Diagnostyka i leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

DSM-5, koncepcja etapów przebiegu ChAD, zagadnienie dwubiegunowości podprogowej oraz konsensus na temat stosowania leków przeciwdepresyjnych w ChAD.

Choroba afektywna dwubiegunowa w DSM-5

W maju 2013 roku przedstawiono, po 14 latach prac, kolejną wersję Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). ¹ Proces tworzenia DSM-5 można było śledzić na stronie internetowej www.dsm5.org. Z rozdziału zatytułowanego Zaburzenia nastroju (Mood disorders) w wydaniu DSM-IV ² utworzono dwa rozdziały w DSM-5: Zaburzenia nastroju dwubiegunowe i pokrewne (Bipolar and related disorders) oraz Zaburzenia depresyjne (Depressive disorders). Dwubiegunowe i pokrewne zaburzenia nastroju obejmują: zaburzenie dwubiegunowe typu I (bipolar I disorder), zaburzenie dwubiegunowe typu II (bipolar II disorder), zaburzenie cyklotymiczne (cyclothymic disorder), zaburzenie dwubiegunowe i pokrewne, wywołane substancjami psychoaktywnymi lub lekami (substance/medication induced bipolar and related disorder), zaburzenie dwubiegunowe i pokrewne powstałe w wyniku choroby somatycznej (bipolar and related disorder due to another medical condition), zaburzenie dwubiegunowe określone inaczej i pokrewne (other specified bipolar and related disorder) oraz zaburzenie dwubiegunowe nieokreślone i pokrewne (unspecified bipolar and related disorder).

W DSM-5 dla rozpoznania epizodu maniakalnego i hipomaniakalnego wprowadzono zmianę kryterium (A) o treści: do rozpoznania konieczne jest wystąpienie okresu nieprawidłowego i trwale wzmożonego ekspansywnego lub drażliwego nastroju oraz nieprawidłowej i trwale zwiększonej aktywności lub energii skierowanej na cel (abnormally and persistently increased goal-directed activity or energy). Może to być również epizod, którego początek związany jest ze stosowaniem leczenia przeciwdepresyjnego: farmakologicznego, zabiegowego (elektrowstrząsy), jeśli pomimo zakończenia leczenia objawy manii się utrzymują. W kryteriach diagnostycznych epizodu depresji (major depressive episode – MDE) w przebiegu zaburzeń dwu- oraz jednobiegunowych, do subiektywnych objawów depresyjnego nastroju obok poczucia smutku lub pustki dodano poczucie beznadziejności (sad, empty or hopeless). W DSM-5 nie ma oznakowanego w DSM-IV kryterium (E) dotyczącego wykluczenia reakcji żałoby (bereavement).

Zaburzenie dwubiegunowe i pokrewne wywołane substancjami psychoaktywnymi lub lekami zastępuje kategorię substance induced mood disorder, obecną w DSM-IV. Owymi substancjami mogą być stosowane leki (w DSM-IV używano tylko określenia substance), powodujące nasilone i utrwalone zaburzenie nastroju jako dominujące w obrazie klinicznym i charakteryzujące się nastrojem wzmożonym, ekspansywnym lub drażliwym (niekiedy z towarzyszącym nastrojem depresyjnym), albo znaczące zmniejszenie zainteresowań i odczuwania przyjemności w zakresie wszystkich albo prawie wszystkich aktywności. DSM-5 wymaga, by nowe objawy rozwinęły się w trakcie używania lub wkrótce (soon after) po użyciu albo po odstawieniu substancji lub po ekspozycji na lek.

Zaburzenie dwubiegunowe i pokrewne powstałe w wyniku choroby somatycznej ma zmienione określenie z general medical condition (DSM-IV) na another medical condition. Zaburzenie to (z cechami manii, z cechami mieszanymi, z cechami przypominającymi epizod hipomanii lub manii) powoduje klinicznie istotne cierpienie lub upośledzenie funkcjonowania społecznego, zawodowego albo w innych ważnych dziedzinach, lub konieczność hospitalizacji (by zapobiec wyrządzeniu krzywdy przez chorego innym albo sobie), lub występują objawy psychotyczne.

