPI wydaje się nieprzydatna. Wciąż trwają poszukiwania bardziej swoistych indeksów rokowniczych. Wśród czynników mających znaczenie rokownicze wymienia się: zaburzenia cytogenetyczne, indeks proliferacyjny Ki67, wyjściowe surowicze stężenie białka całkowitego, ekspresję molekuł cytotoksycznych, stężenie D-dimeru, a nawet IgA. ⁴

Badania przed rozpoczęciem leczenia

Z praktycznego punktu widzenia ważna jest całościowa ocena chorego. Obok badań obrazowych i trepanobiopsji niezbędnych dla oceny stopnia zaawansowania choroby, USG serca i badań biochemicznych, oceniających funkcję narządów wewnętrznych (w tym koniecznie oznaczenie wskaźników nerkowych, wątrobowych, LDH i β-2 mikroglobuliny), bardzo ważne jest w planowaniu leczenia uwzględnienie wieku pacjenta, schorzeń przebytych i towarzyszących. Dokładnie zebrany wywiad chorobowy i wnikliwe badanie przedmiotowe ukierunkują nas i podpowiedzą, jakie dodatkowe badania powinniśmy wykonać. Nie może zabraknąć pytania o objawy nieswoiste, tzw. objawy B, czyli:

a. utratę masy ciała o 10 proc. w ciągu ostatnich 6 miesięcy,

b. gorączkę > 38°C utrzymującą się przez > 2 tygodnie bez współistnienia zakażenia,

c. wzmożoną potliwość w nocy bez współistnienia zakażenia.

Co jeszcze powinno wzbudzić zainteresowanie lekarza? W ocenie klinicznej chorego warto również zwrócić uwagę na stopień świadomości chorego, objawy będące następstwem niedokrwistości (bladość lub zażółcenie powłok ciała) i skazy krwotocznej (nastrzyki spojówkowe, wylewy śród- i podskórne, patologiczne krwawienia). U gorączkującego chorego na chłoniaka z komórek T celowe jest też wykonanie badań w kierunku zespołu hemofagocytowego, zwanego inaczej limfohistiocytozą hemofagocytową (HLH). Zespół ten występuje częściej u pacjentów chorych na nowotwory z komórek T niż u osób z chłoniakami z komórek B. Wczesne rozpoznanie tego zespołu jest decydujące dla życia pacjenta. Objawy zespołu hemofagocytowego:

Triada nieprawidłowości biochemicznych ZAWSZE musi budzić podejrzenie towarzyszącego HLH:

• hiperferrytynemia ≥ 500 µg/l,
• hipertrójglicerydemia na czczo ≥ 3 mmol/l (265 mg/dl) i/lub hipofibrynogenemia < 1,5 g/l.
  
  

Dodatkowo cytopenia krwi obwodowej co najmniej 2 z 3 linii:

• hemoglobina < 9 g/dl,
• płytki krwi < 100 G/l,
• neutrofile < 1 G/l.
  
  

Oraz objawy kliniczne:

• gorączka ≥ 38,5°C,
• powiększenie śledziony.
  
  

Jeśli stwierdza się te nieprawidłowości, należy jeszcze poszukiwać hemofagocytów w szpiku, węzłach chłonnych lub płynie mózgowo-rdzeniowym, chociaż ich nieznalezienie nie jest kryterium wykluczającym rozpoznanie HLH. ⁵ Z innych zespołów paranowotworowych w procesie diagnostycznym nie może zabraknąć wykluczenia lub potwierdzenia zespołu hipereozynofilowego oraz zaburzeń autoimmunizacyjnych, np. aktywnej hemolizy, ciężkiej małopłytkowości, zapalenia wielostawowego, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. Trzeba dokładnie wypytać chorego o objawy towarzyszące z każdego z układów, ze szczególnym uwzględnieniem objawów neurologicznych, które mogą świadczyć o zajęciu układu nerwowego, lecz w przypadku chłoniaków z obwodowych komórek T zajęcie OUN należy do rzadkości. Jeśli jednak podejrzewamy zajęcie OUN, należy pogłębić diagnostykę o nakłucie lędźwiowe z pobraniem płynu mózgowo-rdzeniowego nie tylko na badanie ogólne i cytologiczne, ale także na badanie cytometryczne. Jednoczasowo należy podać dokanałowo profilaktyczną chemioterapię. Warto także pamiętać o gastrofiberoskopii i kolonoskopii, jeśli podejrzewamy zajęcie przewodu pokarmowego.

Dopiero mając wszystkie te dane, łącznie z oceną stopnia zaawansowania choroby, możemy zaplanować leczenie.

