Artemizynina uratowała życie milionom ludzi

Sahary. Wysokie ryzyko zachorowania występuje w krajach Afryki Zachodniej (Ghana, Togo), a także w popularnej wśród turystów części wschodniej, jak Kenia i Tanzania. Obszarem zagrożenia są też wyspy Oceanii, Azja, Ameryka Południowa i Środkowa. 

Na obszarach nieendemicznych choroba także występuje ze względu na podróże, np. w Stanach Zjednoczonych rocznie stwierdza się 1,5-2 tys. przypadków, głównie u niedawnych podróżników. Malaria wróciła także do Europy: zakażenia stwierdzono w ostatnich latach w Grecji i we Włoszech. W Polsce rocznie rozpoznawanych jest kilkadziesiąt zachorowań, ale wyłącznie u osób ugryzionych przez komara w trakcie egzotycznej podróży. Jednak podobnie jak południe Europy mamy potencjalnie klimat, który sprzyja przenoszeniu się zarodźca malarii. Występuje zatem zagrożenie powstaniem ognisk zakażeń ze względu na przenoszenie pasożyta przez komary inwazyjne, zdolne przenosić chorobę z chorego, który nabył ją w czasie podróży do obszarów endemicznych, na inne osoby.

Próby przejęcia kontroli nad malarią trwają od zarania ludzkości. W poprzednim odcinku pt. „Lek na zimnicę” (MT 2015;9:77-9) opisałam losy chininy, która zapoczątkowała jedną z dwóch zasadniczych możliwości terapii przeciwmalarycznych, a której początek wywodzi się z Nowego Świata i sięga XVII wieku.

W dzisiejszym odcinku historia artemizyniny, tym razem leku chińskiego, którego roślinne źródło znane było już w IV wieku.

Waga odkryć naukowych w dziedzinie malarii znajduje odzwierciedlenie w sporej liczbie przyznanych w tym zakresie Nagród Nobla: dotychczas było ich cztery (tab. 1), a 5 października tego roku Komitet Noblowski przyznał Chince, profesor medycyny tradycyjnej Tu Youyou nagrodę za odkrycie artemizyniny (ryc. 1).

Ryc. 1. Tu Youyou jako studentka w 1951 roku podczas pracy laboratoryjnej na Akademii Medycznej w Pekinie. Obok jej ówczesny opiekun naukowy Lou Zhicen.

Walka rewolucyjna

W latach 60. XX wieku z północnego Wietnamu do komunistycznego dyktatora Chin Mao Tse-tunga wpłynął apel o pomoc, bowiem wojownicy ginęli z powodu zakażenia zarodźcami malarii opornymi na znane wówczas leki, pochodne chininy. Mao wezwał wówczas swoich najlepszych naukowców do rozwiązania tego problemu.

Warto oczywiście zauważyć, że z identycznym problemem borykała się armia amerykańska walcząca w Wietnamie, i jednocześnie w Stanach Zjednoczonych rozpoczęto poszukiwania remedium, co zresztą doprowadziło do wyprodukowania pochodnej chininy – meflochiny w Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR). Lek niestety okazał się niebezpieczny, gdyż wywoływał urojenia paranoiczne. W 2003 roku w trakcie interwencji w Liberii dziesiątki amerykańskich marines wolało zachorować na malarię, niż brać meflochinę. Bali się, że po powrocie do domu zabiją żony, co zdarzyło się w kilku przypadkach żołnierzom sił specjalnych po powrocie z Afganistanu w 2002 roku.

Projekt 523

Ale wróćmy do artemizyniny. Wielki program badawczy pod nazwą Projekt 523 wystartował w Chinach 23.05.1967 roku. Rzesza chińskich naukowców rozpoczęła benedyktyńską pracę. Jedna grupa miała przetestować ok. 40 tys. znanych związków chemicznych. Natomiast druga miała poszukiwać w naturze, śląc m.in. wysłanników do chińskich wiosek, aby pozyskali receptury znachorów na gorączkę malaryczną. Przez ręce tego zespołu przeszło ponad 2 tys. różnych produktów roślinnych z tradycyjnej chińskiej medycyny galenowej. Pierwotnie 640 z nich wytypowano jako mające działanie przeciwmalaryczne. W końcu na modelu mysim zaczęto testowanie 380 wyciągów pozyskanych z ok. 200 surowców roślinnych.

Zwrotem było wykazanie, że wyciąg z rośliny o chińskiej nazwie qinghao hamuje wzrost zarodźców malarii. Opisy tej rośliny znajdowały się w różnych zwojach z zapiskami medycznymi już od IV wieku, w tym w księdze autorstwa Ge Honga (284-346 w. n.e.). Owa roślina qinghao to znana w Europie bylica roczna (Artemisia annua). Jest ona także spotykana w Polsce jako antropofit, czyli obcy przybysz na nasze tereny.

Choć stosowana od wieków w Chinach, także powszechnie w XX wieku, qinghao nie była nigdy przebadana naukowo.

