Odczyn popromienny ze strony jelita

wymagać wprowadzenia przerwy w leczeniu. Przebieg jest stopniowy.

Odczyn ze strony jelita manifestuje się najczęściej wzdęciami, biegunkami, nudnościami, kurczowymi bólami brzucha oraz krwawieniem z przewodu pokarmowego.

Ze względu na małą dostępność błony śluzowej jelita do częstej, bezpośredniej oceny klinicznej, nasilenie ostrej reakcji popromiennej ocenia się poprzez natężenie wymienionych objawów klinicznych. Najpowszechniej stosowaną skalą oceny ostrej reakcji popromiennej ze strony przewodu pokarmowego jest pięciostopniowa skala RTOG/EORTC (tab. 1). ¹

Tabela 1. Skala RTOG/EORTC

Określenie dawki

Radioterapia obszaru jamy brzusznej i miednicy wiąże się zazwyczaj z napromienieniem znacznej objętości jelita cienkiego lub grubego. Ta rozległość obszaru oznacza konieczność ograniczenia dawki. Tradycyjnie dawki tolerancji ustala się dla prawdopodobieństwa wystąpienia późnych reakcji popromiennych. Pięcioprocentowe ryzyko późnych odczynów popromiennych występuje przy podaniu dawki 45 Gy na objętość 400 cm ³ , 50-proc. ryzyko dla dawki 55 Gy. ^{1, 2} Według nowoczesnych zaleceń przy konturowaniu pojedynczych pętli jelita ryzyko ostrej reakcji popromiennej w stopniu 3. jest większe niż 10 proc., gdy objętość jelita w dawce 15 Gy przekracza 120 cm³. Kiedy obrysowywana jest cała jama otrzewnej, objętość jelita w dawce 45 Gy nie powinna przekraczać 195 cm³. ²

Nie zaleca się przekraczania tych dawek podczas planowania RT.

Patomechanizm ostrego odczynu popromiennego

Ostry odczyn popromienny nie ogranicza w sposób bezpośredni wysokości podawanej dawki, może jednak w sposób znaczący modyfikować przebieg leczenia, powodować konieczność wcześniejszego zakończenia terapii lub zastosowania nieplanowanych przerw.

Zmiany w jelicie podczas radioterapii, podobnie jak na innych błonach śluzowych, zaczynają się od rumienia, obrzęku; w dalszym etapie pojawia się owrzodzenie błony śluzowej, co manifestuje się wzdęciami, biegunkami, a następnie krwawymi biegunkami.

Próby wyjaśnienia mechanizmów powstawania wczesnych reakcji popromiennych w zdrowych tkankach sięgają lat 60. XX wieku. W latach 80. XX wieku Michałowski przedstawił prostą koncepcję klasyfikacji tkanek zdrowych i mechanizmów ich odpowiedzi na promieniowanie jonizujące. Według tej koncepcji każdą tkankę można zaklasyfikować do jednego z dwóch typów:

• H – hierarchicznego,
• F (flexible) – elastycznego.
  
  

Uważa się, że nabłonek jelita cienkiego jest klasycznym przykładem tkanek o organizacji hierarchicznej. W tym typie tkanek wyróżnia się przynajmniej trzy podstawowe subpopulacje komórek:

1. zarodziowe, stanowiące poniżej 1 proc. komórek, mające nieograniczoną zdolność do rozplemu,

2. różnicujące się komórki przejściowe,

3. zróżnicowane komórki postmitotyczne. ^{1, 4, 5, 6}

Taki rozkład funkcji czynnościowych jest charakterystyczny dla nabłonka jelita cienkiego. Komórki krypt stanowią pulę komórek o nieograniczonej zdolności do rozplemu, którego nasilenie zależne jest od prędkości utraty komórkowej dojrzałego nabłonka jelita cienkiego. Również różnicowanie się komórek przejściowych zależne jest od wielkości populacji komórek dojrzałych.

Tkanki hierarchiczne najczęściej odpowiadają na napromienianie wczesnym (ostrym) odczynem popromiennym. Jest to uproszczona teoria, dająca jednak obraz mechanizmów reakcji popromiennej jelita cienkiego. Ostry odczyn popromienny w tej tkance zależy od długości życia dojrzałych komórek nabłonka jelita. Ujawnia się on po okresie utajenia trwającym kilka dni, co odpowiada długości życia dojrzałych komórek nabłonka jelita. Ostry odczyn jest spowodowany niedostatkiem tych komórek.