Zaburzenie dwubiegunowe określone inaczej i pokrewne oraz zaburzenie dwubiegunowe nieokreślone i pokrewne zastępują kategorię DSM-IV mood disorder not otherwise specified. Zaburzenie dwubiegunowe określone inaczej i pokrewne wprowadzono dla stanu, w którym objawy powodują istotne klinicznie cierpienie lub upośledzenie funkcjonowania społecznego, zawodowego albo w innych ważnych dziedzinach, ale nie spełniają kryteriów żadnej klasy diagnostycznej. Należy tu sprecyzować powód: np. krótkotrwałe okresy hipomanii (1-3 dni), krótko trwające zaburzenie cyklotymiczne – poniżej dwóch lat. Rozpoznanie zaburzenia dwubiegunowego nieokreślonego i pokrewnego postawić można, gdy obok kryterium objawowego nie określa się powodu niespełnienia kryteriów, np. z powodu braku wystarczających informacji.

W DSM-5 wymieniono następujące tzw. wyróżniki (specifiers) do rozpoznania epizodu maniakalnego, hipomaniakalnego lub depresyjnego ChAD:

Z objawami lęku (with anxious distress); pięć objawów:

• poczucie napięcia,
• poczucie niepokoju,
• zaburzenia koncentracji z powodu zamartwiania się,
• obawa, że coś złego może się zdarzyć,
• obawa przed utratą kontroli.

Nasilenie określane jest od łagodnego (dwa objawy), poprzez umiarkowane (trzy objawy), umiarkowanie ciężkie (cztery-pięć objawów), do ciężkiego (cztery-pięć objawów z agitacją). Pozwala to na uwzględnienie objawów lękowych, które nie są umieszczone w kryteriach diagnostycznych zaburzenia dwubiegunowego.

Z cechami mieszanymi (with mixed features).

W DSM-IV stan mieszany dotyczył tylko epizodu maniakalnego. Kryteria epizodu hipomaniakalnego (maniakalnego z cechami mieszanymi) obejmują występowanie co najmniej trzech z sześciu objawów depresyjnych. W DSM-5 kryteria epizodu depresyjnego z cechami mieszanymi obejmują występowanie co najmniej trzech z siedmiu objawów (hipo)maniakalnych.

Z szybką zmianą faz: (with rapid cycling) dla ChAD I lub II. Jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy były cztery i więcej faz chorobowych spełniających kryteria epizodu maniakalnego, hipomaniakalnego lub depresyjnego. Epizody muszą być oddzielone przynajmniej dwumiesięcznym okresem remisji lub zmieniać się na epizod przeciwnego bieguna i nie mogą być związane z używaniem substancji lub leku lub innym stanem somatycznym.

Z cechami melancholicznymi (with melancholic features).

Jedna z dwóch cech (anhedonia, brak reakcji na przyjemne bodźce) plus trzy z sześciu cech:

• znacznie obniżony nastrój,
• gorsze samopoczucie rano,
• wczesne budzenie,
• agitacja lub zahamowanie,
• anoreksja lub utrata masy ciała,
• nieadekwatne poczucie winy

– muszą być stwierdzane w okresie nasilonych objawów obecnego epizodu depresyjnego.

Z cechami atypowymi (with atypical features): reaktywność nastroju plus dwie z czterech cech:

• wzrost łaknienia,
• hipersomnia,
• ociężałość kończyn,
• wrażliwość na odrzucenie – interpersonal reaction sesitivity – dominują przez większość dni obecnego epizodu depresji.

Z objawami psychotycznymi (with psychotic features). Obecność omamów lub urojeń w jakimkolwiek momencie trwania epizodu, należy sprecyzować, czy są zgodne (mood-congruent⁾, czy niezgodne (mood-incongruent) z nastrojem.

Z objawami katatonicznymi (with catatonia).

W trakcie epizodu manii lub depresji, jeżeli objawy są obecne przez większość trwania epizodu.

Z początkiem w okresie okołoporodowym (with peripartum onset).

