Endokrynologia
Choroba Cushinga – nie tylko wypisana na twarzy
O najczęstszych objawach i najnowszych zasadach diagnostyczno-terapeutycznych z prof. dr. hab. med. Krzysztofem Sworczakiem, kierownikiem Katedry i Kliniki Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych GUMed, rozmawia Olga Tymanowska
MT: Jakie są klasyczne objawy choroby Cushinga?
prof. dr hab. med. Krzysztof Sworczak
PROF. KRZYSZTOF SWORCZAK: Za najbardziej typowe uważa się współwystępowanie czterech objawów: otyłości typu centralnego, nadciśnienia tętniczego, zaników mięśniowych i skłonności do powstawania podbiegnięć krwawych.
Otyłość centralna jest szczególnie charakterystyczną cechą choroby Cushinga. Mówimy o niej, gdy dochodzi do przemieszczenia się tkanki tłuszczowej na obręcz barkową i biodrową. Gromadzi się ona także w dołach nadobojczykowych i na karku (kark bawoli, kiedyś określany jako kark Madelunga). Twarz przypomina księżyc w pełni (moon face). U części chorych, kiedy patrzymy en face, nie widać małżowin usznych. To też bardzo charakterystyczny objaw, podobnie jak zaniki mięśniowe, które powodują, że kończyny dolne i górne są szczupłe. Pacjenci zgłaszają osłabienie i miopatię. Zmiany w mięśniach spowodowane są nasilonym katabolizmem białek. Jednym z pierwszych mięśni, który ulega zanikowi, jest pośladkowy. W późniejszej fazie choroby zanikają mięśnie obręczy biodrowej i barkowej.
Charakterystyczna jest też plethora i fioletowe szerokie rozstępy, zwykle powyżej 1 cm szerokości, zlokalizowane na podbrzuszu i w okolicach pach.
U większości pacjentów obserwuje się także skłonność do powstawania podbiegnięć krwawych, nawet przy niewielkich urazach, trudność w gojeniu się ran, a także cienką, pergaminową skórę, przez którą prześwitują naczynia krwionośne. Towarzyszy temu ogólne osłabienie, zła tolerancja wysiłku, a także zaburzenia snu, chwiejność emocjonalna, depresja, lęk, a w niektórych przypadkach zaburzenia funkcji poznawczych czy stany psychotyczne.
Zespół i choroba Cushinga
Zespół Cushinga jest wynikiem przewlekłego, podwyższonego stężenia kortyzolu w ustroju. Większość przypadków (postać egzogenna) ma podłoże jatrogenne i wywołana jest przewlekłym podawaniem glikokortykosteroidów. Natomiast najczęstszą przyczyną zespołu Cushinga uwarunkowanego czynnikami endogennymi jest choroba Cushinga, związana z obecnością gruczolaka przysadki produkującego kortykotropinę (ACTH).
Rzadziej mamy do czynienia z zespołem ektopowego wydzielania ACTH i CRH. W tej postaci zespołu Cushinga hormon adrenokortykotropowy jest wydzielany w znacznych ilościach przez guzy wywodzące się z komórek neuroendokrynnych. Najczęściej jest to: rak drobnokomórkowy płuca i guzy neuroendokrynne o różnej lokalizacji (płuca, oskrzela, grasica, jelita, trzustka, jajniki), guzy chromochłonne, rak rdzeniasty tarczycy i rak neuroendokrynny trzustki.
Natomiast postać niezależna od ACTH, wywołana autonomiczną nadczynnością kory nadnerczy, dotyczy około 15 proc. przypadków. Najczęściej jest spowodowana obecnością pierwotnego guza nadnercza, zarówno raka, jak i gruczolaka, lub obustronnym rozrostem kory nadnerczy.
