Przewlekły stres, kortyzol i wyrównanie cukrzycy Znaczenie kliniczne i diagnostyka zaburzeń osi podwzgórze–przysadka–nadnercza

mogą prowadzić do zaburzeń tolerancji glukozy lub do rozwoju cukrzycy.

Działanie kortyzolu

Kortyzol działa ogólnoustrojowo, wpływając m.in. na wątrobę, mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową i trzustkę, a więc narządy kluczowe dla regulacji gospodarki węglowodanowej. Jego wydzielanie ma rytm dobowy i pulsacyjny – najwyższe stężenie obserwuje się rano, a najniższe ok. północy. Znaczenie kliniczne ma również tkankowy metabolizm kortyzolu, regulowany przez dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowe typu 1 i 2, które odpowiednio nasilają lub ograniczają miejscowe działanie hormonu. Należy podkreślić, że hormon adrenokortykotropowy (ACTH – adrenocorticotropic hormone) odpowiada głównie za syntezę kortyzolu i androgenów nadnerczowych takich jak dehydroepiandrosteron (DHEA), natomiast wydzielanie aldosteronu pozostaje przede wszystkim zależne od układu renina–angiotensyna–aldosteron.

Badanie stężenia kortyzolu

Pomiar kortyzolu całkowitego w surowicy

Interpretacja stężenia kortyzolu w surowicy wymaga uwzględnienia pory pobrania materiału, ponieważ wydzielanie hormonu podlega rytmowi dobowemu. Oznaczenie wykonuje się najczęściej rano, zwykle między godziną 6:00 a 8:00, jednak należy pamiętać, że oznaczenie kortyzolu w surowicy, zwłaszcza jednorazowe, ma ograniczoną wartość w diagnostyce hiperkortyzolemii i nie należy do preferowanych badań przesiewowych w kierunku zespołu Cushinga.

W surowicy oznacza się przede wszystkim kortyzol całkowity, którego większość jest związana z białkami, głównie z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG – corticosteroid-binding globulin) oraz w mniejszym stopniu z albuminą. Z tego powodu ciąża oraz stosowanie doustnych estrogenów mogą prowadzić do zawyżenia stężenia kortyzolu całkowitego bez rzeczywistego wzrostu frakcji wolnej.

Należy także podkreślić, że przejściowy wzrost stężenia kortyzolu może występować w przebiegu ostrego stresu i innych stanów czynnościowo aktywujących oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, dlatego pojedynczy wynik podwyższony nie upoważnia do rozpoznania hiperkortyzolemii ¹ .

Oznaczanie wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu

Oznaczanie wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu należy do podstawowych badań przesiewowych stosowanych w diagnostyce hiperkortyzolemii, ponieważ odzwierciedla wydalanie niezwiązanej z białkami frakcji hormonu. Warunkiem uzyskania wiarygodnego wyniku jest prawidłowo przeprowadzona, kompletna 24-godzinna zbiórka moczu. Ze względu na zmienność dobowego wydalania kortyzolu rozpoznanie hiperkortyzolemii powinno opierać się na stwierdzeniu nieprawidłowych wartości w co najmniej 2 niezależnych zbiórkach. Należy jednak pamiętać, że przydatność tej metody jest ograniczona w przypadku niepełnej zbiórki moczu, znacznego upośledzenia czynności nerek oraz w łagodnych lub cyklicznych postaciach hiperkortyzolemii.

Oznaczanie wolnego kortyzolu w ślinie

Oznaczanie kortyzolu w ślinie jest metodą nieinwazyjną, pozwalającą na ocenę biologicznie czynnej frakcji hormonu. W praktyce klinicznej wykorzystuje się przede wszystkim oznaczenie późnowieczornego kortyzolu w ślinie, najczęściej pobieranego przed snem lub ok. północy, co umożliwia ocenę zaniku fizjologicznego nocnego spadku stężenia kortyzolu, często będącego wczesnym wykładnikiem hiperkortyzolemii. Ze względu na zmienność wydzielania hormonu zaleca się wykonanie co najmniej 2 niezależnych oznaczeń.