Zamiast okresu poporodowego, co poszerza kryterium rozpoznania na początek w okresie ciąży lub w okresie czterech tygodni od porodu. Według autorów DSM-5, 50 proc. depresji rozpoznawanych jako poporodowe ma swój początek przed porodem, w ciąży. Epizodom depresji okresu okołoporodowego mogą towarzyszyć objawy psychotyczne.

Z przebiegiem sezonowym (with seasonal pattern). Występowanie w ciągu życia wzorca powtarzania się przynajmniej jednego typu epizodów (manii, hipomanii, depresji) w określonej porze roku. Jeden typ epizodu może powtarzać się sezonowo, np. mania, a inny, np. depresja, pojawiać się niezależnie od pory roku. Wzorzec tylko sezonowych epizodów musi trwać przynajmniej dwa lata, a liczba epizodów niesezonowych nie może przewyższać liczby epizodów związanych z porą roku w całym okresie choroby.

Etapy przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

W roku 2013 minęła dwudziesta rocznica publikacji pracy, w której Fava i Kellner ³ po raz pierwszy przedstawili propozycję etapów lub stadiów przebiegu (staging) dla chorób psychicznych. Dotyczyło to takich chorób jak schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, depresja okresowa, zespół lęku napadowego, zaburzenia związane z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych oraz anoreksja i bulimia. Za prekursora wprowadzenia terminu staging uważa się amerykańskiego patologa Alberta Brodersa, który w latach dwudziestych XX wieku zaproponował numerację stadiów nowotworu, gdzie każda ma niezależne znaczenie prognostyczne. ⁴ Obok onkologii, pojęcia etapów przebiegu choroby są obecnie powszechnie używane w takich dziedzinach medycyny jak kardiologia, nefrologia, reumatologia, hepatologia czy neurologia.

W psychiatrii największe zainteresowanie wzbudzają koncepcje etapów przebiegu schizofrenii i chorób afektywnych.

W ostatnich latach zaproponowano szereg teorii dotyczących etapów przebiegu (stagingu) choroby afektywnej dwubiegunowej. Ogólnie, staging ChAD zakłada progresję od stadiów prodromalnych do coraz bardziej zaawansowanych, charakteryzujących się znacznym nasileniem objawów i opornością na leczenie. Temat ten został przybliżony polskiemu czytelnikowi w pracy opublikowanej w 2012 roku w „Psychiatrii Polskiej”. ⁵

Przed prezentacją idei ostatnich lat należy cofnąć się do 1992 roku, kiedy to amerykański psychiatra Robert Post przedstawił koncepcję kindlingu (rozniecania) dla wyjaśnienia patomechanizmu chorób afektywnych. ⁶

Teoria ta zakładała, że największą rolę w wyzwalaniu pierwszego epizodu choroby odgrywają czynniki psychospołeczne. Natomiast wielokrotne epizody choroby prowadzą do trwałych zmian w aktywności i funkcjonowaniu neuronów, powodujących większą podatność na nawrót choroby i słabszą reakcję na leczenie. Zależność między stresowymi wydarzeniami życiowymi a wystąpieniem epizodu choroby maleje wraz z każdym nowym nawrotem. Wyzwalanie kolejnych epizodów odbywa się częściowo spontanicznie, bez związku z czynnikami stresowymi, a choroba może przybierać obraz szybkiej zmiany faz (rapid-cycling) z coraz większą opornością na leczenie.

Piętnaście lat po publikacji Posta badacze australijscy (Berk i wsp.) ⁷ zaadaptowali do ChAD model nawiązujący do przebiegu schizofrenii. Poszczególne etapy przebiegu zostały wyróżnione na podstawie doniesień wskazujących na neuroprogresję ChAD. Choroba rozpoczyna się asymptomatycznym stadium wysokiego ryzyka (at-risk, stadium 0), następnie występują łagodne lub niespecyficzne zaburzenia nastroju (stadium 1a) oraz objawy prodromalne (stadium 1b – ultra-high-risk). Kulminacja procesu patofizjologicznego wyraża się pierwszym epizodem choroby (stadium 2), którego biegun często jest depresyjny. Następnie może dojść do pierwszego nawrotu albo do ekspresji podprogowej (stadium 3a) lub pełnej ekspresji klinicznego epizodu (stadium 3b), a choroba może przebiegać z okresami remisji i nawrotów (stadium 3c). U części osób dochodzi do pełnej poprawy stanu klinicznego i uzyskania remisji, natomiast u innych do przebiegu przewlekłego, bez okresów remisji lub do oporności na leczenie (stadium 4). Każde stadium rożni się ekspresją choroby oraz przebiegiem klinicznym i wymaga odmiennego podejścia diagnostycznego, farmakologicznego i psychoterapeutycznego.