Trudna artemizynina

Niestety, kiedy przyszło do badań w modelach zwierzęcych, pojawiły się problemy. Qinghao przestało działać. Analizując zapisy z podręcznika medycznego Ge Honga z IV wieku, chińscy badacze wyczytali: „Garstkę qinghao zanurz w 2 litrach wody, wyciśnij sok i wypij w całości”. W ten sposób domyślono się, że podgrzewanie surowca roślinnego może być szkodliwe i że konieczna jest zmiana jego obróbki. I rzeczywiście w temperaturze pokojowej qinghao działało także w laboratoriach badawczych.

Niestety Chińczycy dysponowali przestarzałą aparaturą, która spowalniała proces izolacji aktywnego komponentu z qinghao. Dopiero w 1972 roku otrzymano związek, który pierwotnie nazwano qinghaosu (su oznacza po chińsku „cząstka podstawowa”), a następnie artemizyniną. Miał on strukturę nieznaną wcześniej w naturze, wzór cząsteczkowy C₁₅H₂₂O₅ i masę cząsteczkową 282 Da. Pierwszy opis struktury chemicznej został opublikowany w 1977 roku. Co najważniejsze, substancja miała 100-proc. skuteczność leczniczą u myszy zakażonych Plasmodium berghei i małp z zakażeniem Plasmodium cynomolgi.

Badania w podziemiu

Izolacja artemizyniny odbywała się w okresie rewolucji kulturalnej, co stanowiło sporą przeszkodę rozwojową. Niektóre laboratoria badawcze zeszły dosłownie do piwnic. Niemożliwe było zainicjowanie badań klinicznych artemizyniny – badacze jej bezpieczeństwo testowali z sukcesem na sobie samych. Z trudem przychodziło też opracowanie postaci farmaceutycznej – początkowa postać tabletkowa nie ulegała dezintegracji i z powodu braku uwalniania, czyli błędu farmaceutycznego, taki produkt nie działał. Dopiera kapsułka zawierająca czystą artemizyninę miała skuteczne działanie. No i oczywiście nie istniał przepływ jakichkolwiek informacji do świata zachodniego o dokonanym odkryciu – w owym czasie żaden z chińskich naukowców nie publikował w europejskich ani amerykańskich czasopismach medycznych.

Mao zmarł w 1976 roku.

Premiera światowa

W 1979 roku doktor Keith Arnold zajmujący się badaniami nad malarią przyjechał do Chin w celu negocjowania testów z meflochiną z udziałem osób zakażonych. Tam z doktorem Li Guoqiao, który dysponował artemizyniną, postanowili przeprowadzić badania head-to-head, czyli bezpośrednio porównawcze tych dwóch nowych specyfików. Zwycięzcą w tym pojedynku okazała się artemizynina.

Wkrótce naukowcy WHO zwrócili się do badaczy chińskich o publikację dotyczącą artemizyniny w języku angielskim do czasopisma medycznego. W 1981 roku w Pekinie odbyło się czwarte spotkanie Grupy Roboczej w dziedzinie Chemioterapii Malarii, sponsorowane przez United Nations Development Programme, Bank Światowy i WHO. Pierwszym mówcą na tym międzynarodowym spotkaniu była prof. Tu, a jej wystąpienie zatytułowane było „Badania nad właściwościami chemicznymi qinghaosu”. W 1982 roku opublikowano w „Lancecie” artykuł Chińczyków opisujący artemizyninę.

Jako ciekawostkę można dodać, że Projekt 523 uznano za oficjalnie zakończony w 1981 roku.

Kariera z przeszkodami

Wbrew oczekiwaniom po premierze artemizyniny nie doszło do przełomu terapeutycznego w znaczeniu praktycznym. W Chinach nie istniała ochrona patentowa. Chińczycy nie przeprowadzali procedur patentowych w krajach Świata Zachodniego. Żadna z wielkich firm farmaceutycznych nie miała możliwości włączyć się do gry. Agencje pomocowe nie mogły kupić artemizyniny, bo nie była dopuszczona do obrotu.

Co szczególnie nieprzyjemne, WHO i inne organizacje zajmujące się zdrowiem, np. United States Agency for International Development, przez długi czas raczej paraliżowały próby upowszechnienia artemizyniny, niż je wspierały. Między innymi WHO zaoponowało, kiedy dr Arnold złożył wniosek o prowadzenie badań klinicznych artemizyniny w Tajlandii i Wietnamie.

Dopiero szwajcarska firma Novartis przełamała tę zadziwiającą sytuację, kupując od Chińczyków patent na mieszaninę artemeteru – pochodnej artemizyniny i lumefantryny (inny chiński lek przeciwmalaryczny). Początkowo plan zakładał sprzedaż tego połączenia (Riamet) po bardzo wysokich cenach turystom i armii, ale ostatecznie w 2001 roku sprzedano je (Coartem) WHO właściwie po kosztach produkcji do zaopatrzenia biednych rejonów świata. W końcu, w 2002 roku, utworzono Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria, dzięki której artemizynina i jej pochodne stały się powszechnie dostępne.

W 2012 roku Lasker Award, nazywaną amerykańskim Noblem, otrzymała tylko jedna badaczka z Projektu 523 – prof. Tu Youyou, poprzednia kierownik Instytutu Chińskiej Materia Medica, co pozostali współtwórcy sukcesu nazwali parodią. A w tym roku w pojedynkę prof. Tu odbierze Nagrodę Nobla za odkrycie artemizyniny.