Podobieństwa w obrazie klinicznym najczęstszych chłoniaków z obwodowych komórek T – przyczyny trudności diagnostycznych

Nowotwory z komórek T charakteryzuje bardzo zróżnicowany obraz kliniczny, duża heterogenność morfologiczna oraz częste lokalizacje pozawęzłowe. Naciekom nowotworowym często towarzyszy nasilony odczyn ze strony komórek prawidłowych oraz obszar martwicy, co może przyczyniać się do opóźnienia rozpoznania. Zdarza się, że wówczas konieczne jest wielokrotne pobieranie węzłów chłonnych lub zajętej tkanki. Jeśli w takiej sytuacji lekarz nieopatrznie – przed ustaleniem pewnego rozpoznania – włączy do leczenia glikokortykosteroidy, podejrzewając np. chorobę układową, to postawienie właściwego rozpoznania może znacznie przesunąć się w czasie i opóźnić zastosowanie prawidłowego leczenia. Znajomość objawów klinicznych i obrazu histopatologicznego zajętych tkanek oraz narządów może być bardzo pomocna w postawieniu prawidłowej diagnozy. Często to klinicysta powinien ukierunkować patomorfologa, w jakim kierunku powinna pójść diagnostyka histopatologiczna i immunohistochemiczna.

Grupy chłoniaków z komórek T wyodrębnione w aspekcie praktyczno-klinicznym

Ze względów praktycznych i w zależności od obrazu klinicznego nowotwory z dojrzałych komórek T dzieli się na trzy główne grupy:

1. Nowotwory przebiegające z obrazem białaczkowym. Dotyczy to sytuacji, w których pierwotnie zajęty jest szpik.

2. Nowotwory o pierwotnej lokalizacji skórnej.

3. Nowotwory o pierwotnej lokalizacji węzłowej lub pozawęzłowej.

W porównaniu z agresywnymi chłoniakami z komórek B chłoniaki T-komórkowe mają bardziej agresywny przebieg kliniczny, wyższy stopień zaawansowania w chwili rozpoznania i częstsze lokalizacje narządowe. Częściej też towarzyszą im, o czym już wspominano, zespoły paraneoplastyczne, HLH, hipereozynofilia i zespoły autoimmunizacyjne. Częściej występują objawy ogólne(B), IPI jest wysoki i częściej występuje oporność na leczenie pierwszej i kolejnych linii. ³

Do najczęstszych chłoniaków z grupy trzeciej powyższego podziału należą:

• Chłoniak z obwodowych limfocytów T, nieokreślony inaczej (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL NOS)
  Wśród chłoniaków T-komórkowych występuje najczęściej – stanowi 50 proc. Częściej chorują mężczyźni, a mediana wieku zachorowań to 55-60 lat. Choroba najczęściej jest rozpoznawana późno, bo w stadium III lub IV według Ann Arbor. Około 50-70 proc. chorych w chwili rozpoznania ma wysoki IPI. ⁶ Częste są objawy ogólne, uogólniona limfadenopatia, hepatosplenomegalia i zajęcie tkanek pozawęzłowych – najczęściej skóry i układu pokarmowego. Zajęcie szpiku jest obserwowane częściej niż w chłoniakach rozlanych z dużej komórki B (20-30 proc.). ⁷
  
  

• Chłoniak z komórek T angioimmunoblastyczny (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)
  Występuje rzadko: 0,1 na 100 tys. rocznie. Stanowi 15-20 proc. chłoniaków z obwodowych komórek T. Mediana wieku zachorowania to 59-64 lata, a częstość zachorowań u kobiet i mężczyzn jest porównywalna. Ponieważ objawy ogólne, powikłania infekcyjne i zaburzenia autoimmunizacyjne towarzyszące chorobie występują stosunkowo często, różnicowanie z limfadenopatią odczynową może być trudne. W chwili rozpoznania stwierdza się zaawansowany stan kliniczny (III lub IV według Ann Arbor), objawy ogólne, niespecyficzne zmiany skórne, uogólnioną limfadenopatię oraz ciężko przebiegające zakażenia. Często zajęty jest szpik, stwierdza się hepatosplenomegalię i zajęcie narządów pozalimfatycznych, szczególnie przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może przypominać chorobę układową tkanki łącznej. W badaniu morfologii krwi obwodowej obecna bywa limfopenia, eozynofilia i niedokrwistość, często autoimmunohemolityczna, czasem pancytopenia. Ok. 30 proc. chorych ma poliklonalną hipergammaglobulinemię. Z innych nieprawidłowości stwierdza się obecność autoprzeciwciał, ciepłych i zimnych aglutynin oraz krążących kompleksów immunologicznych. Mediana czasu przeżycia wynosi trzy lata, a odsetek pięcioletniego przeżycia – ok. 33 proc. ⁸
  