Metoda ta należy do zalecanych badań przesiewowych, jednak interpretacja wyniku powinna uwzględniać rytm snu i czuwania, choroby współistniejące oraz stosowaną metodę oznaczenia. U kobiet ciężarnych oznaczenie późnowieczornego stężenia kortyzolu w ślinie może być szczególnie przydatne, ponieważ nie zależy od zmian stężenia białek wiążących kortyzol.

Test hamowania 1 mg deksametazonu

Test hamowania polega na doustnym podaniu 1 mg deksametazonu ok. godziny 23:00, a następnie oznaczeniu stężenia kortyzolu w surowicy następnego dnia rano. Za prawidłową odpowiedź uznaje się zahamowanie stężenia kortyzolu do wartości ≤1,8 μg/dl (50 nmol/l). Wynik powyżej tej wartości wymaga dalszej weryfikacji, ponieważ test cechuje się dużą czułością, ale ograniczoną swoistością. Fałszywie dodatnie wyniki mogą występować m.in. u chorych przyjmujących estrogeny, kobiet w ciąży, u pacjentów przyjmujących leki przyspieszające metabolizm deksametazonu oraz w stanach przebiegających z czynnościową aktywacją osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, takich jak depresja, alkoholizm lub źle kontrolowana cukrzyca.

Inne badania pomocnicze

W diagnostyce zaburzeń osi podwzgórze–przysadka–nadnercza pomocnicze znaczenie mają oznaczenia ACTH, siarczanu DHEA (DHEA-S) oraz elektrolitów. Badanie ACTH jest przydatne przede wszystkim w różnicowaniu przyczyn hiper- i hipokortyzolemii. DHEA-S może pośrednio odzwierciedlać czynność androgenową nadnerczy, a jego wysokie stężenie – nasuwać podejrzenie hormonalnie czynnego raka kory nadnerczy, jednak nie ma wartości rozstrzygającej. Z kolei hiponatremia i hiperkaliemia przemawiają za pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy ¹ .

Kortyzol we włosach

Oznaczanie kortyzolu we włosach jest nieinwazyjną metodą oceny długotrwałej ekspozycji na kortyzol i znajduje zastosowanie głównie w badaniach nad przewlekłym stresem ² . W przeciwieństwie do oznaczeń w surowicy, ślinie i moczu odzwierciedla aktywność osi podwzgórze–przysadka–nadnercza z okresu tygodni lub miesięcy, jednak ze względu na wpływ cech włosa, zabiegów kosmetycznych i ograniczoną standaryzację pozostaje przede wszystkim narzędziem badawczym.

Przyczyny hiperkortyzolemii i różnicowanie z hiperkortyzolemią czynnościową

Najczęstszą przyczyną zespołu Cushinga jest postać jatrogenna, związana z przewlekłą ekspozycją na egzogenne glikokortykosteroidy, zwykle stosowane w dawkach suprafizjologicznych. Wśród przyczyn endogennych najczęściej rozpoznaje się zespoły ACTH-zależne, przede wszystkim chorobę Cushinga spowodowaną gruczolakiem przysadki wydzielającym ACTH, która stanowi najczęstszą przyczynę endogennej hiperkortyzolemii.

Do przyczyn ACTH-niezależnych należą natomiast guzy nadnerczy wydzielające kortyzol, takie jak gruczolak kory nadnerczy, obustronna makroguzkowa choroba kory nadnerczy oraz rak kory nadnerczy. Rzadziej nadmiar kortyzolu wynika z ektopowego wydzielania ACTH przez guzy neuroendokrynne. Stany te należy odróżnić od czynnościowej hiperkortyzolemii, określanej jako pseudozespół Cushinga, która może występować m.in. w przebiegu depresji, zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, otyłości, insulinooporności lub źle kontrolowanej cukrzycy. W takich sytuacjach dochodzi do aktywacji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, ale nie jest to równoznaczne z rozpoznaniem endogennego zespołu Cushinga.