Najbardziej popularną wersję stagingu ChAD zaproponowali dwa lata później badacze brazylijscy (Kapczinski i wsp.). ⁸ Koncepcja ta traktuje rozwój ChAD jako kumulację procesu allostazy i obciążenia allostatycznego, przejawiającą się przekroczeniem zdolności adaptacyjnych organizmu i postępem zmian fizjologicznych, prowadzącym w konsekwencji do pojawienia się negatywnych skutków klinicznych i biologicznych. Model Kapczinskiego zakłada progresję z fazy utajonej (ultra-high-risk) do stanów cięższych, bardziej opornych na leczenie, spowodowanych kumulacją efektów przebycia ciężkich epizodów, uzależnień, stresów psychicznych i wrodzonej podatności. Wyróżnienie poszczególnych stadiów opiera się na występowaniu różnego zakresu zmian w zależności od fazy choroby, przejawiających się w nieprawidłowościach tzw. markerów allostazy, do których zalicza się zaburzenia m.in. w zakresie czynników neurotrofowych, aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, układu odpornościowego oraz stresu oksydacyjnego. Jako biomarkery mogą służyć również zmiany neuroobrazowe oraz zaburzenia funkcji poznawczych stwierdzane na różnych etapach przebiegu choroby.

Należy jeszcze wspomnieć o koncepcji badaczki kanadyjskiej Anne Duffy ⁹ opartej na wieloletnich badaniach potomstwa pacjentów z ChAD. Opisuje ona stadia wczesnego rozwoju choroby od niespecyficznych zaburzeń lękowych i snu poprzez łagodne zaburzenia nastroju w okresie młodzieńczym, do wystąpienia pełnych epizodów chorobowych w okresie późnej adolescencji i dorosłości. Przebieg choroby u potomstwa pacjentów leczonych litem może być odrębny w zależności od skuteczności litu u ich rodziców.

Istotną konsekwencją wszystkich opisanych tutaj modeli etapów przebiegu ChAD jest stosowanie leczenia adekwatnego do danego etapu choroby. Wszystkie zwracają uwagę na konieczność wczesnej interwencji, wskazując na jej znaczenie w pierwszym epizodzie choroby, co daje możliwość zapobieżenia jej konsekwencjom neuroanatomicznym, neuropsychologiczym, klinicznym i funkcjonalnym.

Zaburzenie typu spektrum choroby afektywnej dwubiegunowej – dwubiegunowość podprogowa

W DSM-5 utrzymano kryterium czasowe dla rozpoznania epizodu maniakalnego (ChAD typu I) i epizodu hipomanii (ChAD typu II). W przypadku tego ostatniego wynosi on cztery dni. W ostatnich latach podejmuje się jednak próby rozszerzenia pojęcia dwubiegunowości poza ścisłe kryteria diagnostyczne DSM dla ChAD typu I i II, co może nieść istotne konsekwencje terapeutyczne. Pomocna w tym celu okazała się koncepcja krótkotrwałej hipomanii (jeden-trzy dni) ¹⁰ oraz skale do oceny hipomanii, takie jak Mood Disorder Questionnaire (MDQ) ¹¹ oraz Hypomania Checklist-32 (HCL-32). ¹² Pozwoliło to na wyodrębnienie populacji pacjentów, u których rozpoznaje się zaburzenie typu spektrum ChAD lub tzw. dwubiegunowość podprogową (subthreshold bipolarity). Wykazano, że populacja ta stanowi istotny odsetek chorych, u których rozpoznaje się pierwszy lub kolejny epizod depresyjny.