U kobiet typowe są objawy androgenizacji: hirsutyzm, łysienie androgenowe, trądzik i przetłuszczanie skóry oraz zaburzenia w układzie gonadalnym: problemy z zajściem w ciążę, poronienia, zaburzenia miesiączkowania czy wtórny brak miesiączki. U mężczyzn impotencja i zmniejszone libido.
W przebiegu choroby Cushinga dochodzi także do zaburzeń metabolicznych (upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzyca, osteoporoza, zaburzenia lipidowe czy kamica nerkowa), zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia i hipofosfatemia) czy zaburzeń układu immunologicznego (ciężkie zakażenia bakteryjne i grzybicze, zakażenia oportunistyczne).
Obraz kliniczny często jest jednak nietypowy i wymaga różnicowania z chorobami dającymi podobne objawy (tzw. pseudo-Cushing). Pamiętajmy, że plethora, twarz przypominająca księżyc w pełni, zanik mięśni, a także podwyższone stężenie kortyzolu często występują też u osób z depresją oraz nadużywających alkohol. W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie wnikliwej diagnostyki różnicowej.
Przypadek kliniczny
Sześćdziesięcioletnia pacjentka została przyjęta dwa lata temu do Kliniki Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych GUMed z podejrzeniem choroby Cushinga. Skierowanie otrzymała od lekarza POZ z poradni w Człuchowie ze względu na dość typowe objawy tej choroby w postaci obrzęku twarzy, zaczerwienienia skóry (plethora) oraz twarzy przypominającej księżyc w pełni (moon face). W wywiadzie odnotowano trwające od pięciu lat nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię. Od 10 lat kobieta paliła papierosy. W wykonanych przed przyjęciem badaniach (na hospitalizację czekała dwa i pół miesiąca) nieprawidłowa krzywa cukrowa oraz podwyższone stężenie kortyzolu w surowicy.
W czasie dwudniowej hospitalizacji powtórzyliśmy badania. Wyniki nie wykazały odchyleń od normy. Wykluczyliśmy cukrzycę, nadciśnienie tętnicze oraz hipokaliemię. Stężenie kortyzolu w surowicy również było prawidłowe. W związku z tym wypisaliśmy pacjentkę ze szpitala i skierowaliśmy do poradni POZ w Człuchowie z zaleceniem dalszej obserwacji.
Dokładnie 12 miesięcy później otrzymaliśmy telefon od lekarza z poradni, gdzie leczyła się chora, z informacją, że wszystkie dolegliwości powróciły. Wówczas w trybie pilnym przyjęliśmy ją na oddział. Okazało się, że ma objawy cushingoidalne oraz bardzo głęboką hipokaliemię.
Badanie podmiotowe wykazało, że kobieta regularnie traci na wadze, czemu towarzyszy kaszel i łatwa męczliwość. Badanie TK klatki piersiowej uwidoczniło pierwotnego gruczołowego raka płuca (lung adenocarcinoma), co zostało ostatecznie potwierdzone w biopsji. Guz okresowo wydzielał hormon adrenokortykotropowy (adrenocorticotropic hormone – ACTH). To powodowało występowanie przemijających objawów cushingoidalnych (cykliczny zespół Cushinga). Podjęliśmy decyzję o konieczności przeprowadzenia zabiegu operacyjnego (torakochirurgicznego).
Po operacji wszystkie cechy cushingoidalne cofnęły się. Ustąpiły też zaburzenia ustrojowe. Pacjentka w stanie dobrym została wypisana ze szpitala. Po pół roku doszło do wznowy. Chora, mimo włączenia chemioterapii, zmarła.
Szczególną postacią choroby, która może sprawić trudności diagnostyczne nawet doświadczonym endokrynologom, jest cykliczny zespół Cushinga. Charakteryzuje się on okresami nasilenia i remisji objawów klinicznych oraz zaburzeń laboratoryjnych. Objawy hiperkortyzolemii mogą występować bardziej lub mniej regularnie i przedzielone są okresami normokortyzolemii trwającymi wiele dni, miesięcy lub nawet lat.