Ostatnio zwraca się uwagę, że nie tylko depopulacja komórek nabłonka jest odpowiedzialna za powstanie ostrej reakcji popromiennej, ale biorą w niej, w kolejnym etapie, również udział cytokiny: interleukiny, prostaglandyny, interferon α i TGF β3 oraz wiele enzymów, takich jak: metyloproteinazy, cyklooksygenazy, kapsazy.

W pierwszej fazie odczynu dochodzi do uszkodzenia enterocytów wytworzenia aktywnego tlenu i destrukcji błon komórkowych nabłonka jelit. W drugiej fazie zostaje zapoczątkowany proces angiogenezy. W trzeciej fazie dochodzi do nasilenia procesów zapalnych, aktywacji wielu cytokin, m.in. Nb, co w efekcie prowadzi do utraty spójności i ciągłości błony śluzowej jelita. W następstwie aktywacji komórek zapalnych i utraty mechanizmów obronnych dochodzi do nadkażeń bakteryjnych i grzybiczych. ⁴ Wielkość dawki całkowitej i sposób jej frakcjonowania nie wpływają zasadniczo na czas ujawnienia ostrego odczynu popromiennego. Na jego nasilenie mogą mieć wpływ takie czynniki jak wysokość dawki akumulowanej tygodniowej, przerwy w leczeniu lub zastosowanie jednoczesne cytostatyków. ^{5, 6}

Najczęściej występującym objawem ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita cienkiego jest biegunka. Stan ten polega na zwiększonym ponad normę wydalaniu wody z kałem, ponad 200 ml na dobę. Stolce są częstsze, nieuformowane i bardziej obfite. Wyróżnia się cztery podstawowe patomechanizmy powstawania biegunki:

• osmotyczny,
• wydzielniczy,
• związany z upośledzeniem wchłaniania wody i elektrolitów,
• motoryczny.
  
  

Pod wpływem promieniowania jonizującego dochodzi do uszkodzenia komórek prekursorowych i przejściowych nabłonka jelit. Zdrowy nabłonek jelita cienkiego charakteryzuje się dużą frakcją wzrostową. W ciągu jednej minuty złuszczeniu ulega 20-30 mln enterocytów. W celu zachowania ciągłości nabłonka ubytek ten musi zostać uzupełniony poprzez różnicujące się komórki warstw głębszych. Zniszczenie komórek macierzystych przez promieniowanie jonizujące lub cytostatyki skutkuje brakiem możliwości uzupełnienia ubytku komórek warstwy wierzchniej. Powoduje to przerwanie ciągłości nabłonka i stan zapalny ze spłaszczeniem kosmków jelitowych. ^{6, 7, 8, 9}

Ostra reakcja popromienna jelita manifestuje się biegunką, zwiększonym pasażem jelitowym i nadmierną przepuszczalnością ściany jelita dla makromolekuł. Zaburzenia te są związane ze zmianami morfologicznymi w jelicie manifestującymi się skróceniem kosmków jelitowych, naciekami z komórek plazmatycznych w błonie podstawnej, megalocytozą komórek nabłonka jelita, rzadziej z powstawaniem mikroropni. Zmiany są potencjalnie odwracalne i ulegają wygojeniu w kilka tygodni po zakończeniu radioterapii. Popromienne zmiany znajdowane są w segmentach odległych od napromienianego obszaru. Przypuszcza się, że nawet dawki niewielkie, wielkości 2 Gy, powodują uruchomienie mechanizmu kompensacyjnego w jelicie. ^{6, 7, 8, 9}

Efektem zachwianej homeostazy jest zmniejszenie powierzchni wchłaniania kosmków i zaburzenie wchłaniania wody, soli mineralnych, kwasów żółciowych oraz zwiększona przepuszczalność dla makromolekuł. Substancje te w zwiększonej ilości wydalane są z kałem. Biegunki występujące w przebiegu radioterapii i chemioterapii wynikają z upośledzenia absorpcji. ⁸

W następstwie wyżej opisanych uszkodzeń może dochodzić do powstania nadżerek i owrzodzeń, a w efekcie do biegunek z towarzyszącym krwawieniem. Stanowi to dodatkowo drogę do nadkażeń bakteryjnych i grzybiczych.