Publikacja badaczy niemieckich z 2009 roku dotyczyła oceny 2210 osób w wieku 14-24 lat z okręgu monachijskiego. Wśród 488 osób, u których obecnie lub w przeszłości stwierdzano epizod depresyjny, u 41,4 proc. wykazano cechy subthreshold bipolarity. W porównaniu z osobami bez cech dwubiegunowości podprogowej osoby te miały większe obciążenie rodzinne stanami maniakalnymi, częściej nadużywały alkoholu i nikotyny oraz częściej współwystępował u nich zespół lęku napadowego. ¹³

W roku 2011 Angst i wsp. ¹⁴ przedstawili rezultaty badania BRIDGE wykonanego w grupie 5635 pacjentów z epizodem depresyjnym. W grupie tej 903 pacjentów (16 proc.) spełniało kryteria DSM-IV dla choroby afektywnej dwubiegunowej, natomiast dodatkowo u 31 proc. pacjentów wykazano pewne cechy dwubiegunowości (bipolar specifier criteria). Ta druga grupa charakteryzowała się większym obciążeniem rodzinnym stanami maniakalnymi i hipomaniakalnymi, większą liczbą przebytych epizodów chorobowych i częstszym nadużywaniem substancji psychoaktywnych.

Korespondują z tym wyniki polskiego badania TRES-DEP, które miało na celu ocenę użyteczności kwestionariusza MDQ i skali HCL-32 dla rozpoznania dwubiegunowości u pacjentów z pierwszym lub nawracającym epizodem depresyjnym oraz ocenę znaczenia dwubiegunowości u takich pacjentów w kontekście gorszego efektu terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych. W badaniu uczestniczyło 150 ośrodków psychiatrycznych ze wszystkich regionów Polski, a końcowa analiza obejmowała 1051 pacjentów (299 mężczyzn, 752 kobiety). W badanej grupie kryteria dwubiegunowości według HCL-32 spełniło 37,5 proc., a według MDQ spełniło 20 proc. badanych. Osoby, które uzyskały pozytywne wyniki w skalach HCL-32 i MDQ charakteryzowały się większym obciążeniem zaburzeniami psychicznymi (depresja, choroba afektywna dwubiegunowa, alkoholizm, samobójstwa) oraz cięższym przebiegiem choroby (wcześniejszy początek choroby, większa liczba epizodów depresyjnych, większa liczba hospitalizacji i większa liczba prób samobójczych). Istotnie większe nasilenie cech dwubiegunowości mierzone skalami HCL-32 i MDQ występowało w grupie pacjentów z depresją, w której działanie leków przeciwdepresyjnych było mniej korzystne. ¹⁵

Rezultaty badań przy zastosowaniu nowych kryteriów diagnostycznych (krótkotrwała hipomania, MDQ i HCL-32) wskazują, że znaczna grupa pacjentów niespełniających kryteriów ChAD typu I i II może być zaliczona do zaburzenia typu spektrum choroby afektywnej dwubiegunowej określanego ostatnio jako dwubiegunowość podprogowa (subthreshold bipolarity). Dotyczy to znacznego odsetka osób, u których rozpoznaje się pierwszy lub kolejny epizod depresyjny. Osoby z depresją, u których stwierdza się cechy dwubiegunowości, wykazują w porównaniu z pozostałymi większe obciążenie rodzinne zaburzeniami psychicznymi, cięższy przebieg choroby i gorsze wyniki terapii lekami przeciwdepresyjnymi.

Jedną z najbardziej istotnych konsekwencji subthreshold bipolarity jest gorsza reakcja terapeutyczna na stosowanie leków przeciwdepresyjnych. Autor niniejszego artykułu dokonał analizy badań wykonanych w ostatnich latach dotyczących reakcji na leki przeciwdepresyjne w zależności od cech dwubiegunowości, jak również potencjalizacji działania leków przeciwdepresyjnych przez leki normotymiczne (mood stabilizers) stosowane w ChAD. ¹⁶ Analiza wykazała istotny związek między słabszą skutecznością leków przeciwdepresyjnych a występowaniem cech dwubiegunowości u pacjentów, u których rozpoznawano depresję. W kontekście uprzedniej propozycji podziału leków normotymicznych, w zależności od chronologii ich wprowadzenia, na leki normotymiczne I i II generacji ¹⁷ okazało się, że skuteczność w zakresie potencjalizacji leków przeciwdepresyjnych w depresji lekoopornej wykazują nie tylko leki normotymiczne I generacji (głównie sole litu), ale również leki normotymiczne II generacji, takie jak lamotrygina oraz atypowe leki przeciwpsychotyczne (głównie kwetiapina, olanzapina czy arypiprazol). Niektóre z tych ostatnich zyskały już oficjalne rekomendacje do takiego stosowania.