Kortyzol a gospodarka węglowodanowa – dane kliniczne

Zależność między stężeniem kortyzolu a parametrami glikemii

W badaniu przeprowadzonym wśród grupy ponad 4200 Afroamerykanów (średnia wieku 55 lat ±13) oceniano zależność pomiędzy pomiarami glikemii a stężeniem kortyzolu ³ . U osób bez rozpoznanej cukrzycy wyższe stężenie kortyzolu było związane z wyższą glikemią na czczo oraz gorszą funkcją komórek β. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 wyższe stężenie kortyzolu łączyło się zarówno z wyższą glikemią na czczo, jak i z większą wartością hemoglobiny glikowanej (HbA_1c). W całej badanej populacji wyższe poranne wartości kortyzolu były ponadto związane z większym prawdopodobieństwem współistnienia cukrzycy typu 2. Wyniki te wspierają pogląd, że aktywacja osi podwzgórze–przysadka–nadnercza może odgrywać istotną rolę w zaburzeniach gospodarki węglowodanowej.

Zależność między stężeniem kortyzolu a wydzielaniem insuliny

Zależność między stężeniem kortyzolu a wydzielaniem insuliny oceniono w badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Japonii, obejmującym ponad 1000 osób w średnim wieku 54,1 ±15,1 roku ⁴ . Z analizy wykluczono pacjentów stosujących leki przeciwcukrzycowe oraz glikokortykosteroidy. Ocenę zależności między stężeniem kortyzolu w surowicy a insulinoopornością i czynnością komórek β przeprowadzono z użyciem wskaźników HOMA-IR i HOMA-β, obliczanych na podstawie stężeń glukozy i insuliny na czczo.

Wykazano, że wyższe stężenie kortyzolu było istotnie związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, natomiast nie stwierdzono istotnej zależności między stężeniem kortyzolu a insulinoopornością. Wyniki te sugerują, że nawet stężenia kortyzolu mieszczące się w zakresie fizjologicznym mogą niekorzystnie wpływać na funkcję komórek β trzustki.

Związek dobowego profilu kortyzolu i wydalania katecholamin z cukrzycą

W badaniu obejmującym ponad 1000 osób w wieku 45-84 lat oceniano zależność między dobowym profilem kortyzolu w ślinie a wydalaniem katecholamin w moczu u chorych z cukrzycą i bez cukrzycy ⁵ . Uczestnicy oddawali do 18 próbek śliny w ciągu 3 kolejnych dni, co pozwoliło ocenić stężenie kortyzolu po przebudzeniu, tempo jego wczesnego i późnego spadku oraz pole pod krzywą. W nocnej zbiórce moczu oznaczano stężenia dopaminy, adrenaliny i noradrenaliny.

U osób z cukrzycą stwierdzono mniejszą odpowiedź kortyzolową po przebudzeniu, a u mężczyzn także niższe wydalanie katecholamin w moczu niż u osób bez cukrzycy. U kobiet z cukrzycą obserwowano natomiast wyższe wartości kortyzolu. Wyniki te sugerują, że cukrzycy mogą towarzyszyć zaburzenia regulacji neuroendokrynnej, częściowo odmienne u kobiet i mężczyzn.

Związek stężenia kortyzolu z otyłością

Zależność między otyłością a dobowym profilem kortyzolu oceniono w badaniu obejmującym ponad 1000 osób w średnim wieku 65 ±9,8 roku ⁶ . Na podstawie 6 oznaczeń kortyzolu w ślinie analizowano m.in. reakcję kortyzolową po przebudzeniu oraz tempo spadku stężenia hormonu w ciągu dnia. Otyłość oceniano na podstawie wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) i obwodu talii. Wyższy BMI i większy obwód talii wiązały się z niższym stężeniem kortyzolu po przebudzeniu, słabszą reakcją kortyzolową po przebudzeniu oraz bardziej spłaszczonym profilem porannym, co może wskazywać na zaburzenie rytmu wydzielania kortyzolu u osób z otyłością.