Oprócz biegunek najczęściej spotykanym objawem ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita cienkiego są nudności i wymioty. Mechanizm ich powstawania pozostaje niejasny. Powodem tych dolegliwości u chorych napromienianych na obszar jamy brzusznej i miednicy prawdopodobnie jest pobudzenie neurotransmiterów w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. ^{8, 9}

Badania prowadzone na gryzoniach wykazały, że promieniowanie powoduje zaburzenie motoryki jelita poprzez zmianę w stężeniu neurotransmiterów. Popromienne zmiany funkcji mioelektrycznej jelita są często bardziej rozległe niż obszar napromieniania i mogą być do pewnego stopnia nieodwracalne. Dowodzi tego występowanie u chorych z popromiennym odczynem w dystalnym odcinku przewodu pokarmowego zaburzeń perystaltyki i dolegliwości z górnego odcinka jelita cienkiego. Badania perystaltyki jelita psów wykazały, że jego napromienienie wiązało się z nasilonymi ruchami robaczkowymi w kierunku pasażu jelitowego i w kierunku przeciwnym. Te zaburzenia motoryki jelita mogą objawiać się biegunką, nudnościami i wymiotami, ale także silnymi bólami brzucha o charakterze kolki. ^{7, 8, 9}

Prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów wzrasta w przypadku łączenia radioterapii i chemioterapii. Również cytostatyki pobudzają receptory położone w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. W tym obwodowym mechanizmie odgrywa rolę także bezpośrednie uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego przez promieniowanie jonizujące i cytostatyki, np. 5-fluorouracyl, najczęściej wykorzystywany w radiochemioterapii nowotworów przewodu pokarmowego.

Często obserwowane podczas radioterapii miednicy bóle brzucha, opisywane jako bolesne kurcze jelit, są skąpo wyjaśnione w dostępnym piśmiennictwie. Mimo że ich nasilenie oceniane jest powszechnie za pomocą skali EORTC/RTOG (tabela), mechanizm ich powstawania nie jest dostatecznie zbadany. Wspomniane badania na zwierzętach sugerują ich etiologię z zaburzeniami motoryki jelita spowodowanymi napromienianiem. ¹⁰

Istnieje wiele teorii dodatkowo wyjaśniających patomechanizmy wczesnej reakcji popromiennej w jelicie cienkim. Postuluje się rolę enzymów trzustki i kwasów żółciowych w zaostrzaniu uszkodzenia jelita. Eksperymentalne zastosowanie inhibitorów wydzielania tych enzymów (analogów somatostatyny) powoduje zmniejszenie częstości i nasilenia wczesnych oraz późnych reakcji popromiennych ze strony jelita. ⁹

Mechanizmy oddziaływania promieniowania na tkanki zdrowe nie są do końca poznane. Nadal trwają badania nad patomechanizmem i znaczeniem wczesnych reakcji popromiennych oraz czynników modyfikujących ich występowanie i nasilenie.

Czynniki wpływające na wystąpienie reakcji popromiennej ze strony jelita

Głównym czynnikiem jest objętość napromienionego jelita. Nasilenie i przebieg ostrej reakcji zależy od objętości jelita w dawce średniej i wysokiej.

Opisano zależność pomiędzy objętością jelita cienkiego w obszarze napromienianym a występującymi powikłaniami. Letscher i wsp. zaobserwowali, że u pacjentów, u których objętość jelita cienkiego w polu napromienianym jest mniejsza niż 77 cm³, ryzyko wystąpienia biegunek w ciągu pięciu lat wynosi 31 proc., w porównaniu z 42 proc., gdy objętość napromienianego jelita była większa niż 328 cm³. ¹¹

Również Minsky i wsp. stwierdzili, że objętość jelita cienkiego w polu napromieniania ogranicza dawkę promieniowania możliwą do zastosowania podczas radiochemioterapii raka odbytnicy. Wystąpienie powikłań popromiennych 3. stopnia wiązało się z napromienieniem objętości jelita cienkiego większej niż 700 cm³. ¹² Zmniejszenie objętości jelita w wiązce promieniowania uzyskuje się poprzez napromienianie pacjenta z wypełnionym pęcherzem moczowym lub – co jest bardziej skuteczne – w pozycji na brzuchu na podkładce typu belly board. ¹³ Najistotniejszymi czynnikami wpływającymi na wystąpienie i przebieg ostrej reakcji popromiennej są dane dozymetryczne i sposób planowania radioterapii. Najnowsze techniki planowania i realizacji radioterapii są pomocne w zmniejszaniu objętości napromienianego jelita, a co za tym idzie – zmniejszaniu częstości występowania i nasilenia ostrej reakcji popromiennej.