Leczenie depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W kontekście poprzedniego rozdziału, stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ChAD pozostaje sprawą niejednoznaczną, choć w praktyce w chorobie tej używa się ich na bardzo szeroką skalę. Do najbardziej kontrowersyjnych zagadnień należy długotrwałe stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ChAD, skuteczność kombinacji z lekami normotymicznymi oraz ryzyko wystąpienia zmiany fazy na (hipo)maniakalną.

W roku 2013 opublikowano raport w sprawie stosowania leków przeciwdepresyjnych w ChAD opracowany przez zespół powołany przez International Society of Bipolar Disorders, którym kierował prof. Eduard Vieta z Barcelony. ¹⁸ W skład panelu 67 ekspertów wchodził również autor niniejszego artykułu. Na podstawie analizy dotychczasowego piśmiennictwa i uzyskiwania konsensusu metodą Delphi przyjęto 12 stwierdzeń dotyczących stosowania leków przeciwdepresyjnych w ChAD.

1. W leczeniu ostrego epizodu depresji w przebiegu ChAD I i II leki przeciwdepresyjne jako dodatek do leków normotymicznych można stosować, jeżeli uprzednio były skuteczne.

2. W leczeniu ostrego epizodu depresji w przebiegu ChAD I i II leków przeciwdepresyjnych jako dodatku do leków normotymicznych nie należy stosować, jeżeli występują dwa lub więcej objawy (hipo)manii, objawy agitacji lub przebieg rapid cycling.

3. Leczenie podtrzymujące za pomocą leków przeciwdepresyjnych dodanych do leków normotymicznych można rozważyć, jeżeli nastąpił nawrót depresji po odstawieniu leków przeciwdepresyjnych.

4. Monoterapii lekami przeciwdepresyjnymi nie należy stosować w ChAD typu I.

5. Monoterapii lekami przeciwdepresyjnymi nie należy stosować w depresji w przebiegu ChAD typu I i II, jeżeli występują dwa lub więcej objawy (hipo)manii.

6. U pacjentów z ChAD, u których rozpoczęto stosowanie leków przeciwdepresyjnych, należy monitorować możliwość wystąpienia objawów (hipo)manii: w takim przypadku leki te należy odstawić.

7. Leków przeciwdepresyjnych nie należy stosować, jeżeli w trakcie uprzedniego leczenia przeciwdepresyjnego występowały objawy manii, hipomanii lub epizodów mieszanych.

8. Leków przeciwdepresyjnych nie należy stosować u pacjentów z ChAD ze znaczną zmiennością nastroju (dużą liczbą epizodów lub rapid cycling).

9. Leków przeciwdepresyjnych nie należy stosować w przebiegu epizodów mieszanych maniakalnych lub depresyjnych.

10. Leków przeciwdepresyjnych nie należy stosować u pacjentów, u których przeważają epizody mieszane.

11. Stosowane leki przeciwdepresyjne należy odstawić w przypadku aktualnego wystąpienia epizodu mieszanego.

12. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych typu selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny i noradrenaliny (np. wenlafaksyna) lub trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jako dodatek do leków normotymicznych należy rozważyć tylko, gdy inne leki przeciwdepresyjne nie były skuteczne i należy wtedy monitorować możliwość wystąpienia zmiany fazy lub innych objawów destabilizacji nastroju.

Autorzy konsensusu uważają, że powyższe stwierdzenia stanowić będą wskazówki dla psychiatrów, aby stosowanie przez nich leków przeciwdepresyjnych w ChAD przyniosło największe korzyści dla pacjentów.