Wskazania do farmakoterapii hiperkortyzolemii
- Leczenie zagrażających życiu powikłań hiperkortyzolemii: ostre psychozy, ciężkie infekcje, ciężkie nadciśnienie tętnicze.
- Przygotowanie do zabiegu radykalnego.
- Leczenie osób z przetrwałą hiperkortyzolemią bez możliwości dalszego leczenia radykalnego.
- Terapia osób, które nie wyrażają zgody na zabieg operacyjny, i tych, u których ryzyko wynikające z interwencji chirurgicznej przewyższa spodziewane korzyści.
Cykliczny zespół Cushinga najczęściej występuje u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga – nadczynność przysadki, zespół ektopowego wydzielania ACTH w przebiegu takich nowotworów jak: rakowiak grasicy, płuca, trzustki, nerki czy żołądka. Rzadziej w formie cyklicznej spotykany jest niezależny od ACTH zespół Cushinga (guz kory nadnerczy lub guzkowy przerost nadnerczy). Cykliczny zespół Cushinga należy do rzadkich schorzeń w endokrynologii. Można go rozpoznać w przypadku trzech lub więcej epizodów hiperkortyzolemii. Mechanizmy biorące udział w cykliczności hiperkortyzolemii nie są znane, ale przypuszcza się, że wpływ mogą mieć niektóre pokarmy, stres, ciąża, menopauza, antykoncepcja, HTZ i inne leki.
MT: Jakie badania powinny być wykonane przy podejrzeniu choroby Cushinga?
K.S.: W przypadku podejrzenia zespołu lub choroby Cushinga, należy przeprowadzić badania ogólne (stężenie sodu i potasu w surowicy, morfologię i glikemię) oraz wykonać badania hormonalne. W diagnostyce bardzo przydają się stare zdjęcia pacjenta, co pozwala zaobserwować dynamikę zmian chorobowych. Ważną wskazówką diagnostyczną jest też przebieg choroby. W raku kory nadnerczy i w większości przypadków zespołu Cushinga w przebiegu ektopowego wydzielania ACTH objawy są gwałtowne i dynamicznie narastają. Natomiast przebieg choroby Cushinga jest zazwyczaj wieloletni, choć zdarzają się przypadki o bardzo szybkiej dynamice nasilenia zmian, co spowodowane jest zmniejszoną ekspresją receptorów glikokortykosteroidowych na komórkach kortykotropowych upośledzających hamowanie zwrotne wydzielania ACTH. Szczyt zachorowań to trzecia-piąta dekada życia. Na postać przysadkową i nadnerczową choroby Cushinga z reguły zapadają kobiety. U mężczyzn częściej rozpoznaje się postać z ektopowym wydzielaniem ACTH. Natomiast występowanie zespołu Cushinga u dziecka świadczy o raku kory nadnerczy.
MT: Jakie podstawowe kroki diagnostyczne powinny być podjęte?
K.S.: Kluczowe jest oznaczanie stężenia kortyzolu w surowicy o różnych porach. Jednorazowe oznaczenie stężenia kortyzolu nie ma wartości diagnostycznej ze względu na rytmy dobowe hormonów i ich pulsacyjny wyrzut, co może doprowadzić do uzyskania nieprawidłowych wyników.
Dodatkowo warto oznaczyć stężenia androgenów i ACTH w surowicy.
Trzeba przy tym pamiętać, że chory musi być odpowiednio przygotowany do badania. Powinien być wypoczęty, zrelaksowany. Trudno taki stan osiągnąć w ambulatorium, dlatego zaleca się, żeby diagnostyka choroby Cushinga odbywała się w szpitalu podczas kilkudniowej hospitalizacji. Na wyniki badań wpływ mogą mieć także przyjmowane przez pacjenta leki i suplementy diety (witamina D, nienasycone kwasy tłuszczowe omega) oraz palenie papierosów.