  

• Chłoniak z dużych komórek anaplastyczny ALK+ i ALK- (anaplastic large cell lymphoma ALK+ i ALK-, ALCL) oraz pierwotny skórny ALCL (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, C-ALCL)
  Chłoniak z dużych komórek anaplastyczny stanowi ok. 3 proc. wszystkich chłoniaków nieziarniczych, a dwie postacie układowe (ALK+ i ALK-) różnią się znacząco od postaci skórnej. Najczęściej występującym chłoniakiem wśród chłoniaków ALCL jest postać ALK+. Stanowi on wśród tych chłoniaków ok. 60 proc. i najlepiej rokuje. Częściej występuje u młodych mężczyzn (mediana wieku to ok. 35 lat), jest rozpoznawany w zaawansowanym stadium (III lub IV według Ann Arbor), a ok. 40 proc. chorych ma niski IPI. U 75 proc. chorych występują objawy ogólne. Zajmuje zarówno węzły chłonne, jak również umiejscawia się pozawęzłowo: w skórze, kościach, tkankach miękkich, płucach i wątrobie. Zajęcie szpiku stwierdza się u ok. 30 proc. chorych. Czasami w typie ALCL z małych komórek występuje manifestacja białaczkowa.

Jeśli natomiast chodzi o układową postać ALCL ALK-, to obecnie traktuje się ją jako odrębną jednostkę chorobową różniącą się obrazem klinicznym i immunofenotypem zarówno od postaci ALK+, jak i pozostałych chłoniaków z obwodowych limfocytów T. Nieznacznie częściej od kobiet chorują mężczyźni pomiędzy 40. a 65. r.ż. Rzadsze niż w chłoniaku ALK+ są lokalizacje pozawęzłowe i obejmują kości, tkanki miękkie i skórę. U większości pacjentów stwierdza się III lub IV stopień zaawansowania, z obecnością objawów ogólnych. ⁹

Leczenie najczęstszych chłoniaków z obwodowych komórek T

Pierwotnie nadal postępowaniem z wyboru jest chemioterapia według protokołu CHOP. Zwykle stosuje się 6-8 cykli co 21 dni. Kolejnym etapem leczenia u pacjentów poniżej 65. r.ż. jest konsolidacja remisji za pomocą wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej auto-HSCT (poza chłoniakami ALCL ALK+ – w ich przypadku tę możliwość rozważa się dopiero w razie nawrotu). U chorych, którzy nie uzyskali całkowitej remisji po chemioterapii pierwszej linii, lub u tych, u których choroba nawróciła, należy zastosować alternatywną chemioterapię. Protokoły tej chemioterapii są w zasadzie takie, jak w chłoniakach rozlanych z dużej komórki B i są oparte na związkach platyny (np. DHAP: cisplatyna, cytarabina, deksametazon). Wykonanie allo-HSCT rozważa się głównie u chorych młodszych (< 55. r.ż.), w kolejnym nawrocie choroby i po wcześniejszym niepowodzeniu auto-HSCT. Chorzy, u których intensywna chemioterapia i auto-HSCT nie mogą być zastosowane ze względu na wiek, stan ogólny lub choroby towarzyszące, powinni otrzymać chemioterapię alternatywną w stosunku do tej, jaka została zastosowana w pierwszej linii.

Podsumowanie

1. Chłoniaki z obwodowych komórek T występują z mniejszą częstością niż chłoniaki B-komórkowe, ale ich rokowanie, co do przeżycia, jest zdecydowanie gorsze.

2. Ich niejednorodny przebieg kliniczny może być powodem trudności diagnostycznych i implikuje dużą czujność w podejściu do chorych na te nowotwory.

3. Chemioterapia CHOP pozostaje standardem leczenia, pomimo niezbyt zadowalających wyników. Auto-HSCT lub allo-HSCT, wykonana w następnej linii leczenia, jest zarezerwowana dla pacjentów z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi < 65. r.ż.

4. W chorobie opornej i nawrotowej powinno się stosować chemioterapię drugiej linii z konsolidacją leczenia indukującego za pomocą auto-HSCT lub allo-HSCT lub kwalifikować pacjentów do leczenia eksperymentalnego.

5. Nowe leki, których skuteczność w leczeniu choroby opornej lub nawrotowej została już udokumentowana w badaniach klinicznych (pralatreksat, romidepsyna), są trudno dostępne.