Innym sposobem minimalizacji dolegliwości może być leczenie farmakologiczne. Badano rolę licznych substancji chemicznych, takich jak sukralfat, oktreotyd czy antyoksydanty. Nie przyniosło to jednak jednoznacznych wyników, które umożliwiłyby rekomendowanie któregoś z leków do codziennej praktyki klinicznej. ^{7, 13, 14}

Innymi czynnikami, które poza danymi dozymetrycznymi mogą wpływać na występowanie i modulowanie natężenia reakcji popromiennej, są:

• wiek,
• dieta,
• używki,
• choroby towarzyszące.
  
  

W wielu publikacjach zawarta jest ocena tolerancji i bezpieczeństwa radioterapii narządów miednicy u osób starszych. Podeszły wiek jest uważany za czynnik ograniczający zastosowanie nowych, bardziej agresywnych metod leczenia. Pignon i wsp. oceniali w kilku analizach tolerancję radioterapii, w zależności od wieku, u chorych napromienianych na rejon miednicy, klatki piersiowej oraz głowy i szyi. ^{15, 16, 17} Z badania przeprowadzonego przez Pignon i wsp. wynika, że tolerancja radioterapii u osób starszych (obszar miednicy) nie różni się od tolerancji leczenia u osób młodszych. W badaniu tym zauważono też, że nudności i wymioty o większym nasileniu, pogorszenie stanu ogólnego, wczesny odczyn skórny były wyraźniejsze u chorych młodszych. Wykazano również, że biegunka i ostry odczyn popromienny ze strony pęcherza moczowego występowały niezależnie od wieku pacjentów. ¹⁶

Istnieją doniesienia o gorszej tolerancji leczenia u osób młodych. Taką zależność zaobserwował Perez, analizując powikłania radioterapii u chorych na raka szyjki macicy. U młodszych chorych występowały powikłania o większym nasileniu. ¹⁸

Wytłumaczeniem wpływu młodszego wieku jako czynnika ryzyka wystąpienia nasilonej reakcji popromiennej ze strony przewodu pokarmowego może być fakt większej promieniowrażliwości komórek klonogennych nabłonka jelita cienkiego u młodszych chorych. Komórki krypt jelita cienkiego, dzieląc się u nich intensywniej niż u chorych starszych, mogą być bardziej podatne na działanie cytotoksyczne promieniowania jonizującego i cytostatyków. Czas życia zróżnicowanych komórek nabłonka jelit może być krótszy u chorych młodszych, co tłumaczy krótszy czas do wystąpienia ostrej reakcji popromiennej u chorych młodszych. Różnice w tolerancji leczenia pomiędzy osobami starszymi i młodszymi mogą też wynikać z niepodobnych mechanizmów naprawy uszkodzeń popromiennych.

Możliwe są także różnice pomiędzy czasem pasażu jelitowego i motoryką przewodu pokarmowego u chorych młodszych i starszych. Badania przeprowadzone na zwierzętach i ocena przewodu pokarmowego ludzi ukazują zmiany morfologiczne i funkcjonalne przewodu pokarmowego związane z wiekiem. Lovat i wsp. podają, że wraz z wiekiem w przewodzie pokarmowym częściej występuje achlorydia, czyli zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego. ¹⁹ W jednym z badań na jelicie szczurów wykazano, że wraz z wiekiem zwiększa się ilość krypt jelitowych i szybkość proliferacji komórek w nabłonku jelita. ²⁰ W kontekście reakcji na napromienianie może to mieć charakter ochronny ze względu na zwiększenie ilości komórek klonogennych w jelicie osób starszych. Ostry odczyn popromienny jest złożonym procesem, a patomechanizm występowania bardziej nasilonych objawów u osób młodszych wymaga dalszych badań.

Dieta a nasilenie odczynu

Wpływ diety na nasilenie ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita jest od dawna przedmiotem badań. Składniki pokarmowe spożywane podczas trwania radioterapii mogą zmieniać wydzielanie kwasów żółciowych, enzymów trzustkowych, wpływać na perystaltykę przewodu pokarmowego. Liczni autorzy oceniali rolę diety w przeciwdziałaniu objawom ubocznym radioterapii. Badano wpływ różnorodnych diet na wystąpienie ostrej reakcji popromiennej ze strony przewodu pokarmowego, lecz wyniki są niespójne.