Stężenie kortyzolu a zespół metaboliczny

Zależność między profilem dobowym kortyzolu a występowaniem zespołu metabolicznego oceniono również w analizie 726 osób w wieku 48-89 lat bez rozpoznanej cukrzycy typu 2 ⁷ . Na podstawie wielokrotnych oznaczeń kortyzolu w ślinie wykonanych w ciągu 3 dni analizowano reakcję kortyzolową po przebudzeniu, spadek stężenia hormonu w ciągu dnia oraz całkowitą ekspozycję na kortyzol. Wbrew pierwotnym założeniom obecność zespołu metabolicznego była związana z niższym, a nie wyższym całkowitym dobowym stężeniem kortyzolu. Autorzy nie stwierdzili jednak jednego spójnego wzorca zaburzeń rytmu dobowego kortyzolu u osób z zespołem metabolicznym bez cukrzycy.

Dobowy rytm wydzielania kortyzolu u chorych na cukrzycę typu 2

Zaburzenia dobowego rytmu wydzielania kortyzolu u chorych na cukrzycę typu 2 oceniano m.in. w badaniu obejmującym 3500 osób w wieku 50-74 lat, z czego 238 miało rozpoznaną cukrzycę typu 2 ⁸ . U uczestników oznaczano stężenie kortyzolu w 6 próbkach śliny pobieranych w ciągu dnia: po przebudzeniu, po 30 min, a następnie po 2,5, 8 i 12 h oraz przed snem. Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 dobowe nachylenie spadku stężenia kortyzolu było bardziej spłaszczone, a wartości wieczorne – wyższe niż u osób bez cukrzycy.

Podobne wyniki uzyskano w badaniu, w którym analizowano profil dobowy kortyzolu u 979 osób, w tym 63 chorych na cukrzycę typu 2 ⁹ . Próbki śliny pobierano po przebudzeniu, po 30 min oraz po 8 i 14 h. Także w tej analizie stwierdzono spłaszczenie rytmu dobowego kortyzolu u osób z cukrzycą typu 2, z niższymi wartościami porannymi i wyższymi stężeniami popołudniowymi oraz wieczornymi. Wyniki obu badań wskazują, że cukrzycy typu 2 może towarzyszyć dysregulacja osi podwzgórze–przysadka–nadnercza.

Wpływ stresu na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2

W badaniu obejmującym 7956 dorosłych Amerykanów w średnim wieku oceniano związek między stresującymi wydarzeniami życiowymi a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 ¹⁰ . Ryzyko zachorowania wzrastało istotnie o 6% na każdą jednostkę skumulowanego stresu, o 5% na każdą jednostkę stresu doświadczanego w ciągu życia oraz o 23% na każdą jednostkę niedawno przebytego stresu. Wyniki te sugerują, że zarówno przewlekłe nagromadzenie obciążeń stresowych, jak i ostre, istotne wydarzenia stresowe mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Podobne obserwacje poczyniono w badaniu przeprowadzonym wśród 12 844 australijskich kobiet urodzonych w latach 1946-1951 ¹¹ . Uczestniczki wypełniały kwestionariusze w latach 1998, 2001, 2004, 2007 i 2010, a uzyskane dane poddano analizie wieloczynnikowej. Wykazano, że umiarkowany lub wysoki poziom odczuwanego stresu wiązał się z 2,3-krotnym wzrostem ryzyka rozpoznania cukrzycy typu 2 w kolejnych 3 latach.

Zależność ta utrzymywała się również po uwzględnieniu potencjalnych mediatorów, takich jak nadciśnienie tętnicze, aktywność fizyczna i wskaźnik masy ciała, chociaż po rozdzieleniu wpływu bezpośredniego i pośredniego była nieco słabsza. Wyniki te wskazują, że przewlekły stres może stanowić niezależny czynnik ryzyka cukrzycy typu 2 u kobiet w średnim wieku.

Wpływ przewlekłego stresu i aktywacji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza (HPA – hypothalamic–pituitary–adrenal axis) na kontrolę glikemii pokazano na rycinie 1.