Badania Karson i Bye udowodniły, że zastosowanie diety o obniżonej ilości tłuszczów, do 20-40 g dziennie, powoduje zmniejszenie nasilenia biegunki podczas radioterapii i ilości używanych środków przeciwbiegunkowych. W badaniach tych wprowadzono również suplementację kwasów tłuszczowych i ograniczenie spożywania laktozy. Takie modyfikacje dietetyczne okazały się skuteczne w zapobieganiu biegunce podczas radioterapii. ^{21, 22} Z kolei Stryker i Bartholomew i wsp. nie zaobserwowali zmian w występowaniu ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita mierzonej według skali RTOG/EORTC przy modyfikowaniu spożycia laktozy podczas radioterapii. ²³ Warto też wspomnieć o dwóch badaniach z losowym doborem chorych, w których testowano wpływ suplementacji diety probiotykami na występowanie ostrej reakcji popromiennej podczas radioterapii. Wykazały one, że probiotyki zmniejszają perystaltykę i występowanie biegunki (odpowiednio: p < 0,005, p < 0,001). ^{24, 25} Natomiast zastosowanie diety bezglutenowej z ograniczeniem laktozy powodowało znaczny spadek masy ciała (mierzony BMI), nie zmniejszając działań niepożądanych radioterapii. ²⁶ Mimo licznych badań prowadzonych nad żywieniem podczas radioterapii, brak jest jednolitych zaleceń dietetycznych o udowodnionym ochronnym wpływie na funkcje przewodu pokarmowego podczas napromieniania.

Spożywanie wysokoprocentowego alkoholu jest czynnikiem zaostrzającym przebieg odczynu popromiennego ze strony błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. ^{27, 28} Istnieje prawdopodobieństwo wpływu konsumpcji alkoholu na nasilenie ostrej reakcji popromiennej ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania przeprowadzone na jelicie gryzoni wykazują, że stężony alkohol powoduje znaczne uszkodzenie kosmków jelitowych i ich większą podatność na inne uszkodzenia. ²⁸ Spożycie alkoholu modyfikuje wydzielanie kwasów żółciowych i enzymów trzustkowych, co może wpływać na nasilenie popromiennej biegunki. W badaniu własnym analizowano również wpływ spożywania alkoholu na nasilenie ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita cienkiego. Siedmiu (14 proc.) chorych spożywało powyżej 10 g alkoholu dziennie. Nie znaleziono zależności statystycznej pomiędzy manifestacją ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita cienkiego a spożywaniem alkoholu (p = 0,1).

W dostępnych w literaturze doniesieniach nie oceniano wpływu spożywania alkoholu na wystąpienie ostrej reakcji popromiennej ze strony jelita podczas radiochemioterapii chorych na raka odbytnicy.

Zalecenia dietetyczne i terapeutyczne podczas radioterapii

Według National Cancer Institute zalecana jest dieta lekkostrawna i ubogoresztkowa. Nie zaleca się napojów gazowanych, pieczywa pełnoziarnistego, surowych owoców i warzyw, potraw typu fast-food, chipsów, orzechów i ziaren, tłustych ciast. Należy spożywać chude mięso, jasne pieczywo, ryż, makarony, gotowane warzywa. Dodanie do spożywanych posiłków gałki muszkatołowej może zmniejszyć perystaltykę i nasilenie biegunek. Nie należy spożywać alkoholu i palić tytoniu. ²⁹

W trakcie radioterapii ocenia się nasilenie objawów raz w tygodniu. ESMO sugeruje (po zebraniu bardzo dokładnego wywiadu) podział na przypadki niepowikłane i powikłane. Przypadki powikłane to odczyn ≥ 2 według skali RTOG z towarzyszącymi bólami brzucha lub gorączką lub dreszczami. W przypadku niepowikłanej biegunki w stopniu 1.-2. zaleca się dietę ubogoresztkową bez laktozy z dużą ilością płynów. Podaje się loperamid w dawce 4 mg, a następnie 2 mg po każdym nieuformowanym stolcu. Gdy objawy po 24 godzinach nie ustąpią, trzeba dołączyć antybiotyki. W przypadkach powikłanych, czyli u chorych z biegunką w 3. i 4. stopniu lub z biegunką w 1. i 2. stopniu powikłaną gorączką, kurczowymi bólami brzucha, neutropenią lub cechami odwodnienia, może istnieć konieczność hospitalizacji i suplementacji dożylnej elektrolitów oraz płynów. U tych chorych eksperci z ESMO zalecają podanie oktreotydu w dawce 100-150 µg dwa razy dziennie dożylnie, włączenie antybiotykoterapii. W ciężkich przypadkach rozważa się przerwę w terapii.