Rycina 1. Wpływ przewlekłego stresu na kontrolę glikemii*

Łagodna autonomiczna hipersekrecja kortyzolu a zaburzenia gospodarki węglowodanowej

Szczególną postacią zaburzeń wydzielania kortyzolu jest łagodna autonomiczna hipersekrecja kortyzolu (MACS – mild autonomous cortisol secretion), rozpoznawana najczęściej u chorych z incydentaloma nadnercza, bez pełnoobjawowego fenotypu zespołu Cushinga; rozpoznanie rozważa się przy stężeniu kortyzolu po teście hamowania 1 mg deksametazonu >1,8 μg/dl (50 nmol/l), po wykluczeniu jawnego zespołu Cushinga ¹² .

U tych pacjentów częściej dominują nieswoiste, ale klinicznie istotne cechy fenotypowe, takie jak: nadciśnienie tętnicze, stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, dyslipidemia, otyłość centralna, osteoporoza i zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, podczas gdy klasyczne oznaki hiperkortyzolemii mogą być skąpe lub nieobecne. Z tego względu o MACS warto pamiętać zwłaszcza u chorych z incydentaloma nadnercza i współistniejącymi zaburzeniami metabolicznymi niewspółmiernymi do obrazu klinicznego.

Diabetes distress a wyrównanie cukrzycy

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetolo-gicznego (PTD) ocena stanu psychicznego powinna stanowić stały element opieki diabetologicznej i obejmować m.in. stres cukrzycowy (diabetes distress), depresję, lęk przed hipoglikemią, zaburzenia snu oraz sposób stosowania się do zaleceń ¹³ . PTD podkreśla, że przy braku dostępu do psychologa wstępnej oceny powinien dokonać lekarz prowadzący.

Ma to istotne znaczenie kliniczne, ponieważ diabetes distress wiąże się z gorszą kontrolą glikemii i słabszą samoopieką, a jedną z możliwych dróg tego wpływu jest przewlekła aktywacja osi podwzgórze–przysadka–nadnercza i zaburzenie profilu kortyzolu ¹⁴ . W praktyce oznacza to, że u chorego z pogorszeniem wyrównania metabolicznego należy ocenić nie tylko farmakoterapię i dietę, ale także poziom stresu i obciążenia chorobą, ponieważ czynniki te mogą bezpośrednio wpływać na wartość hemoglobiny glikowanej i codzienną samokontrolę.

Kiedy poszukiwać hiperkortyzolemii u chorego na cukrzycę?

Diagnostykę zaburzeń wydzielania kortyzolu należy rozważyć przede wszystkim u chorych z cukrzycą trudną do wyrównania mimo intensywnej, wielolekowej farmakoterapii, a także u pacjentów, u których w młodym wieku niemal równocześnie rozpoznaje się cukrzycę i nadciśnienie tętnicze, mimo fenotypu niesugerującego typowej cukrzycy typu 2. Czujność diagnostyczną powinny dodatkowo zwiększać oporne nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, otyłość centralna oraz bardziej swoiste cechy hiperkortyzolemii.

Tabela 1. Najczęstsze objawy kliniczne nadmiaru i niedoboru kortyzolu

Takie podejście jest uzasadnione, ponieważ nadmiar kortyzolu może istotnie pogarszać homeostazę glukozy, a w wyselekcjonowanej grupie chorych z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 hiperkortyzolemię stwierdzano nawet u ok. 1/4 pacjentów ^{15, 16} . Objawy nieprawidłowego stężenia kortyzolu we krwi przedstawiono w tabeli 1.

Podsumowanie

Kortyzol odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej, a jego przewlekły nadmiar może być jedną z przyczyn pogorszenia wyrównania metabolicznego. W codziennej praktyce diabetologicznej zaburzenia wydzielania kortyzolu należy brać pod uwagę przede wszystkim u chorych z cukrzycą trudną do wyrównania, zwłaszcza jeśli współistnieją cechy kliniczne i choroby towarzyszące hiperkortyzolemii. Szczególnej czujności wymagają również pacjenci z incydentaloma nadnercza i łagodną autonomiczną hipersekrecją kortyzolu. Jednocześnie ocena stresu cukrzycowego, depresji, lęku i innych problemów psychologicznych powinna stanowić stały element opieki, ponieważ czynniki te wpływają na compliance, samokontrolę i skuteczność leczenia.